Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.
Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain’s response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.
Transcranial चुंबकीय उत्तेजना (टीएमएस) noninvasively विद्युत चुम्बकीय प्रेरण के माध्यम से कोर्टेक्स के क्षेत्रों उत्तेजक का एक साधन है। टीएमएस में, एक बड़े, लेकिन स्थानिक प्रतिबंधित चुंबकीय प्रवाह लक्ष्य cortical क्षेत्र में एक बिजली के क्षेत्र प्रेरित करने के लिए, और इस तरह अंतर्निहित तंत्रिका ऊतक की गतिविधि मिलाना प्रयोग किया जाता है। मोटर में मोटर प्रांतस्था परिणाम के लिए टीएमएस क्षमता है कि विद्युतपेशीलेखन (ईएमजी) के माध्यम से सतही तौर पर मापा जा सकता पैदा की। जब जोड़े या दालों की तीन में लागू किया, टीएमएस विशिष्ट intracortical GABAergic और glutaminergic सर्किट 1-3 की गतिविधि का आकलन, और इस प्रकार मानव रोगियों में विवो में उत्तेजना और निषेध के संतुलन का आकलन करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है। मिर्गी विशेष रूप में, टीएमएस अध्ययनों से पता चला है कि cortical hyperexcitability मिर्गी 4,5 के साथ रोगियों में मौजूद है, और सफल विरोधी मिरगी दवा चिकित्सा के साथ मानक के अनुसार और इस प्रकार की दवा से 6 प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी कर सकता है। इसके अलावा, टीएमएस cortical पूर्व के उपायcitability एक भी जब्ती 7 के साथ और दोनों अज्ञातहेतुक सामान्यीकृत और अधिग्रहण फोकल epilepsies 8 के साथ रोगियों के भाई-बहनों में रोगियों में मध्यवर्ती मूल्यों को दिखाने के। ये निष्कर्ष बताते हैं कि cortical excitability की टीएमएस उपायों हमें मिर्गी के लिए endophenotypes पहचान करने की अनुमति हो सकती है। हालांकि, संवेदनशीलता और इन उपायों की विशिष्टता सीमित कर रहे हैं, संभावना है क्योंकि टीएमएस ईएमजी केवल मोटर cortical सर्किट की उत्तेजना के साथ मूल्यांकन किया जा सकता है, और मिर्गी के साथ कई रोगियों मोटर प्रांतस्था बाहर जब्ती foci है।
Electroencephalography (ईईजी) सीधे टीएमएस करने के लिए मस्तिष्क की प्रतिक्रिया को मापने के लिए एक अवसर प्रदान करता है, और नियोकॉर्टेक्स की व्यापक क्षेत्रों में मस्तिष्क जेट का आकलन करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है। ईईजी (टीएमएस-ईईजी) के साथ एकीकृत करने टीएमएस अध्ययनों से पता चला है कि टीएमएस गतिविधि की तरंगों है कि कोर्टेक्स 9,10 भर में गूंजना और उस प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य और विश्वसनीय 11-13 हैं पैदा करता है। पैदा की गतिविधि के प्रचार-प्रसार का मूल्यांकन करकेअलग अलग व्यवहार राज्यों में और विभिन्न कार्यों में, टीएमएस ईईजी कारणतः मानव मस्तिष्क नेटवर्क 10,14-16 के गतिशील प्रभावी कनेक्टिविटी की जांच के लिए इस्तेमाल किया गया है। टीएमएस ईईजी उपायों प्रकार का पागलपन के 17 से 18 एडीएचडी को लेकर रोगों में महत्वपूर्ण असामान्यताओं से पता चला है, और इस तरह लगातार बेहोशी की हालत 19 के रूप में चेतना के विकारों में। इसके अलावा, कई समूहों बनती नाड़ी की ईईजी संबद्ध टीएमएस ईएमजी मैट्रिक्स कि मिर्गी 20,21 के साथ रोगियों में असामान्य हैं की पहचान की है। विशेष रूप से प्रासंगिक है, पिछले अध्ययनों से यह भी सुझाव दिया है कि असामान्य उत्तेजना पैदा ईईजी गतिविधि मिर्गी 22-25 के साथ रोगियों में देखा जाता है।
