בדיקת יעילותם של סוכני פרמקולוגיים במודל אספקת קרום לב יעד של החזירים
Summary
We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.
Abstract
נכון להיום, סוכנים תרופתיים רבים המשמשים לטיפול או למנוע הפרעות קצב במקרי לב פתוח ליצור תופעות לוואי מערכתיות רצויות. לדוגמה, תרופות antiarrhythmic בהזרקה לווריד יכול לייצר טיפות בלחץ מערכתי חולה לב נפגעת כבר. בעת ביצוע נהלים לב פתוח, מנתחים לעיתים קרובות או ליצור נמל קטן או יוצרים ערש קרום הלב כדי ליצור שדות מתאימים לניתוח. תשואות גישה זו הזדמנויות למסירה תרופתית יעד (סוכנים נפשיים מראש antiarrhythmic או איסכמי) ישירות רקמת שריר הלב ללא תופעות לוואי בלתי רצויות.
פתחנו מודל חזירים לבדיקת סוכנים תרופתיים למסירת היעד בתוך נוזל קרום הלב. בעוד בהרדמה מלאה, כל חיה הייתה מאובזרת עם צנתר סוואן-גנץ וכן צנתרים לחצו חדר על ימין ועל שמאל, מוביל צעדה הונח תוספת פרוזדורי ימין ימיןחֲדַר הַלֵב. Sternotomy המדיאלי מכן בוצע ועריסת גישת קרום לב נוצרה; יתרון צעדה לצלול הוצב תוספת פרוזדורים שמאל להוביל צעדה דו קוטבית הוצב בחדר השמאלי. ניצול מתכנת ומערכת מיפוי לב, התקופה העקשנית של צומת החדרים והעליות (AVN), אטריית חדרים נקבעו. בנוסף, פרפור פרוזדורים (AF) אינדוקציה הופקה ניצול ממריץ גראס וזמן AF נצפתה. מדידות אלה בוצעו לפני הטיפול, כמו גם 30 דקות ו 60 דקות לאחר הטיפול קרום הלב. מועד לפי שעון נוספו ללימודים שנבחרו. הלב היה אז cardiopleged ו reanimated במצב עבודה בן ארבעה קאמרי. מדידות לחץ ותפקוד נרשמו עבור שעה 1 לאחר החייאה. מודל אסטרטגיית טיפול זה מאפשר לנו לבחון את ההשפעות של סוכנים תרופתי שעשוי להקטין את השכיחות של הפרעות בקצב הלב ו / או נזק איסכמי, במהלך afניתוח לב פתוח ter.
Introduction
כרגע נהלי לב פתוח, קלינאים לנצל סוכני טיפול antiarrhythmic ואחרות מערכתיים. עם זאת, זה יכול להיות בעייתי עבור חולים רבים, במיוחד אלו שכבר נמצאים בסכנה קלינית. לדוגמא, טיפולים תוך ורידים יכולים לגרום טיפות מערכתיות בלחץ דם או פגיעה כלייתית; יתרה מכך, הם עלולים ליצור בעיות ניהול הרדמה ו / או תופעות לוואי אחרות לזמן ארוך.
כאן יצרנו מודל לבדיקת היעילות של מתן סוכנים תרופתיים לחלל קרום הלב. לדוגמא, גישה זו יכולה להיות מנוצלת לבדיקת סמי antiarrhythmic, לומדים תרכובות שעלולות להגביר את תפקוד לב ו / או התאוששות קידום של שריר הלב לאחר ניתוחים. היו יתרונות שנצפו עד מסירת היעד של טיפולים לחלל קרום הלב לעומת עירוי לוריד: למשל, במעבדה שלנו הראתה כי משלוח מקומי של antiarתרופות קצביות, כגון metoprolol, הוא מגן נגד השכיחות של הפרעות קצב תוך מזעור ירידות בלחץ דם 1. משלוח אסטרטגית היעד זה גם מספקת את ההזדמנות לניהול ריכוזי מוקדים גבוהים תוך מזעור רמות מערכתיות. לדוגמא, רמות גבוהות של ריכוזים נמסרו לוריד של חומצות שומן עלולות לגרום המוליזה, אבל משלוח קרום לב ממזער זו דאגה 2.
הפרדיגמה מחקר זה מורכבת משלושה יעדים מרכזיים כדי לקבוע את היעילות של תרכובות נמסרו קרום לב: 1) בקביעה באתרו של תקופות עקשניות של צומת חדרית פרוזדורים, פרוזדורים ואת החדרים, לפני הטיפול ו -30 ו -60 דקות לאחר טיפול; 2) יחסית בנטל AF באתרו לפני הטיפול ו -30 ו -60 לאחר הטיפול דקות (timepoints נוספות לעיתים קרובות נוספו) 3) אנליזה פונקציונלית של הלב לאחר שהוא קם לתחייה 3 including ניטור המודינמי, קצב לב, קצב חילוף חומרי לב (לקטט וגלוקוז) שנדגמו הסינוס כלילית, מקטע פליטה (% EF) ועובי קיר חדר (סנטימטר) במעקב כל Reanimation 10 דקות הודעה זו מודל אסטרטגיית הטיפול אפשר לנו לבחון את ההשפעות של סוכנים תרופתיים שעשויות להקטין את השכיחות של הפרעות בקצב לב ו / או ניזק איסכמי, במהלך ואחרי ניתוח או השתלת לב פתוח.
Protocol
Representative Results
Discussion
הנה, יש לנו הפגנתי גישה ייחודית לבדיקת היעילות הפוטנציאלית של תרכובות נמסרו היעד לחלל קרום הלב. הפרדיגמה מחקר זה יכול להיות מנוצל כדי לבדוק את השוק נוכחי שוחררה מוצרים פרמצבטיים או תרכובות ניסיון, ובכך לספק יישומי translational ישירים במסגרות קליניות שונות. בתוך אסטרטגיית…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.
Materials
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | Pacing Lead |
| C304 Deflectable Catheter | Medtronic | N/A | Steerable catheter for placing leads |
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | active fixation pacing leads |
| Grass S48 Stimulator | N/A | N/A | Electrical Stimulator |
| Premium 6500 Unipolar Pacing | N/A | Plunge pacing lead for LAA | |
| EnSite™ Cardiac Mapping | N/A | Electrophysiology mapping system | |
| CareLink Programer 2092 | Medtronic | N/A | programmer for pacing leads |
| GEM II ® pacemaker | Medtronic | N/A | pacemaker can |
| DLP ® Aortic Root Cannula | Medtronic | N/A | aortic root cannula for transplant |
| C-Arm Fluoroscopy | Ziehm | N/A | fluoroscopic imaging |
| Oscilliscope | Tektronix | N/A | |
| 11F Hemostasis introducer | SafeSheath | N/A | Hemostasis introducers |
| Swan-Ganz Catheter 8.0F | ICU Medical | N/A | thermal dilution catheter |
| Venogram balloon | Oscor | N/A | pressure monitoring |
| Ultraview SL | Spacelabs | N/A | EKG and blood pressure |
| s/5 Avance | General Electric | N/A | Anesthesia machine |
| Atrial 6492 – Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead | Medtronic | N/A | temporary pacing lead |
| VIVID i | General Electric | 2D electrocardiography unit |
References
- Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration. J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).
- Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).
- Chinchoy, E., et al. Isolated four-chamber working swine heart model. Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).
- Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).
- Jansen, B. J., et al. Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).
- Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).
- Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart. J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).
- Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).
- Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).
- Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).
- Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).
