Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Chemistry

إعداد سطحي المشتقات كينازولين 4 تبديل،

doi: 10.3791/53662 Published: February 15, 2016

Abstract

ورد في هذه الورقة هي طريقة بسيطة جدا لإعداد المباشر للمشتقات كينازولين 4 استبداله-من تفاعل بين استبداله 2-aminobenzophenones وثيوريا بحضور سلفوكسيد ثنائي ميثيل ([دمس]). هذا هو نظام رد فعل مكمل الفريد الذي ثيوريا يخضع التحلل الحراري لتشكيل carbodiimide وكبريتيد الهيدروجين، حيث يتفاعل السابقة مع 2-aminobenzophenone لتشكيل 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine المتوسط، في حين كبريتيد الهيدروجين يتفاعل مع DMSO لإعطاء methanethiol أو غيرها من جزيء المحتوية على الكبريت الذي يعمل عندئذ كعامل مختزل مكملة للحد من 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine المتوسط ​​إلى 4-فينيل-1،2-dihydroquinazolin-2-أمين. وفي وقت لاحق، والقضاء على الأمونيا من 4 فينيل 1،2-dihydroquinazolin-2-أمين تتيح استبدال مشتق كينازولين. عادة ما يعطي هذا رد فعل كينازولين مشتق كمنتج واحد الناشئة عن 2-aminobenzophenone كما رصدتها GC / MSتحليل، جنبا إلى جنب مع كمية صغيرة من الجزيئات التي تحتوي على الكبريت مثل كبريتيد ثنائي ميثيل، ميثيل ثالث كبريتيد، وما إلى ذلك رد فعل اكتمال عادة في 4-6 ساعة على 160 درجة مئوية في نطاق ضيق ولكن قد تستمر أكثر من 24 ساعة عندما نفذت في نطاق واسع. وناتج التفاعل يمكن تنقيته بسهولة عن طريق غسله بالماء DMSO تليها اللوني العمود أو رقيقة اللوني طبقة.

Introduction

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

quinazolines تبديل، كنوع فريد من غير متجانسة، فقد كان معروفا لمجموعة متنوعة من الأنشطة البيولوجية، بما في ذلك المضادات الحيوية، ومضادات الاكتئاب 2 المضادة للالتهابات، 3،4 مكافحة ارتفاع ضغط الدم، 3 المضادة للملاريا و 5 و مكافحة ورمي، 6 من بين أمور أخرى . ما هو quinazolines أكثر، 4 استبداله، على سبيل المثال، 4-أريل-quinazolines، مع النشاط المضادة للبالمتصورات 7 قد تم الاعتراف بها باعتبارها عامل نمو البشرة مستقبلات (EGFR) مثبطات التيروزين كيناز، 8 اكتئاب الجهاز العصبي المركزي و 9 و المضادات الحيوية ضد المكورات العنقودية المقاومة للميثيسيلين الذهبية ومقاومة للفانكومايسين المعوية البرازية. 10 لطيف واسعة من الأنشطة البيولوجية، تم استكشافها إلى حد كبير طرق الاصطناعية لquinazolines استبداله. وكمثال على ذلك، وبالفعل تم الإبلاغ عن أكثر من 25 طرق الاصطناعية لإعداد 4-phenylquinazolines 11 السمعةوتشمل وسائل resentative تشكيل 4-phenylquinazolines من 2 aminobenzophenones والفورماميد بحضور فلوريد البورون etherate (BF 3 · إت 2 O) 12 أو حمض الفورميك، 13 أو من ردود فعل 2-aminobenzophenones مع urotropine وbromoacetate الإيثيل، 14 أو رد الفعل مع ألدهيد وخلات الأمونيوم في وجود عامل مؤكسد. 15

مختلفة من ردود الفعل أعلاه باستخدام الرطوبة كاشف حساس (على سبيل المثال، BF 3 · إت 2 O) أو كاشف مكلفة (على سبيل المثال، urotropine وbromoacetate الإيثيل)، وهي طريقة سطحي التي يمكن بسهولة تحويل 2-aminobenzophenones في المناظرة 4-phenylquinazolines في سلفوكسيد ثنائي ميثيل ( DMSO) في وجود ثيوريا تم استكشافها. وتشير الدراسات الآلية على نطاق واسع على هذا التفاعل أنه هو رد فعل التكميلية التي ثيوريا يخضع التحلل الحراري لتشكيل carbodiimide وكبريتيد الهيدروجين، حيث يتفاعل carbodiimide مع 2-aminobenzophenone لتشكيل 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine المتوسط، بينما يستخدم DMSO ليس فقط كمادة مذيبة، ولكن أيضا كاشف لتوليد الحد كاشف عندما يتفاعل مع الهيدروجين التي تحتوي على الكبريت كبريتيد (الناشئة أيضا من ثيوريا). ثم، والاختزال التي تحتوي على الكبريت يقلل من 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine المتوسط ​​إلى تشكيل 4-فينيل-1،2-dihydroquinazolin-2-أمين أن يخضع القضاء على الأمونيا لتشكيل 4-phenylquinazoline. ويتم هذا التفاعل عادة في درجة حرارة 135-160 درجة مئوية، ويمكن أن يؤديها بسهولة عن طريق التقليدية التدفئة حمام الزيت على موقد أو تحت أشعة الميكروويف. ويتضح هذا التفاعل عموما في الشكل 1 أدناه.

الشكل 1

الشكل 1: رد الفعل العام بين 2-aminobenzophenone وثيوريا في DMSO. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

تنبيه: يرجى التشاور مع جميع بيانات سلامة المواد ذات الصلة (MSDS) قبل الاستخدام. بينما 2-aminobenzophenones هي عديم الرائحة، يتم إنشاء بعض الجزيئات المحتوية على الكبريت في هذا التفاعل. ولذلك، ينبغي دائما أن تستخدم حالة جيدة التهوية. الرجاء استخدام جميع ممارسات السلامة المناسبة عند تنفيذ ردود الفعل في درجة حرارة أعلى من 140 درجة مئوية، وضغط قد تذهب فوق 5 بارات كما هو مسجل تحت أشعة الميكروويف. عندما يتم ضبط درجة الحرارة في 160 درجة مئوية، وهو أعلى الضغط المسجل هو 21 القضبان، وهو ما يقرب من الحد الأعلى يمكن التعامل مع المفاعل الميكروويف. وعلى الرغم من الضغط ليس المشكلة عند اجراء التفاعل في حمام الزيت تحت التكثيف الراجع، ينبغي دائما أن تستخدم التهوية الجيدة.

