Encephalopathy of prematurity encompasses the central nervous system abnormalities associated with injury from preterm birth. This report describes a clinically relevant rat model of in utero transient systemic hypoxia-ischemia and intra-amniotic lipopolysaccharide administration (LPS) that mimics chorioamnionitis, and the related impact of infectious stimuli and placental underperfusion on CNS development.
Энцефалопатия недоношенных (НКП) это термин, который охватывает центральную нервную систему (ЦНС) Аномалии, связанные с преждевременными родами. Для лучших целей заранее поступательных и раскрыть новые терапевтические стратегии для черепно-мозговой травмой, связанной с преждевременными родами, доклинические модели НКП должен включать аналогичные механизмы пренатальной глобальной травмы наблюдается у людей и включать несколько компонентов материнской плаценты и плода системы. В идеале, должна производить модели аналогичный спектр функционального дефицита в взрослого животного и воспроизводят многие аспекты патофизиологии. Для имитации человеческих плацентарных системные дефекты перфузии, плацентарный underperfusion и / или хориоамнионит, связанные с патогеном-индуцированной воспалением в начале преждевременных родов, мы разработали модель пренатальной переходного системного гипоксии-ишемии (TSHI) в сочетании с интраамниальной липополисахарида (ЛПС). В крыс Спрэг Dawley, TSHI помощью матки окклюзии артерии Oп эмбриональных день 18 (E18) индуцирует дифференцированного плацентарный дефект, связанный underperfusion с увеличением поражение ЦНС у плода. В сочетании с интраамниальной инъекций ЛПС, плацентарная воспаление увеличивается, и поражение ЦНС усугубляется с соответствующими белого вещества, походки и обработки изображений аномалий. Пренатальная TSHI и TSHI + ЛПС пренатальная оскорбления встретиться несколько критериев модели Eop включая обобщал внутриутробное оскорбление, вызывая потерю нейронов, олигодендроцитов и аксонов, потери плите, и функциональных дефицитов у взрослых животных, которые имитируют те, наблюдается у детей, родившихся крайне преждевременные. Кроме того, эта модель позволяет для вскрытия воспаления, вызванного расходящихся видов травм.
С более чем 12% детей, рожденных в Соединенных Штатах до 37 недель гестационного возраста оценивается 1, перинатальная травма головного мозга (PBI) из недоношенных является существенной причиной постоянной инвалидности. PBI от недоношенности, также называемый энцефалопатии недоношенных (EOP), влияет на всю центральную нервную систему (ЦНС). Травмы ЦНС часто начинается в период внутриутробного развития, и усугубляется дородовой процессов, включая хориоамнионита и послеродовых осложнений, таких как гипоксия и сепсис. PBI от системных оскорбления изменяет развитие нервной системы и приводит к церебральным параличом, эпилепсией, задержкой когнитивного и многочисленные нервно-психических расстройств влияющих эмоциональное регулирование, память и исполнительные функции 1,2. Хотя значительный прогресс был достигнут, ограниченное понимание остается, как клеточные и молекулярные последствия ЦНС травмы от преждевременных родов перевести на множестве неврологических осложнений у детей, которые родились недоношенными. Это отсутствие задних знанийERS в режиме реального времени диагноз тяжести травмы ЦНС и сообщил дозирование развивающихся вмешательств. Кроме того, соответствующие возрасту терапевтические стратегии для этой уязвимой группы населения пациента остаются неизвестными.
Внутриматочная воспаление очень часто в экстремальных недоношенных и включает в себя сложный плода-материнской плаценты воспалительный каскад 3. Внутриматочная инфекция часто субклинический. Конкретные выводы плацентарные согласующиеся с острым воспалением, или гистологического хориоамнионита, являются основными факторами, определяющими плода воспалительной реакции и совпадают с черепно-мозговой травмой, связанной с преждевременными родами 3-5. Действительно, плода воспалительная реакция имеет различные клинические последствия для долгосрочных результатов от преждевременных родов. Младенцы, которые мало для гестационного возраста (SGA) или кто испытывает инфекции являются исключительно уязвимыми к неврологическим дефицитом 3,4. Хориоамнионит является типовой патологический диагноз после преждевременных родов <sup> 6,7, и гистологическое исследование показывает признаки воспаления в 70% плацент от детей, рожденных очень преждевременные 4. Кроме того, хориоамнионит связано с когнитивными нарушениями в два года 8. Свидетельство материнской сосудистой underperfusion в плаценте детей, рожденных крайне преждевременных также связан с церебральным параличом в детском возрасте 9. Синергетический влияние хориоамнионита и плацентарных дефектов перфузии хорошо иллюстрируется замечательно высоким риском аномальных неврологических исходов в данной популяции пациентов в возрасте двух лет 10,11.
