Teste Effekt av farmakologiske midler i en Pericardial Target leveransemodell i Swine
Summary
We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.
Abstract
Til dags dato, mange farmakologiske midler som brukes for å behandle eller forhindre arytmi i åpen hjerte tilfeller skaper uønskede systemiske bivirkninger. For eksempel kan antiarytmiske legemidler som administreres intravenøst produsere dråper i systemiske trykk i den allerede svekket hjerte pasient. Mens du utfører åpen hjerte prosedyrer, vil kirurger ofte enten lage en liten port eller danne en pericardial vugge til å skape egnede felt for drift. Denne tilgangen utbytter muligheter for target farmakologisk levering (antiarytmika eller iskemisk prekondisjonering midler) direkte til hjerteinfarkt vev uten uønskede bivirkninger.
Vi har utviklet et svin modell for å teste farmakologiske midler for målet levering innen perikardvæske. Mens fullt bedøvet, ble hvert dyr instrumentert med en svane Ganz kateter samt venstre og høyre ventrikkel trykk katetre, og pace fører ble plassert i riktig atrial vedheng og rettventrikkel. En medial sternotomi ble deretter utført og en pericardial tilgang vugge ble opprettet; en dukkert pacing bly ble plassert i venstre atrial vedheng og en bipolar pacing bly ble plassert i venstre ventrikkel. Ved å benytte en programmerer og en hjertekartsystem, refraktærperioden av atrioventrikulærknuten (AVN), ble atriene og ventriklene bestemt. I tillegg ble atrieflimmer (AF) induksjon produsert anvendelse av en Grass-stimulator og tid i AF ble observert. Disse målinger ble utført før behandling, så vel som 30 min og 60 min etter perikardial behandling. Andre tidspunkter ble lagt for utvalgte studier. Hjertet ble deretter cardiopleged og gjenopplivet i en fire kammer arbeidsmodus. Trykkmålinger og funksjon ble registrert i 1 time etter gjenoppliving. Denne behandlingsstrategi modell kunne vi observere effekten av farmakologiske stoffer som kan redusere forekomsten av hjertearytmier og / eller iskemisk skade, under og after åpen hjertekirurgi.
Introduction
For tiden i åpen hjerteprosedyrer, klinikere bruker antiarytmika og andre behandlingsmidler systemisk. Likevel kan dette være problematisk for mange pasienter, særlig de som allerede er klinisk kompromittert. For eksempel kan intravenøs behandling resultere i systemiske fall i blodtrykk eller renal dysfunksjon; videre, kan de skape anestesi administrative spørsmål og / eller andre langsiktige bivirkninger.
Her har vi laget en modell for å teste effekten av å administrere farmakologiske midler i perikard plass. For eksempel, kan denne metode benyttes til å teste antiarytmika, studere forbindelser som kan øke hjertefunksjon og / eller å fremme bedring av myokard etter kirurgiske prosedyrer. Det har vært observert fordeler til målet levering av behandlinger i perikard plass versus intravenøs administrasjon: f.eks vårt laboratorium viste at lokaliserte levering av antiarrytmiske stoffer, slik som metoprolol, er beskyttende mot forekomst av arytmier, mens reduksjon i blodtrykket en minimaliseres. Dette målet levering strategien gir også mulighet for å administrere høyere fokale konsentrasjoner samtidig minimere systemiske nivåer. For eksempel kan høye nivåer av intravenøst leverte konsentrasjoner av fettsyrer føre til hemolyse, men perikardiale arrangementet minimaliserer denne bekymringen 2.
Denne studien paradigmet består av tre hovedmålene for å bestemme effekten av perikardiale leveres forbindelser: 1) in situ bestemmelse av ildfaste perioder av atrial knuten, atriene og ventriklene, før behandling og 30 og 60 minutter etter behandling, 2) den relative in situ AF belastning før behandling og 30 og 60 minutter etter behandlingen (flere tidspunkter ble ofte tilsatt) 3) funksjonell analyse av hjertet etter at den er gjenopplivet 3 økesLuding hemodynamisk overvåking, puls, hjerte metabolisme (laktat og glukose) samplet fra koronar sinus, ejeksjonsfraksjon (EF%) og ventrikkel veggtykkelse (cm) overvåket hvert 10 min etter gjenoppliving Denne behandlingsstrategi modell kunne vi observere effekten av farmakologiske stoffer som kan redusere forekomsten av hjertearytmier og / eller iskemisk skade, under og etter åpen hjertekirurgi eller transplantasjon.
Protocol
Representative Results
Discussion
Her har vi vist en unik tilnærming for testing av potensielle effekt av target leverte forbindelser inn i det perikardiale plass. Denne studien paradigmet kan anvendes for å teste dagens marked utgitt farmasøytiske produkter eller eksperimentelle forbindelser, og dermed gi direkte translasjonelle programmer til forskjellige kliniske situasjoner. Innenfor denne behandlingsstrategien er det to store kliniske applikasjoner for å levere legemidler til perikard plass: 1) åpen hjerte eller minimalt invasive kirurgiske pr…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.
Materials
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | Pacing Lead |
| C304 Deflectable Catheter | Medtronic | N/A | Steerable catheter for placing leads |
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | active fixation pacing leads |
| Grass S48 Stimulator | N/A | N/A | Electrical Stimulator |
| Premium 6500 Unipolar Pacing | N/A | Plunge pacing lead for LAA | |
| EnSite™ Cardiac Mapping | N/A | Electrophysiology mapping system | |
| CareLink Programer 2092 | Medtronic | N/A | programmer for pacing leads |
| GEM II ® pacemaker | Medtronic | N/A | pacemaker can |
| DLP ® Aortic Root Cannula | Medtronic | N/A | aortic root cannula for transplant |
| C-Arm Fluoroscopy | Ziehm | N/A | fluoroscopic imaging |
| Oscilliscope | Tektronix | N/A | |
| 11F Hemostasis introducer | SafeSheath | N/A | Hemostasis introducers |
| Swan-Ganz Catheter 8.0F | ICU Medical | N/A | thermal dilution catheter |
| Venogram balloon | Oscor | N/A | pressure monitoring |
| Ultraview SL | Spacelabs | N/A | EKG and blood pressure |
| s/5 Avance | General Electric | N/A | Anesthesia machine |
| Atrial 6492 – Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead | Medtronic | N/A | temporary pacing lead |
| VIVID i | General Electric | 2D electrocardiography unit |
References
- Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration. J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).
- Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).
- Chinchoy, E., et al. Isolated four-chamber working swine heart model. Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).
- Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).
- Jansen, B. J., et al. Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).
- Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).
- Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart. J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).
- Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).
- Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).
- Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).
- Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).