1. إعداد 4-Phenylquinazoline في نطاق صغير تحت ميكروويف تشعيع

  1. إعداد خليط التفاعل
    1. إضافة متوافق شريط مغناطيسي إلى 2-5 مل أنبوب رد فعل الميكروويف.
    2. ملاحظة: النسبة المثلى بين 2-aminobenzophenone وثيوريا هي 1: 3.
    3. نقل 5 مل من DMSO إلى أنبوب رد فعل.
      ملاحظة: مقدار DMSO مرن للغاية، 5 مل من DMSO هي فقط حول ما يكفي لتلبية متطلبات الحد الأدنى من حجم لامتصاص الصحيح الميكروويف وفقا لدليل الشركة المصنعة. ومع ذلك، في ظل حالة الحرارية، وهناك حاجة أقل بكثير مذيب للرد فعل بهذا الحجم.
    4. ختم أنبوب تفاعل مع غطاء الألومنيوم متوافق تحتوي على المطاط الحاجز مدخل.
    5. هزة بقوة أنبوب على vortexer لمدة 1-2 دقيقة إلى حل الكواشف.
      ملاحظة: ثيوريا قد لا تذوب تماما في DMSO في درجة حرارة الغرفة، ولكن سوف تذوب تماما عندما يتم تطبيق الحرارة.
    6. استخدام حقنة صغيرة لسحب 5 ميكرولتر من خليط التفاعل إلى 2 مل زجاج الصورةampling أنبوب يحتوي على 0.35 مل من خلات الإيثيل (EtOAc) اللوني للغاز / الطيفي كتلة تحليل (GC / MS) قبل بدء التفاعل.
  2. تشكيل 4-phenylquinazoline تحت ميكروويف تشعيع
    1. تشغيل مفاعل الميكروويف، ووضع أنبوب رد فعل الميكروويف في واحدة من أصحاب أنبوب ثمانية.
    2. المعلمات رد فعل الإعداد من خلال شاشة تعمل باللمس، مثل موقع أنبوب (على سبيل المثال، من جانب 1-8)، نوع من أنبوب (على سبيل المثال، 2-5 مل)، ودرجة الحرارة رد فعل (على 150 درجة مئوية)، ومدة اثارة مسبقا (1 دقيقة)، ومستوى امتصاص الموجات الدقيقة (عالية)، سرعة التحريك (600 دورة في الدقيقة)، وفترة رد الفعل (5 ساعة).
    3. مرة واحدة كل المعلمات الإعداد بشكل صحيح، انقر فوق زر "تشغيل"، والروبوت اختيار تلقائيا أنبوب رد فعل من صاحب أنبوب (أو جيد) ووضعها داخل الحفرة التدفئة. ثم، فإن مفاعل الميكروويف تشغيل رد الفعل وفقا لمعايير إعداد سابقا.
    4. عند اكتمال أشعة الميكروويف، ثأيت حتى تنخفض درجة الحرارة إلى ما يقرب من 30 درجة مئوية، والروبوت سوف تلتقط أنبوب رد فعل وضعه مرة أخرى إلى المالك الأصلي.
    5. استخدام حقنة صغيرة لسحب 5 ميكرولتر من خليط التفاعل (حل أصفر واضح، أي مادة غير قابلة للذوبان لاحظ) وإضافته إلى 2 مل أنبوب آخر أخذ العينات زجاجية تحتوي 0.35 مل من EtOAc لتحليل GC / MS.
    6. كما يشير التحليل GC / MS التي ليست سوى الانتهاء من رد فعل نصف، اقامة رد فعل الميكروويف من الأنبوب نفسه لمدة 5 ساعة أخرى في نفس درجة الحرارة.
      ملاحظة: وقت رد الفعل يختلف اعتمادا على كمية من مادة أولية تستخدم، وتركيز محلول التفاعل، ومجموعة استبداله على 2-aminobenzophenones، والأهم من ذلك أن درجة حرارة التفاعل. على سبيل المثال، فإن رد فعل من 0.3 ز 2-aminobenzophenone في 3 مل من DMSO يكمل في 6 ساعة على 160 درجة مئوية، ولكن يستمر أكثر من 14 ساعة على 140 درجة مئوية تحت أشعة الميكروويف على حد سواء والتدفئة موقد. ويوصى أيضا لمراقبة رد فعل عeriodically مع GC أو GC تحليل / MS. يجب على الناس دون الوصول إلى GC أو GC / MS ثم استخدام طبقة رقيقة اللوني (TLC) لمراقبة رد الفعل، على الرغم من أنه ليس أفضل وسيلة.
  3. GC / MS تحليل خليط التفاعل
    1. التأكد من GC / MS هو الإعداد بشكل صحيح وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة.
    2. وضع أنابيب أخذ العينات الزجاج على صينية لصناعة السيارات في العينات.
    3. انقر على "GCMS_3" اختصار على الشاشة لبدء برنامج الحصول على البيانات التي تسيطر على وينسق مهام حاقن، GC ومطياف الكتلة. تحميل الطريقة الصحيحة عن طريق النقر على "أسلوب" على القائمة المنسدلة وتسليط الضوء على "طريقة التحميل." يحتوي على طريقة تحديد كافة المعلمات اللازمة لكل من GC ومطياف الكتلة الرباعي لتحليل العينات المستهدفة. إذا لم يكن هناك مثل هذا الأسلوب، إنشاء أسلوب ضروري.
      1. لعينة جديدة، إذا تعديل بعض المعلمات GC لتتناسب مع عينة معينة، تسليط الضوء على "تحرير Entirه أسلوب "بالنقر على" الطريقة "من القائمة المنسدلة وتغيير المعلمات ذات الصلة وفقا لذلك. المعلمات GC التي غالبا ما يتم تغييرها هي درجة الحرارة الأولية والمدة إلى عقد أن درجة الحرارة، ومعدل زيادة درجة الحرارة، درجة الحرارة النهائية و مدة للحفاظ على درجة الحرارة، وكمية الحقن، ومرات لغسل إبرة الحقن قبل وبعد الحقن، والوقت موازنة وبعد تشغيل الساعة، ودرجة الحرارة وظيفة التشغيل.
      2. لهذه التجربة، ضبط درجة الحرارة GC الأولية عند 70 درجة مئوية (1 دقيقة)، مع تزايد معدل درجة الحرارة عند 20 درجة مئوية / دقيقة، ودرجة الحرارة النهائية في 250 ° C (5 دقائق). استخدام إدارة الوقت الإجمالي لمدة 15 دقيقة. استخدام حجم الحقن من 2 ميكرولتر، مع 4 قبل غسل و 4 بعد يغسل من الإبرة. استخدام الهيليوم النقي مثل الغاز الناقل استخدامها تحت هذا الشرط.
