Summary

בדיקת יעילותם של סוכני פרמקולוגיים במודל אספקת קרום לב יעד של החזירים

Published: July 07, 2016
doi:

Summary

We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.

Abstract

נכון להיום, סוכנים תרופתיים רבים המשמשים לטיפול או למנוע הפרעות קצב במקרי לב פתוח ליצור תופעות לוואי מערכתיות רצויות. לדוגמה, תרופות antiarrhythmic בהזרקה לווריד יכול לייצר טיפות בלחץ מערכתי חולה לב נפגעת כבר. בעת ביצוע נהלים לב פתוח, מנתחים לעיתים קרובות או ליצור נמל קטן או יוצרים ערש קרום הלב כדי ליצור שדות מתאימים לניתוח. תשואות גישה זו הזדמנויות למסירה תרופתית יעד (סוכנים נפשיים מראש antiarrhythmic או איסכמי) ישירות רקמת שריר הלב ללא תופעות לוואי בלתי רצויות.

פתחנו מודל חזירים לבדיקת סוכנים תרופתיים למסירת היעד בתוך נוזל קרום הלב. בעוד בהרדמה מלאה, כל חיה הייתה מאובזרת עם צנתר סוואן-גנץ וכן צנתרים לחצו חדר על ימין ועל שמאל, מוביל צעדה הונח תוספת פרוזדורי ימין ימיןחֲדַר הַלֵב. Sternotomy המדיאלי מכן בוצע ועריסת גישת קרום לב נוצרה; יתרון צעדה לצלול הוצב תוספת פרוזדורים שמאל להוביל צעדה דו קוטבית הוצב בחדר השמאלי. ניצול מתכנת ומערכת מיפוי לב, התקופה העקשנית של צומת החדרים והעליות (AVN), אטריית חדרים נקבעו. בנוסף, פרפור פרוזדורים (AF) אינדוקציה הופקה ניצול ממריץ גראס וזמן AF נצפתה. מדידות אלה בוצעו לפני הטיפול, כמו גם 30 דקות ו 60 דקות לאחר הטיפול קרום הלב. מועד לפי שעון נוספו ללימודים שנבחרו. הלב היה אז cardiopleged ו reanimated במצב עבודה בן ארבעה קאמרי. מדידות לחץ ותפקוד נרשמו עבור שעה 1 לאחר החייאה. מודל אסטרטגיית טיפול זה מאפשר לנו לבחון את ההשפעות של סוכנים תרופתי שעשוי להקטין את השכיחות של הפרעות בקצב הלב ו / או נזק איסכמי, במהלך afניתוח לב פתוח ter.

Introduction

כרגע נהלי לב פתוח, קלינאים לנצל סוכני טיפול antiarrhythmic ואחרות מערכתיים. עם זאת, זה יכול להיות בעייתי עבור חולים רבים, במיוחד אלו שכבר נמצאים בסכנה קלינית. לדוגמא, טיפולים תוך ורידים יכולים לגרום טיפות מערכתיות בלחץ דם או פגיעה כלייתית; יתרה מכך, הם עלולים ליצור בעיות ניהול הרדמה ו / או תופעות לוואי אחרות לזמן ארוך.

כאן יצרנו מודל לבדיקת היעילות של מתן סוכנים תרופתיים לחלל קרום הלב. לדוגמא, גישה זו יכולה להיות מנוצלת לבדיקת סמי antiarrhythmic, לומדים תרכובות שעלולות להגביר את תפקוד לב ו / או התאוששות קידום של שריר הלב לאחר ניתוחים. היו יתרונות שנצפו עד מסירת היעד של טיפולים לחלל קרום הלב לעומת עירוי לוריד: למשל, במעבדה שלנו הראתה כי משלוח מקומי של antiarתרופות קצביות, כגון metoprolol, הוא מגן נגד השכיחות של הפרעות קצב תוך מזעור ירידות בלחץ דם 1. משלוח אסטרטגית היעד זה גם מספקת את ההזדמנות לניהול ריכוזי מוקדים גבוהים תוך מזעור רמות מערכתיות. לדוגמא, רמות גבוהות של ריכוזים נמסרו לוריד של חומצות שומן עלולות לגרום המוליזה, אבל משלוח קרום לב ממזער זו דאגה 2.