Для имитации человеческих системные дефекты плаценты перфузии и хориоамнионит, связанные с патогеном-индуцированной воспалением, мы разработали модель пренатальной переходного системного гипоксии-ишемии (TSHI) в сочетании с интраамниальной липополисахарида (LPS) у крыс. Наша цель в том, чтобы адаптировать нашу модель TSHI одна у крыс 12-16 включать внутриутробного воспаления,для облегчения доклинические моделирование ЦНС травмы, связанной с преждевременными родами. TSHI одна выявил постоянные потери олигодендроглиальным клона клеток, нейронов коры, увеличение гибели клеток, и повышенные провоспалительных цитокинов уровни, с прогрессивными ишемических интервалами, ведущих к градуированной структуре травмы в соответствии с травмой головного мозга пренатального 16. Изменения в ишемических компонентов этой модели также продемонстрировали дефицит в кодировке памяти, короткий и долговременной памяти и мягких опорно-двигательного аппарата изменений у крыс, как они стареют 17-19. В самом деле, мы уже показали, что сочетание TSHI + ЛПС повторяет патофизиологические признаки конца проекта, в том числе и олигодендроцитов потери нейронов, аксонов травмы, воспаления и клеточной функциональных нарушений 20.
Энцефалопатия недоношенных трудно моделировать у животных из-за сложного взаимодействия этиологии, развития нервной системы, времени, конечно сложность формирования головного мозга человека, сети перекрывающихся механизмы травмы, и различные фенотипы ЦНС оскорбляет проявляется у н…
The authors have nothing to disclose.
Авторы благодарны Дэн Firl, Крис Корбетт и Джесси Denson, PhD. Финансирование было предоставлено NIH NINDS R01 NS060765 для SR, то P30-Кобре Пилотная программа ЖЖ и Программа Подпись Здоровье ребенка к ЖЖ в университете Нью-Мексико.
Saline Solution, 0.9% | Sigma | S8776 | |
LPS 011B4 | Sigma | L2630 | |
Evan's Blue Dye | Sigma | E2129 | |
Surgical gloves | Biogel | 40870 | |
OR Towels | Cardinal Health | 287000-008 | Sterile |
PDI Alcohol Prep Pads | Fisherbrand | 06-669-62 | |
Mini Arco Rechargeable Clippers | Kent Scientific Corp. | CL8787 | |
Betadine surgical scrub | Purdue Products L.P. | 67618-151-17 | |
Eye Lubricant | Refresh Lacri Lube | 00023-0312 | |
Blunt Forceps | Roboz | RS-8100 | |
Scissors | Roboz | RS-6808 | |
Surgical Scissors | Roboz | RS-5880 | |
Surgical Scissors | F.S.T. | 14002-16 | |
Syringe | BD | 309628 | 1 ml |
Needle | BD | 305122 | 25G 5/8 |
Needle | BD | 305128 | 30G 1 |
Cotton-tipped Applicators | Fisherbrand | 23-400-114 | Small, 6 inch sterile |
Cotton Gauze Sponge | Fisherbrand | 22-362-178 | |
Needle Holders | Kent Scientific Corp. | INS600109 | 12.5 CM STR |
Vessel Clips | Kent Scientific Corp. | INS600120 | 30G Pressure |
3-0 Perma Hand Silk Sutures | Ethicon | 1684G | Black braided, 3-0 (2 metric), 18", non-absorbable, PS-1 24mm needle, 3/8 circle |
Insulin Syringes | BD | 328438 | 0.3cc 3mm 31G |
Pentobarbital | |||
Buprenorphine | |||
Bupivacaine | |||
Isoflurane | |||
Lithium Carbonate | Acros Chemicals | 554-13-2 | |
Superfrost Plus Microscope Slides | VWR | 48311-703 | |
Hematoxylin | Leica | 3801521 | Surgipath Gill II Hematoxylin |
Eosin | Leica | 3801601 | Surgipath Eosin |
Xylenes | Fisherbrand | X3S-4 | Histological Grade |
Permount | Fisherbrand | SP15-100 | |
Coverglass | Fisherbrand | 12-548-5P | Fisher Finest Premium Coverglass |