        ملاحظة: طريقة لتحليل GC / MS يحتوي على المعلمات المحددة مسبقا لتشغيل كل GC وأدوات MS. المعلمات FOص GC تشمل درجة الحرارة الأولية من الفرن إلى حرارة العمود GC وعدد الدقائق للاحتفاظ أن درجة الحرارة، ومعدل لرفع درجة حرارة الفرن، ودرجة الحرارة النهائية من الفرن وعدد الدقائق للاحتفاظ درجة الحرارة النهائية قبل تحليل GC يكمل. كمية عينة حقن. معدل انقسام الغاز الناقل، عدد مرات غسل الإبرة قبل يتم حقن العينة. وعدد مرات غسل الإبرة بعد حقن العينة، وما إلى ذلك اختيار درجة حرارة الأولية والنهائية وكذلك معدل رفع درجة حرارة يعتمد على طبيعة العينة التي تم تحليلها. بشكل عام، يتم تحليل الجزيئات غير القطبية من نقطة غليان منخفضة في منخفضة نسبيا درجة الحرارة الأولية.
    4. ضبط مطياف الكتلة وفقا لبروتوكول الشركة الصانعة.
      1. مرة واحدة يتم تحديد طريقة تشغيل، انقر فوق "الصك" على رأس القائمة المنسدلة، وتسليط الضوء على "اللحن MSD". ثم نافذة أخرىتظهر أمام نافذة الحصول على البيانات. يمكن للمرء أن حدد إما "اللحن MSD" أو "QuickTune"، وانقر على زر "موافق" لبدء عملية ضبط للمطياف الكتلة. يأخذ الخيار "QuickTune" حوالي 3 دقائق لإكمال، في حين أن الخيار "اللحن MSD" يعمل حوالي 10 دقيقة. تحت الظروف العادية، الخيار "QuickTune" جيدة بما يكفي لمعايرة مطياف الكتلة بدقة تصل إلى 0.1 دالتون. فإن عملية ضبط قياس الوفرة النسبية للقمة 69 و 219 و 502 من perfluorotributylamine (PFTBA) فضلا عن كمية من NO 2، H 2 O، CO الخ
        ملاحظة: يجب معايرة مطياف الكتلة كل يوم من أجل الحصول على قياس دقيق للكتلة. ضبط لضبط المعلمات لمطياف الكتلة للعمل بشكل صحيح، مثل الجهد من أربعة أضعاف، فراغ كاشف الشامل، والضوضاء الخلفية، القمم القياسية لقياس مطياف الكتلة،وما يمكن للمرء أن يختار إما autotune أو وضع لحن اليدوي لمعايرة مطياف الكتلة، أي عن طريق اختيار "QuickTune" أو خيار "اللحن MSD".
    5. الحصول على GC / MS البيانات
      1. تحرير تسلسل الحصول على البيانات. انقر على "تسلسل" على رأس القائمة المنسدلة لتسليط الضوء على "تحرير تسلسل"، ونافذة جديدة للملوثات العضوية الثابتة، الذي معلومات عن عينات يجب أن تكون المدخلات، مثل نوع العينة (عينة وفارغ والمعايرة ومراقبة الجودة ، وما إلى ذلك)، وموقع قارورة العينة (1-100)، اسم العينة، اسم ملف البيانات والتعليقات من العينة، وما إلى ذلك عندما كانت جميع المعلومات عينة الإدخال، انقر فوق زر "موافق". ثم انقر على "تسلسل" على رأس القائمة المنسدلة لتسليط الضوء على "حفظ تسلسل و.." وإدخال اسم تسلسل في المجلد الصحيح.
      2. الحصول على بيانات GC / MS. انقر على "تسلسل" على رأس القائمة المنسدلة لتسليط الضوء على "تشغيل تسلسل"، اختروالصحيح "دليل بيانات ملف" لحفظ البيانات التي حصل عليها، ومن ثم انقر فوق الزر "تشغيل تسلسل" لبدء عملية الحصول على البيانات.
    6. تحليل GC / MS نتائج
      ملاحظة: الجزيئات يمكن أن توصف من قبل دقيقة ومزال هم من العمود GC، ما يسمى الوقت الاحتفاظ. تحت نفس الحالة GC (أي المعلمات GC المذكورة أعلاه)، في الوقت الإبقاء على جزيء معين هو تكرار للغاية. المجمع يمكن زيادة أكده الطيف كتلته. يمكن للمرء بسهولة تحديد مركب من حيث الوقت الاحتفاظ والطيف الكتلي، والتحقق من نقاء مركب كذلك.
      1. انقر نقرا مزدوجا فوق "تحليل البيانات GCMS_3" اختصار على الشاشة لإظهار البرامج التي عمد بمعالجة البيانات التي حصل عليها من GC آلة / MS.
      2. خلال عملية الحصول على البيانات، لنرى النتيجة الفورية من العينات التى تم تحليلها، انقر فوق "ملف" من القائمة المنسدلة وhighlig أسفلحزب التحرير "خذ لقطة" للحصول على الطيف GC متزامنة من العينة. في كثير من الأحيان، والناس سوف معالجة البيانات بعد اكتمال عملية الاستحواذ. في هذه الحالة، انقر فوق "ملف" من القائمة المنسدلة لتسليط الضوء على "تحميل ملف بيانات" وحدد ملف البيانات الصحيحة، أو تصفح دليل البيانات وانقر نقرا مزدوجا فوق ملف البيانات، لإظهار GC مجموعة كاملة من العينة. يظهر خط عمودي في الموضع حيث أشار الماوس إلى داخل نافذة الطيف GC.
      3. تحريك الماوس إلى وسط ذروة حيث خط عمودي يضرب أعلى نقطة الذروة، وانقر نقرا مزدوجا على الزر الأيمن من الماوس لإظهار الطيف الشامل من العينة في نافذة جديدة أسفل نافذة الطيف GC. يمكن للمرء أن تكبير الطيف الشامل من خلال عقد الزر الأيسر وتحديد المنطقة للتكبير للحصول على التفاصيل الطيف الشامل.