मस्तिष्क सर्किट के मूल्यांकन का एक और साधन आराम की राज्य कार्यात्मक कनेक्टिविटी एमआरआई (RS-fcMRI), एक तकनीक है कि अलग मस्तिष्क क्षेत्रों में 26 से निर्भर (बोल्ड) संकेत रक्त ऑक्सीजन के स्तर में समय के साथ सह-संबंध का मूल्यांकन करता है के माध्यम से है। का उपयोग अध्ययनRS-fcMRI दिखा दिया है कि मानव मस्तिष्क बातचीत क्षेत्रों 26-29 के अलग नेटवर्क में आयोजित किया जाता है, neuropsychiatric रोगों RS-fcMRI 30 द्वारा की पहचान विशिष्ट बड़े पैमाने पर वितरित तंत्रिका नेटवर्क के भीतर हो सकता है, और मस्तिष्क नेटवर्क RS- के माध्यम से पहचान की है कि fcMRI अक्सर neuropsychiatric रोग राज्यों 31,32 में असामान्य हैं। संभावित नैदानिक अनुप्रयोगों के संदर्भ में, रुपये-fcMRI पारंपरिक कार्य-आधारित fMRI आवेदन 33 पर कई फायदे, विषय सहयोग पर कम निर्भरता और चर प्रदर्शन पर चिंता भी शामिल है। नतीजतन, वहाँ हाल ही में विभिन्न रोग राज्यों में रुपए-fcMRI परिवर्तन की खोज के अध्ययन के एक विस्फोट हुआ है। हालांकि, रुपये-fcMRI की सीमाओं में से एक है कि क्या और कैसे बोल्ड संकेत में सहसंबंध (या anticorrelations) electrophysiological कि बातचीत न्यूरोनल संचार के आधार फार्म से संबंधित निर्धारित करने में कठिनाई है। एक संबंधित समस्या यह है कि यह ofte हैn RS-fcMRI परिवर्तन विभिन्न रोग राज्यों में देखा शारीरिक महत्व है स्पष्ट नहीं है कि। मिर्गी के संबंध के साथ विशेष रूप से, यह स्पष्ट नहीं है कि रुपए-fcMRI में असामान्यताएं पूरी तरह interictal epileptiform यात्रियों के कारण हैं, या इस तरह के electrophysiological असामान्यताओं की स्वतंत्र रूप से मौजूद हैं; एक साथ ईईजी fMRI इन संभावनाओं के बीच 34 मूल्यांकन करने में मदद की जरूरत है।
टीएमएस अलग cortical क्षेत्रों के सक्रियण में क्षणिक या निरंतर परिवर्तन का उत्पादन करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है, टीएमएस पढ़ाई के कारणतः अलग आराम राज्य fMRI कनेक्टिविटी पैटर्न के महत्व का आकलन करने का एक साधन प्रदान करते हैं। एक दृष्टिकोण RS-fcMRI का उपयोग करने के लिए विभिन्न रोग राज्यों में चिकित्सीय उत्तेजना प्रयासों मार्गदर्शन करने के लिए है; यह उम्मीद की जा सकती है कि टीएमएस क्षेत्रों है कि कार्यात्मक विभिन्न रोग राज्यों में शामिल होने की अधिक इस तरह के समारोह के बिना क्षेत्रों को लक्षित टीएमएस से चिकित्सा के प्रभावी होने की संभावना है ज्ञात क्षेत्रों से जुड़े हैं करने के लिए लक्षितएनएएल कनेक्टिविटी, और वास्तव में कई अध्ययनों से यह 35,36 के लिए प्रारंभिक सबूत नहीं मिला है। एक और दृष्टिकोण टीएमएस ईईजी का उपयोग कर कारणतः अलग आराम की राज्य fcMRI पैटर्न के शारीरिक महत्व का आकलन करने के लिए शामिल होगा। विशेष रूप से, एक परिकल्पना है कि क्षेत्र है कि एक विशिष्ट रोग राज्य में असामान्य कार्यात्मक कनेक्टिविटी दिखाने के लिए एक अलग उत्तेजना के लिए स्वस्थ विषयों में से रोगियों में प्रतिक्रिया दिखाना चाहिए परीक्षण कर सकते हैं, और है कि इन शारीरिक असामान्यताएं असामान्य रूप से की उत्तेजना के साथ विशेष (या मुख्य रूप से) मौजूद हैं, जुड़ा हुआ क्षेत्र।
ऊपर के उदाहरण देकर स्पष्ट करने के लिए, हम विकास के मस्तिष्क विषमता periventricular गांठदार heterotopia (PNH), 37 के कारण हाल ही में एक अध्ययन में रुपए-fcMRI, टीएमएस और ईईजी मिर्गी के रोगियों में cortical hyperexcitability पता लगाने के लिए संयुक्त थे का एक उदाहरण प्रदान करते हैं। adolescent- या वयस्क शुरुआत मिर्गी के साथ चिकित्सकीय वर्तमान PNH, पढ़ने विकलांगता, और सामान्य inte के साथ मरीजों कोlligence, और 38,39 न्यूरोइमेजिंग पर पार्श्व निलय से सटे ग्रे मामले की असामान्य पिंड है। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि Heterotopic ग्रे मामले की इन periventricular पिंड संरचनात्मक और कार्यात्मक नियोकॉर्टेक्स 40,41 में असतत foci से जुड़े हैं, और कहा कि मिरगी दौरे neocortical क्षेत्रों, Heterotopic ग्रे बात है, या दोनों एक साथ 42 से उत्पन्न हो सकता है, कि epileptogenesis सुझाव इन रोगियों को एक सर्किट घटना है। आराम की राज्य एफसी-एमआरआई का उपयोग कर टीएमएस ईईजी मार्गदर्शन करने के द्वारा, हम दिखा दिया है कि PNH के कारण सक्रिय मिर्गी के रोगियों cortical hyperexcitability का सबूत है, और इस hyperexcitability गहरी पिंड के लिए असामान्य कार्यात्मक कनेक्टिविटी के साथ क्षेत्रों तक ही सीमित होना प्रतीत होता है।