הפרדיגמה מחקר זה מורכבת משלושה יעדים מרכזיים כדי לקבוע את היעילות של תרכובות נמסרו קרום לב: 1) בקביעה באתרו של תקופות עקשניות של צומת חדרית פרוזדורים, פרוזדורים ואת החדרים, לפני הטיפול ו -30 ו -60 דקות לאחר טיפול; 2) יחסית בנטל AF באתרו לפני הטיפול ו -30 ו -60 לאחר הטיפול דקות (timepoints נוספות לעיתים קרובות נוספו) 3) אנליזה פונקציונלית של הלב לאחר שהוא קם לתחייה 3 including ניטור המודינמי, קצב לב, קצב חילוף חומרי לב (לקטט וגלוקוז) שנדגמו הסינוס כלילית, מקטע פליטה (% EF) ועובי קיר חדר (סנטימטר) במעקב כל Reanimation 10 דקות הודעה זו מודל אסטרטגיית הטיפול אפשר לנו לבחון את ההשפעות של סוכנים תרופתיים שעשויות להקטין את השכיחות של הפרעות בקצב לב ו / או ניזק איסכמי, במהלך ואחרי ניתוח או השתלת לב פתוח.

Protocol

פרוטוקול זה אושר על ידי האוניברסיטה של ​​טיפול בבעלי חיים מוסדיים מינסוטה ועדת שימוש. איור 1. תרשים לימוד פרדיגמה <a href="https://www.jove.com/files/ftp_u…

Representative Results

תוצאות אלה אופייניות של הנתונים שניתן לגבות ניצול במודל אספקת יעד זה של סוכנים תרופתיים ב החזירים. נתונים אלה הפגינו עליות בולטות בתקופות עקשניות היעילות חדר אלה (VERP) בעקבות עירוי DHA באתרו. בנוסף, הנתונים קובע לעלייה בלחץ של החדר השמאלי של DHA לעומת קבוצת ביקורת …

Discussion

הנה, יש לנו הפגנתי גישה ייחודית לבדיקת היעילות הפוטנציאלית של תרכובות נמסרו היעד לחלל קרום הלב. הפרדיגמה מחקר זה יכול להיות מנוצל כדי לבדוק את השוק נוכחי שוחררה מוצרים פרמצבטיים או תרכובות ניסיון, ובכך לספק יישומי translational ישירים במסגרות קליניות שונות. בתוך אסטרטגיית…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.

Materials

SelectSecure® 3830 lead Medtronic N/A Pacing Lead 
C304 Deflectable Catheter  Medtronic N/A Steerable catheter for placing leads 
SelectSecure® 3830 lead Medtronic N/A active fixation pacing leads 
Grass S48 Stimulator N/A N/A Electrical Stimulator 
Premium 6500 Unipolar Pacing  N/A Plunge pacing lead for LAA
EnSite™ Cardiac Mapping N/A Electrophysiology mapping system
CareLink Programer 2092 Medtronic N/A programmer for pacing leads
GEM II ® pacemaker  Medtronic N/A pacemaker can 
DLP ® Aortic Root Cannula Medtronic N/A aortic root cannula for transplant 
C-Arm Fluoroscopy Ziehm  N/A fluoroscopic imaging 
Oscilliscope Tektronix  N/A
11F Hemostasis introducer SafeSheath N/A Hemostasis introducers
Swan-Ganz Catheter 8.0F ICU Medical  N/A thermal dilution catheter 
Venogram balloon  Oscor N/A pressure monitoring 
Ultraview SL Spacelabs N/A EKG and blood pressure 
s/5 Avance General Electric N/A Anesthesia machine
Atrial 6492 – Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead Medtronic N/A temporary pacing lead 
VIVID i General Electric 2D electrocardiography unit 

References

  1. Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration. J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).
  2. Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).
  3. Chinchoy, E., et al. Isolated four-chamber working swine heart model. Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).
  4. Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).
  5. Jansen, B. J., et al. Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).
  6. Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).
  7. Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart. J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).
  8. Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).
  9. Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).
  10. Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).
  11. Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).

Play Video

Cite This Article
Iles, T. L., Howard, B., Howard, S., Quallich, S., Rolfes, C., Richardson, E., Iaizzo, H. R., Iaizzo, P. A. Testing the Efficacy of Pharmacological Agents in a Pericardial Target Delivery Model in the Swine. J. Vis. Exp. (113), e52600, doi:10.3791/52600 (2016).

View Video