      4. تحديد المركبات عن طريق النقر المزدوج على الزر الأيمن من الماوس داخل إطار الطيف الكتلي للحصول على اثنين من نوافذ جديدة. الصغيرالنافذة الأمامية مع اسم "PBM نتائج البحث: C: قاعدة البيانات W8N08.L" إحضار 20 جزيئات من قاعدة البيانات التي على الأرجح مباراة الطيف الشامل تحليلها، وتحتل المرتبة ال 20 الجزيئات في ترتيب أوجه الشبه بينهما. يحتوي على النافذة الخلفية كبير فريقين، والتي تعرض لوحة أعلى الطيف الكتلي الأصلي للذروة تحليلها داخل الطيف GC، وتعرض لوحة أسفل الطيف الشامل للجزيء مختارة من قائمة النافذة الأمامية الصغيرة. في كثير من الأحيان، ويمكن التأكد من المركبات العضوية المشتركة بمقارنة الطيف الشامل مع الطيف الكتلي القياسية التي تم جمعها في قاعدة البيانات. على الرغم من أن مركبات جديدة أو جزيئات لم تجمع في قاعدة البيانات لا يمكن تأكيد مباشرة، ويمكن الحصول على هويتهم من خلال مطابقة الوزن الجزيئي المتوقعة وبقايا يحتمل مع هياكلها.
      5. تحديد نفس المجمع في عينات مختلفة بمقارنة الوقت الاحتفاظ به على الطيف GC. تحت نفس الحالة من acqu البياناتisition، يجب أن يظهر نفس المجمع مع الوقت الاحتفاظ نفسه على الطيف GC.
      6. تحليل نقاء العينة عن طريق النقر على "المخطط الاستشرابي" على القائمة المنسدلة، وتسليط الضوء إما "دمج" أو "AutoIntegrate"، واختيار "النسبة تقرير".
      7. طباعة على حد سواء الطيف GC والأطياف الشامل الموافق القمم داخل الطيف GC في أي صورة أو شكل أفقي عن طريق اختيار "إعداد الطابعة" عندما تضغط على "ملف" واحد على القائمة المنسدلة. أيضا، طباعة الأطياف مباشرة في شكل قوات الدفاع الشعبي من خلال اختيار تحويل قوات الدفاع الشعبي.
  4. استخراج خليط التفاعل
    ملاحظة: تم تنفيذ عملية عزل في غطاء الدخان، كما تتولد كمية صغيرة من الجزيئات التي تحتوي على الكبريت مع رائحة كريهة في هذا التفاعل.
    1. فتح أنبوب رد فعل الميكروويف مع الشركة المصنعة قدمت ذو طيات، ونقل خليط التفاعل إلى 125 مل فصل قمع. اد د 20 مل من EtOAc لهذا القمع تليها 10 مل من الماء.
      ملاحظة: إذا ترك محلول التفاعل في درجة حرارة الغرفة أكثر من يوم واحد، قد تظهر إبرة طويلة بلورات الشكل في الحل اعتمادا على تركيز المحلول. وبالتالي، فإنه من الحكمة أن يترك خليط التفاعل على نطاق واسع في درجة حرارة الغرفة لتشكيل وضوح الشمس وعزل المنتج من الكريستال مباشرة إذا كان الوقت ليس عاملا.
    2. يهز قمع الفصل بقوة، واستنزاف طبقة مائية أسفل. ثم إضافة 10 مل أخرى من الماء لقمع الفصل، وتكرار هذه العملية.
    3. التركيز على حل EtOAc المتبقية إلى حوالي 1 مل عن طريق التبخر استداري.
  5. تنقية 4-phenylquinazoline التي كتبها محضرة TLC
    1. نقل الحل EtOAc تتركز مع ماصة باستير إلى 20 سم × 20 سم التحضيرية لوحة TLC في مثل هذه الطريقة التي الشريط من العينة على لوحة TLC هو أقل من 1 سم وحوالي 1 سم من الحافة. تراجع هذه اللوحة إلى GLASS غرفة تحتوي على 150 مل من الهكسان وEtOAc (2: 1). مشاهدة حركة الحدود المذيبات يقترب من أعلى لوحة TLC، وإخراج لوحة عندما الحدود المذيبات هو حوالي 1 سم من الحافة العلوية.
      1. رسم مستقيمين على لوحة TLC مع قلم رصاص بمناسبة مكان قبل أن يتم تحميل العينة. أيضا، وتراجع لوحة TLC في غرفة زجاجية في مثل هذه الطريقة التي الشريط من عينة في الجزء السفلي ولكن لا يزال حوالي 2 مم فوق مستوى المذيبات.
    2. تحت الأشعة فوق البنفسجية (UV) ضوء، استخدم قلم رصاص للاحتفال مع الفرقة مخضر، وخدش الفرقة ملحوظة على لوحة TLC إلى ورقة وزنها (مع الحراك النسبي R و = 0.68، الهكسين / EtOAc = 2 : 1).
      ملاحظة: نظرا لحساسية عالية من امتصاص الأشعة فوق البنفسجية، يمكن للمرء أن يلاحظ فرق ضعيفة متعددة على طبق من ذهب. ومع ذلك، فإن أعلى جدا العصابات غالبا ما تتوافق مع الجزيئات التي تحتوي على الكبريت مثل كبريتيد ثنائي ميثيل، ثالث كبريتيد ثنائي ميثيل. آخرون العصابات أقل من 4-phenylquinazoline هي للعيانه ولكن كمية هم القليل جدا أن تكون معزولة، وتميزت.
    3. لماصة زجاجية مملوءة الصوف الزجاجي، ونقل مسحوق هلام السيليكا خدش لماصة عن طريق طي الورق وزنها بشكل مائل للسماح للمسحوق هلام السيليكا يقع في ماصة، والاستفادة من ماصة على سطح صلب لحزمة هلام السيليكا ضيق . غسل ماصة مع الأسيتون (8-15 مل) إلى 2 طبل التلألؤ القارورة.
    4. نقل 0.35 مل من محلول الاسيتون مزال إلى أنبوب آخر 2 مل أخذ العينات الزجاج لتحليل GC / MS، وتجف بشكل مباشر على حل الأسيتون المتبقية على المبخر استداري. وضع قنينة التلألؤ كلها تحتوي على مركب النقي في مجفف فراغ لمزيد من التجفيف.
      ملاحظة: حتى هذه الخطوة، والمنتج هو النقي، ويمكن استخدامها لمزيد من التوصيف (على سبيل المثال، الرنين النووي المغناطيسي (NMR) الطيفي) أو التحولات إضافية.