प्रोटोकॉल दो अलग-अलग सत्रों में आयोजित किया जाता है। पहले सत्र के दौरान, संरचनात्मक और आराम की राज्य रक्त ऑक्सीजन के स्तर पर निर्भर (बोल्ड) विपरीत एमआरआई दृश्यों अर्जित कर रहे हैं(रोगियों के लिए), या बस संरचनात्मक एमआरआई दृश्यों (स्वस्थ नियंत्रण के लिए)। के बीच पहले और दूसरे सत्र, आराम कर राज्य कार्यात्मक कनेक्टिविटी विश्लेषण रोगियों के लिए cortical लक्ष्यों को परिभाषित करने के लिए प्रयोग किया जाता है, और MNI निर्देशांक इन लक्ष्यों के लिए प्राप्त कर रहे हैं। बराबर cortical लक्ष्य (MNI निर्देशांक के आधार पर) तो प्रत्येक स्वस्थ नियंत्रण विषय के लिए पहचाने जाते हैं। दूसरे सत्र में, टीएमएस ईईजी डेटा प्राप्त की है।
इस पत्र में दी गई उदाहरण में, कार्यात्मक-कनेक्टिविटी एमआरआई विश्लेषण के एक घर में सॉफ्टवेयर उपकरण बॉक्स और एमआरआई सॉफ्टवेयर 43,44 का उपयोग कर प्रदर्शन किया गया। न्यूरो navigated टीएमएस वास्तविक समय एमआरआई neuronavigation के साथ एक Transcranial चुंबकीय उत्तेजक के साथ प्रदर्शन किया गया था। ईईजी एक 60 चैनल टीएमएस-संगत प्रणाली है, जो एक नमूना और पकड़ सर्किट टीएमएस द्वारा एम्पलीफायर संतृप्ति से बचने के लिए इस्तेमाल के साथ दर्ज किया गया था। ईईजी डेटा कस्टम स्क्रिप्ट और EEGLAB टूलबॉक्स 45 (संस्करण 12.0.2.4b) MATLAB R201 में चल उपयोग विश्लेषण किया गया2 बी।
आराम की राज्य कार्यात्मक कनेक्टिविटी एमआरआई मानव मस्तिष्क में नेटवर्क कनेक्टिविटी की पहचान है, और कनेक्टिविटी के परिवर्तन है कि विभिन्न रोग राज्यों 26,31,32 में होने की पहचान करने के लिए इस्तेमाल कि?…
The authors have nothing to disclose.
The authors would like to thank Emily L. Thorn, B.A., for her assistance with the Source estimation of evoked electrical activity Section. MMS was supported by a KL2/Catalyst Medical Research Investigator Training award from Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (National Center for Research Resources and the National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health Award KL2 TR001100). CJC was supported by a grant from the National Institutes of Health (5K12NS066225). APL was supported in part by grants from the Sidney R. Baer Jr. Foundation, the National Institutes of Health (R01 HD069776, R01 NS073601, R21 MH099196, R21 NS082870, R21 NS085491, R21 HD07616), and Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (NCRR and the NCATS, NIH UL1 RR025758). BSC was supported by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS073601).
3T MRI scanner | |||
MRI functional connectivity software | |||
MRI image viewing software | MRICron | ||
Transcranial Magnetic Stimulator | Nexstim | eXimia Stimulator | Can use stimulators from other suppliers e.g. Magventure, Magstim |
MRI neuronavigation system | Nexstim | NBS v3.2.1 | Alternative MRI neuronavigation system e.g. Brainsight, Localite |
TMS-compatible EEG system | Nexstim | Eximia EEG | Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT |
Matlab | Mathworks | R2012b | Alternatives: Octave |
EEGLab | |||
Minimum Norm Estimate (MNE) software | |||
FreeSurfer |