2. إعداد 4-Phenylquinazoline طن مقياس صغير عبر موقد التدفئة

ملاحظة: إجراءات لتحليل GC / MS من خليط التفاعل واستخراج خليط التفاعل، وتنقية ناتج التفاعل هي مشابهة جدا لتلك المذكورة في المادة 1 (1.1.1-1.3.4، 1.4.1-1.4.3 و1.5.1-1.5.5، على التوالي)، بحيث سيتم حذف أدناه معظم هذه الخطوات.

  1. إعداد خليط التفاعل للتدفئة موقد
    1. تزن 0.0240 غرام من 2 aminobenzophenone و0.0280 غرام من ثيوريا في قارورة زجاجية 2 مل، ثم نقل 0.5 مل من DMSO لنفس القارورة، وإغلاق القارورة مع قبعة المسمار.
      ملاحظة: مقدار DMSO تستخدم تحت هذا الشرط هو أقل بكثير من واحد تحت أشعة الميكروويف. نظرا لصغر حجم رد الفعل هذا، ليست هناك حاجة التحريك المغناطيسي بعد الآن، وذلك لإثارة دوامة من الحل لإذابة المواد المتفاعلة. ومع ذلك، في نطاق النسبي رد فعل كبير، على سبيل المثال، في 2 طبل التلألؤ قارورة أو دورق كروي، التحريك المغناطيسيلا تزال هناك حاجة.
  2. إعداد 4-phenylquinazoline عبر موقد التدفئة
    1. داخل غطاء الدخان، وضعت كتلة التدفئة على رأس موقد، وضبط درجة الحرارة إلى 160 درجة مئوية.
    2. عندما تصل درجة الحرارة 160 درجة مئوية، وإدراج قارورة زجاجية في أحد الآبار في كتلة التدفئة. مع حوالي نصف ساعة الفاصلة، تأخذ من القارورة وجهة التخلص منه لمدة 2-3 ثانية، ووضعها مرة أخرى إلى البئر مرة أخرى. بعد 6 ساعات، واخراج من القارورة وتركه داخل غطاء الدخان حتى يبرد.
    3. نقل 5 ميكرولتر من خليط التفاعل إلى 2 مل أنبوب آخر أخذ العينات زجاجية تحتوي 0.35 مل من EtOAc، وتقديم نموذج لتحليل GC / MS.
  3. بمجرد اكتمال رد الفعل، والعمل على المنتج كما هو موضح في القسم 1. انظر التفاصيل في القسم 1.1.1-1.3.4، 1.4.1-1.4.3، و1.5.1-1.5.5 لGC تحليل / MS، استخراج خليط التفاعل، وتنقية المنتج، على التوالي.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

، يتم عرض تحليل GC من خليط التفاعل قبل التفاعل 5 ساعة بعد رد الفعل تحت أشعة الميكروويف، و 10 ساعة بعد رد الفعل تحت أشعة الميكروويف في 150 ° C في الشكل 2، والذي يوضح بشكل واضح في عملية رد الفعل هذا أنيق. وترد الأطياف كتلة 2-aminobenzophenone و 4 phenylquinazoline في الشكل (3) والشكل (4)، على التوالي. آلية واضحة للتفاعل بين 2-aminobenzophenone وثيوريا أن الشخص مع معرفة جيدة الكيمياء العضوية قد يظهر في الشكل 5 مسلمة. وعلى سبيل المقارنة، وترصد رد فعل في DMSO على موقد في 160 درجة مئوية مماثل GC / MS كما هو مبين في الشكل (6)، جنبا إلى جنب مع الطيف الكتلي من 4 phenylquinazolin-2 (1H) واحد ثانوي. واستنادا إلى العديد من الحقائق التجريبية، شرحا وافيا لتوليد 4-phenylquinazoline هو موضح في (MeSSSMe) في الشكل رقم (8) والرقم 9 على التوالي. ويتضح من المقارنة بين رد الفعل بين 2-aminobenzophenone وثيوريا في DMF وفي DMF ولكن مع كمية صغيرة من DMSO في الشكل 10.

على أساس تحليل GC / MS، فمن الواضح تماما أن تحويل ابتداء من المواد إلى المنتج هو الكمي تقريبا (الشكل 2). نظرا لفارق صغير من الوزن الجزيئي بين مواد البداية (على سبيل المثال، 2-aminobenzophenone، MW = 197، الوقت الاحتفاظ = 9.673 دقيقة) والمنتج من مشتقات كينازولين استبداله (على سبيل المثال، 4 phenylquinazoline، MW = 206، الوقت الاحتفاظ = 9.962 min)، ومرات الاحتفاظ البدء المواد والمنتجات على GC متشابهة جدا، ولكن لا يزال للانفصال. أكثر من 10 مختلفة 2-aminobenzophenones يكون النحلن اختبار لهذا التفاعل ويتم الحصول على نتائج مماثلة. 16

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

هذا رد فعل نظيفة (كما هو موضح في الشكل رقم 2) يظهر فضول جدا في بداية كما هو زيادة الوزن الجزيئي للمنتج فقط بنسبة 9 فيما يتعلق بهذه بدء مادة (كما هو موضح في الشكل (3) والشكل 4). هذا يبدو مستحيلا لأن الوزن الذري للكربون 12. من المرجح جدا، مقدمة من ذرة كربون واحدة في جزيء سوف تزيد من الوزن الجزيئي 12 على الأقل إذا لم تكن مدرجة في ذرة الهيدروجين المرفقة (ق). ولذلك، فإن رد فعل والخلط بنا للحصول قدرا كبيرا من الوقت.

في لمحة سريعة للتفاعل بين 2-aminobenzophenone وثيوريا، يمكن للمرء افتراض أن إضافة بسيطة من المجموعة الأمينية من 2 aminobenzophenone إلى مجموعة thiocarbonyl من ثيوريا تليها إضافة مجموعة الأمينية الاتصال thiocarbonyl المجموعة إلى مجموعة الكربونيل داخل-aminobenzophenone 2 ستشكل هيكل مع الوزن الجزيئي من 238 ( الشكل 2، ثيوريا تتحلل بسرعة لأنه لا يمكن الكشف عنها بعد خليط التفاعل يسخن لمدة 5 ساعة. تحت هذا الشرط، ما يقرب من 50٪ من البدء المواد ما زال قائما. إذا ثيوريا هو النوع حقيقية للتفاعل مع 2-aminobenzophenone كما افترض في الشكل (5)، ثم سيكون هناك دائما بدءا من المواد المتبقية في محلول التفاعل لأنه لا يوجد المزيد من ثيوريا متاح للتفاعل مع المواد انطلاق المتبقية. وبالتالي، فإن هذه الآلية السليمة لا يمثل مسار رد فعل حقيقي وأيضا يتعارض مع تغير الوزن الجزيئي من 197 بدء مادة 206 من المنتج. ومن المعروف أن عدد زوجي من الوزن الجزيئي يشير إلى عدد زوجي من ذرة النيتروجين داخل الجزيء. وهكذا، والمنتج إما لم يكن لديك ذرة النيتروجين على الإطلاق، أو يحتوي على عدد زوجي من ذرات النيتروجين، وعلى الأرجح مع اثنين من ذرات النيتروجين في هذه الحالة؛ خلاف ذلك، ث الجزيئيثمانية من المنتج لا يمكن زيادة فقط بنسبة 9.

بعد توصيف الهيكلية واسعة النطاق، بما في ذلك 1 H NMR، 13 C NMR، وخاصة البلورات بالأشعة السينية، فمن الواضح أن المنتج هو 4-phenylquinazoline. 16 ولكن كيف يتم تشكيلها؟ وتبين الدراسة الحسابية التي كبريتيد الهيدروجين وcarbodiimide يمكن أن تتشكل من التحلل الحراري من ثيوريا. 17 وإذا كان carbodiimide هو النوع لتتفاعل مع 2-aminobenzophenone، على الرغم من ثيوريا يختفي في محلول التفاعل، فإن carbodiimide البقاء في الحل. مع هذه المعرفة، فمن الممكن أن المجموعة الأمينية داخل 2-aminobenzophenone يتفاعل في البداية مع carbodiimide لتشكيل 1- (2-benzoylphenyl) غوانيدين وسيطة، التي cyclizes لتشكيل 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine المتوسط. ومع ذلك، مثل وسيطة غير مستقر، ويمكن أن تحلل إلى 2 4-phenylquinazolin (1H) واحد، كما هو مبين في الشكل 6C، في ظل حالة منالتدفئة على موقد. وبالإضافة إلى ذلك، والتحلل من هذا المتوسط ​​لا يؤدي إلى تشكيل 4-phenylquinazoline سواء، لأن التحول المباشر من هذا المتوسط ​​إلى 4 phenylquinazoline يتطلب إزالة ذرة النيتروجين. هذا أمر مستحيل، لأن كلا من السندات التي تربط لهذا ذرة النيتروجين يجب كسر للتخلص من جزء من NH، وهو نوع رد الفعل غير مستقرة للغاية. ومع ذلك، إذا 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine سيطة خفضت، ثم القضاء على الأمونيا تحت درجة حرارة عالية ستجري بسهولة جدا (الشكل 7). ثم، يجب أن يكون هناك كاشف الحد الذي تشارك في رد الفعل ويقلل من 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine إلى 4-فينيل-1،2-dihydroquinazolin-2-أمين. كما ذكر في وقت مبكر، والتحلل الحراري للثيوريا يولد كبريتيد الهيدروجين، جنبا إلى جنب مع carbodiimide. كبريتيد الهيدروجين قد تتفاعل مع DMSO المذيبات لتوليد جزيئات تحتوي على الكبريت العضوية التي تؤدي وظيفة الحد من الكواشف، على الرغم من الهيدروجينكبريتيد تم تطبيقه نفسها على أنها عامل مختزل فضلا 18-20 وأكبر قدر ممكن العضوية عامل مختزل قد يكون methanethiol، وبدعم من الكشف عن ثاني كبريتيد ثنائي ميثيل (الوقت الاحتفاظ = دقيقة 3.287 في الشكل 2 المحتوية على الكبريت، قداس الأطياف في الشكل 8 ) وثنائي ميثيل ثالث كبريتيد (الوقت الاحتفاظ = في الشكل 2 دقيقة 3،691، قداس الأطياف في الشكل 9).

الشكل 2
الشكل 2: تحليل القيادة العامة من ردود الفعل بين 2-aminobenzophenone وثيوريا في DMSO في 150 درجة مئوية تحت أشعة الميكروويف الشروط GC هي: درجة الحرارة الأولية عند 70 درجة مئوية (1 دقيقة)، وزيادة معدل درجة الحرارة عند 20 درجة مئوية / دقيقة، ودرجة الحرارة النهائية في 250 درجة مئوية (5 دقائق). إجمالي دوران وقت 15 دقيقة. كمية الحقن 2 ميكرولتر، مع 4 قبل غسل و 4 بعد غسل من شمال شرقedle. يتم تطبيق (أ) خليط من ردود الفعل قبل الحرارة، (ب) خليط التفاعل بعد تسخينها في 150 درجة مئوية لمدة 5 ساعة (إمين سيطة يمكن ملاحظتها)؛ (C) خليط التفاعل بعد تسخينها في 150 درجة مئوية لمدة 10 ساعة. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل (3)
الرقم 3: الطيف الكتلي من 2 aminobenzophenone (الوضع EI، أربعة أضعاف) الصيغة الجزيئية: C 13 H 11 NO، الوزن الجزيئي: 197. شظايا النموذجية هي 198، M + +1 (9.8٪)، 197: M + (68.6 ٪) و 196 M + -1 (100.0٪)، 180: M + -17 (NH 3 فقدت، 8.3٪)، 120: M + -77 (فينيل C 6 H 5 المفقودة، 35.9٪)، (105): البنزويل الموجبة (C 6 H 5 CO + < / سوب>، 11.4٪)، (92): M + -benzoyl (M + -C 6 H 5 CO، 18.0٪)، (77): فينيل الموجبة (22.4٪). الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل (4)
الشكل 4: الطيف الكتلي من 4 phenylquinazoline (الوضع EI، أربعة أضعاف) الصيغة الجزيئية: C 14 H 10 N 2، الوزن الجزيئي: 206.25. شظايا النموذجية هي 207: M + +1 (7.2٪)، 206: M + (50.8٪)، 205: M + -1 (100.0٪)، 177: M + -1-HCN-1 (6.6٪)، 151 : M + -1-C 4 H 4 -H 2 (8.9٪)، 129: M + -C 6 H 5 (1.6٪)، 102: M + -C 4 H 4-C 4 H 4 (5.3٪) .خريج "الهدف =" _ فارغة "> الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الرقم 5
الرقم 5: آلية واضحة لردود الفعل بين 2-aminobenzophenone وثيوريا الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل (6)
الشكل 6: GC تحليل / MS من رد الفعل بين 2-aminobenzophenone وثيوريا في DMSO على موقد في 160 درجة مئوية (A) مزيج من 0.0240 ز 2-aminobenzophenone و0.0280 غرام من ثيوريا في 0.5 مل DMSO قبل أن يتم تطبيق الحرارة، و. (ب) خليط التفاعل بعد تسخينها في 160 درجة مئوية لمدة 6 ساعة. (C) spectru كتلةم 4-phenylquinazolin-2 (1H) واحد ثانوي بعد كانت ساخنة الحل على 160 درجة مئوية لمدة 6 ساعة. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الرقم 7
الرقم 7: آلية رد الفعل الحقيقية لتشكيل 4-phenylquinazoline من 2 aminobenzophenone وثيوريا الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الرقم 8
الرقم 8: الطيف الكتلي من ثاني كبريتيد ثنائي ميثيل (الوضع EI، أربعة أضعاف) الصيغة الجزيئية: C 2 H 6 S 2، الوزن الجزيئي: 94،19. شظايا النموذجية هي95.9: M + +2 (2.9٪)، (94): M + (62.0٪)، (79):. M + -CH 3 (100.0٪) الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الرقم 9
الرقم 9: الطيف الشامل للثالث كبريتيد ثنائي ميثيل (الوضع EI، أربعة أضعاف) الصيغة الجزيئية: C 2 H 6 S 3، الوزن الجزيئي: 126.25. شظايا النموذجية هي 128: M + +2 (13.7٪)، 126: M + (100.0٪)، 110.9: M + -CH 3 (14.6٪) من فضلك انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

لهذا التفاعل بسيط، والخطوات الحاسمة هي السيطرة على درجة الحرارة للتدفئة وتنقية بعد ذلك. وبما أن carbodiimide هوالأنواع الحقيقي الذي يتفاعل مع 2-aminobenzophenone لتشكيل 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine سيطة، وتشكيل carbodiimide من التحلل الحراري للثيوريا مهم جدا. وأشارت الدراسة في وقت مبكر أن ثيوريا يبدأ في التحلل في درجة حرارة بين 140 و 180 درجة مئوية، 21 وهو يتسق أيضا مع دراسة الحسابية من ثيوريا. 17 ومع ذلك، عندما يذوب ثيوريا في المذيبات القطبية مثل DMSO، ويبدأ في التحلل في انخفاض درجة الحرارة. وقد لوحظ هذا في درجة الحرارة حوالي 120 درجة مئوية أو أعلى من أجل الحصول على معدل التفاعل معقول لتشكيل 4-phenylquinazoline من 2 aminobenzophenone. من ناحية أخرى، وهذا رد فعل لا يمكن أن يكون الإعداد في درجة حرارة عالية جدا سواء. الحد الأعلى من درجة حرارة التفاعل يعتمد على درجة غليان المذيب، وربما درجة الحرارة التي تتولد المنتجات الجانبية إضافية من التحلل الحراري من ثيوريا. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن أن ديس الكربونulfide هو المنتج الرئيسي عند تسخينها ثيوريا في درجة حرارة بين 182 و 240 درجة مئوية. 22 أيضا، في ظل حالة من أشعة الميكروويف، وختم النظام رد الفعل كله في أنبوب رد فعل من مساحة محدودة، يمكن أن درجة الحرارة مرتفعة جدا يسبب ضغط عال جدا، و انفجار محتمل. لذلك، ينصح درجة حرارة التفاعل مثالية بين 150 و 165 درجة مئوية. في حين أن الضغط قد لا تكون هذه القضية تحت التكثيف الراجع الحراري، فإن درجة حرارة التفاعل عالية تسبب تتطور من كبريتيد الهيدروجين المطلوبة لتوليد الحد من الكواشف من رد الفعل مع DMSO. خطوة حاسمة أخرى في هذا البروتوكول هو تنقية المنتج. كما 4-phenylquinazoline أقل القطبية من البدء المواد، وذوبان المنتج في DMSO هو أقل من ذلك من المواد الاساسية. عندما يتم الانتهاء من رد الفعل، ويبدو في كثير من الأحيان المنتج من الكريستال في حالة ترك محلول التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة يوم أو أكثر. في هذه الحالة، يمكن للالكريستال يكون مجرد ترشيحتيد وغسلها مع مذيب للحصول على منتج نقي. وبالإضافة إلى ذلك، فإن تركيز المواد المتفاعلة يؤثر أيضا وسيلة لتنقية المنتجات. في نفس درجة حرارة التفاعل، وارتفاع تركيز المحلول هو، وقتا أطول يأخذ رد فعل لإكمال. بشكل خاص، عندما يتركز محلول التفاعل جدا، وهي طبقة النفط من أشكال المنتجات ويطفو على رأس حل DMSO. هذا هو الحال عند 3 غرام من 2 aminobenzophenone و 3.5 غرام من ثيوريا تتفاعل في أنبوب الموجات الدقيقة 20 مل مع 7-8 مل من DMSO. في هذه الحالة، لا أشكال الكريستال، والمنتج يمكن فصلها فقط من المذيب من خلال الاستخراج. وفي الوقت نفسه، يمكن للمنتج أن تكون ملوثة مع الجزيئات التي تحتوي على الكبريت مثل كبريتيد ثنائي ميثيل وثالث كبريتيد ثنائي ميثيل، والتي سوف يتم التوقف عن عمود اللوني. هذا هو الإجراء الموصى بها لتنقية رد فعل واسعة النطاق.

وفيما يتعلق بتعديل هذا التفاعل، فإنه يمكن القيام بها في سول القطبي مختلفةتنفيس، مثل N، N -dimethylformamide (DMF)، في ظل وجود DMSO. في هذه الحالة، يتم استخدام كمية صغيرة من DMSO كما الكاشف بدلا من المذيبات، لغرض توليد الحد من وكيل. تحت هذا الشرط، إلى جانب DMSO، جزيئات أقل المحتوية على الكبريت موجودة حتى رائحة كريهة يمكن التعامل معها بشكل جيد. ومع ذلك، فإن هذا التعديل تبطئ من معدل التفاعل الكلي. أيضا، كمية ضئيلة من ثانوية تنشأ من DMF هو ملحوظ من خلال تحليل GC / MS، على الرغم من أنها قد لا تؤثر على عملية تنقية الشاملة. من ناحية أخرى، وهو رد فعل على نطاق واسع لا يمكن أن يؤديها في دورق كروي تحت التكثيف الراجع. كما أنها منفتحة على الهواء في غطاء الدخان خلال التكثيف الراجع، فإن الجزيئات المتطايرة المنخفضة بما في ذلك ثاني كبريتيد ثنائي ميثيل وثالث كبريتيد ثنائي ميثيل تتطور من نظام رد فعل، بحيث يتم الكشف عن رائحة كريهة أقل. وتجدر الإشارة إلى أن هذا التفاعل هو تكرار للغاية التي تكررت في عدة مرات. إذا كان زميله بدءيتم خلط ريال بشكل صحيح في DMSO، ويتم تسخين الحل بين 150 و 165 درجة مئوية، ويضمن أن يكون لديها المنتج النهائي المتوقع، بحيث يكاد لا يوجد مشكلة اطلاق النار ضروري. ومع ذلك، فإن معدل التفاعل لا يتغير عند استخدام مختلف 2-aminobenzophenone، ويرجع ذلك إلى تأثير المستبدلة وإعاقة فراغية.

وتكمن أهمية هذا التفاعل هو بساطته ونظافة، مع عدد قليل جدا من المنتجات الثانوية طفيفة. كما هو مبين في الشكل 2، أي ما يقرب من المنتجات الجانبية الأخرى الناتجة عن 2-aminobenzophenone يمكن ملاحظتها من خلال تحليل GC. على الرغم من أن قمة واحدة ويبدو في الوقت الاحتفاظ (أي 10.553 دقيقة) أعلى من 4 phenylquinazoline، هذه الذروة هي صغيرة جدا ويختفي مع تقدم رد فعل على الانتهاء. دراسة التحليل الطيفي على هذه الذروة إلى أن ذلك هو 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine المتوسط. 16 وبالإضافة إلى ذلك، يتم استخدام رخيصة جدا المواد انطلاق مثل ثيوريا في هذا التفاعل، بدلا من reag تكلفة الآخرالوالدان مثل urotropine أو bromoacetate الإيثيل. إلى جانب إعداد 4-phenylquinazolines من 2 aminobenzophenones، وهذا رد فعل يمكن أن تمتد بسهولة للتحضير جزيئات أخرى تنصهر عطريا تحتوي على كينازولين سقالة، مثل perimidines أن تكون لها تطبيقات صناعية هامة كما الأصباغ والمواد الملونة. وعلاوة على ذلك، يمكن أيضا أن يمتد هذا رد فعل على الكيتونات ألكيل 2-aminophenyl لإعداد quinazolines مع مجموعة ألكيل في الموقف 4، بدلا من مجموعة أريل. لكنه محدود فقط لأولئك الكيتونات ألكيل 2-aminophenyl دون نشاطا α الهيدروجين (الصورة) على ذرة الكربون المجاورة لمجموعة الكربونيل، لأنه في حالة وجود الهيدروجين النشط في هذه الذرة α الكربون، يمكن أن يحدث tautomerization المحتملين لتشكيل إنول أن يخضع لتكاثف لتشكيل المنتجات الجانبية الأخرى، بدلا من المشتقات كينازولين.

لهذا التفاعل، والنسبة المثلى بين 2-aminobenzophenone وثيوريا هي 1: 3. دراسة الحسابية من التحلل الحراري وأو ثيوريا يظهر أنه إلى جانب زوج من كبريتيد الهيدروجين وcarbodiimide، والأمونيا وحمض thiocyanic يتم إنشاؤها أيضا، مشيرا إلى أن لا يتم تحويل كل ثيوريا إلى carbodiimide. 17 لذلك، هناك حاجة إلى ما يعادل واحد على الأقل من ثيوريا لهذا التفاعل. من ناحية أخرى، كما سيتم إنشاء صغير جزيء المحتوية على الكبريت من هذا التفاعل، فإنه من الحكمة عدم استخدام الكثير من ثيوريا لهذا التفاعل بسبب رائحة كريهة من الكبريت التي تحتوي على كل المنتجات.

فمن الواضح أن رد الفعل بين 2-aminobenzophenone وثيوريا في DMSO هو نظام رد فعل مكمل فريدة من نوعها، والتي التحلل الحراري للثيوريا تنتج أنواع رد الفعل المطلوبة (أي carbodiimide) أن الأزواج مع 2-aminobenzophenone لتشكيل imino المتوسط ​​(أي 4-فينيل-quinazolin-2 (1H) -imine)، في حين كبريتيد الهيدروجين يتفاعل مع DMSO لتوليد جزيء المحتوية على الكبريت العضوي الذي يعمل بمثابة الحد آجار للحد من imino المتوسط. ثم، والقضاء على الأمونيا من 4 فينيل 1،2-dihydroquinazolin-2-أمين يتيح 4 phenylquinazoline. وقد تم اختبار رد فعل في المذيبات القطبية ابروتوني أخرى، مثل DMF، جلايكول الإثيلين، ولكن رد فعل ليست جيدة مثل واحد في DMSO. على سبيل المثال، فإن رد الفعل بين 2-aminobenzophenone وثيوريا في جلايكول الإثيلين يتيح في المقام الأول (5Z، 11Z) -6،12-ثنائي-بنزو [ب، و] [1،5] -diazocine، والمنتج dimerization من 2 aminobenzophenone. 16 على الرغم من أن رد الفعل بين 2-aminobenzophenone وثيوريا في DMF تستطيع 4 phenylquinazoline، وهذا رد فعل ليست نظيفة مثل واحد في DMSO، كما يتضح من المنتجات الثانوية غير معروفة في الشكل 10B. على ما يبدو، وهذا رد فعل ليست بالسرعة واحد في DMSO سواء. ومع ذلك، فإن إضافة كمية صغيرة من DMSO إلى حل DMF بالتأكيد يحسن رد الفعل من حيث معدل التفاعل والحد من المنتجات الجانبية (الشكل 10D والشكل 10E

الرقم 10
الرقم 10: GC تحليل / MS من رد الفعل بين 2-aminobenzophenone وثيوريا في DMF وفي DMF مع DMSO الحاضر (أ) خليط من 0.0318 غرام من 2 aminobeznophenone و0.0382 غرام من ثيوريا في 2 مل من DMF يسخن قبل ان يكون. تطبيق. (ب) حل DMF بعد تسخينها في 165 درجة مئوية لمدة 11 ساعة تحت ط الميكروويفrradiation. (C) خليط من 0.0663 غرام من 2 aminobenzophenone، 0.0767 غرام من ثيوريا، 0.5 مل من DMSO و 5.0 مل من DMF يتم تطبيقها قبل تسخينها. (D) الحل في (C) بعد تسخينها في 160 درجة مئوية لمدة 6 ساعة تحت أشعة الميكروويف. (E) الحل في (C) بعد تسخينها في 160 درجة مئوية لمدة 18 ساعة تحت أشعة الميكروويف. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-Aminobenzophenone Alfa Aesar A12580 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript.
Thiourea Acros 138910010 1 kg package, 99%, extra pure
Dimethyl Sulfoxide Acros 326880010 Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal®
N,N-Dimethylformamide Acros 348430010 N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal®
Ethyl Acetate Acros 610170040 Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis
Preparative TLC plate Sigma-Aldrich Z740216 SIGMA PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA
Rotavapor Buchi Rotavapor R-205 Use to dry solvent
Microwave Reactor Biotage Initiator+ Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation
Hotplate IKA RCT basic use to carry out thermal chemical reaction

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6, (1), 71-89 (2006).
  2. Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
  3. Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61, (43), 10153-10202 (2005).
  4. Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39, (26), 5176-5182 (1996).
  5. Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50, (11), 1517-1519 (2002).
  6. Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38, (1), 67-73 (1996).
  7. Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, (1), 396-401 (2008).
  8. Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, (21), 5863-5867 (2007).
  9. Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, (8), 2145-2148 (2005).
  10. Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23, (17), 4968-4974 (2013).
  11. Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. John Wiley & Sons, Inc. (1996).
  12. Yang, C. -H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691, (12), 2767-2773 (2006).
  13. Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27, (4), 396-397 (1988).
  14. Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25, (4), 223-230 (1975).
  15. Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3, (34), 14495-14500 (2013).
  16. Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
  17. Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
  18. Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52, (1), 129-137 (2015).
  19. Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3, (34), 14451-14457 (2013).
  20. Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221, (2-3), 225-228 (2006).
  21. Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74, (7), 1046-1050 (2004).
  22. Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109, (36), 17281-17289 (2005).
إعداد سطحي المشتقات كينازولين 4 تبديل،
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).More

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter