Summary
nanostructured लिपिड वाहक (एनएलसी) संश्लेषण के लिए सबसे अधिक इस्तेमाल किया विधि तेल में पानी पायस, homogenization और solidification शामिल है। यह वांछनीय आकार, बेहतर दवा encapsulation और Dacarbazine डिलीवरी के लिए एक संभावित वाहक के रूप में दवा लदान क्षमता के साथ एक एनएलसी को प्राप्त करने के solidification के बाद उच्च कतरनी फैलाव को लागू करने से यहां संशोधित किया गया था।
Abstract
नैदानिक प्रयोग में Dacarbazine (डीएसी) की ही सूत्र जलीय घोल में दवा की कम dispersity के कारण नसों में जान फूंकना, एक गरीब चिकित्सीय प्रोफ़ाइल पेश है। इस पर काबू पाने के लिए, एक nanostructured लिपिड वाहक (एनएलसी) ग्लिसरिल palmitostearate और isopropyl myristate से मिलकर Dac encapsulate करने के लिए विकसित किया गया था। नियंत्रित आकार के साथ NLCS उच्च कतरनी फैलाव (एचएसडी) तेल-में-पानी पायस के solidification निम्न का उपयोग कर प्राप्त किया गया। surfactant एकाग्रता, गति और एचएसडी का समय भी शामिल संश्लेषण मानकों,,, क्रमशः आकार, polydispersion सूचकांक और 155 ± 10 एनएम जीटा संभावित साथ छोटी एनएलसी प्राप्त करने के लिए अनुकूलित किया गया 0.2 ± 0.01, और -43.4 ± 2 एम वी। इष्टतम मानकों को भी डैक लोड एनएलसी तैयारी के लिए कार्यरत थे। परिणामी एनएलसी डैक के साथ भरी हुई क्रमशः आकार, polydispersion सूचकांक और 190 ± 10 एनएम जीटा क्षमता, 0.2 ± 0.01, और -43.5 ± 1.2 एम वी के पास। दवा encapsulation एफईficiency और नशीली दवाओं लोड हो रहा है 98% और 14% क्रमशः पर पहुंच गया। इस डैक के encapsulation पर पहली रिपोर्ट एनएलसी का उपयोग करते हुए, जिसका अर्थ है एनएलसी दवा वाहक के रूप में एक नया संभावित उम्मीदवार हो डैक के चिकित्सीय प्रोफ़ाइल में सुधार करने के लिए कर सकता है।
Introduction
Dacarbazine (डीएसी) एक क्षारीकरण एजेंट है कि न्यूक्लिक एसिड मेथिलिकरण या प्रत्यक्ष डीएनए की क्षति के माध्यम से विरोधी ट्यूमर गतिविधि डाल रही है, सेल चक्र गिरफ्तारी और कोशिका मृत्यु 1 के लिए अग्रणी है।
पहली पंक्ति chemotherapeutic एजेंट के रूप में, डैक अकेले या विभिन्न तरह के कैंसर के इलाज के लिए 2-6 अन्य रसायन चिकित्सा दवाओं के साथ संयोजन में इस्तेमाल किया गया है। यह सबसे सक्रिय एजेंट का अब तक त्वचीय और मेटास्टेटिक मेलेनोमा, जो त्वचा कैंसर 3,7,8 के सबसे आक्रामक रूप है के उपचार में प्रयोग किया जाता है। प्रतिक्रिया की दर, तथापि, केवल 20% पर सबसे अच्छा है, और चिकित्सीय प्रभाव अक्सर गंभीर प्रणालीगत साइड इफेक्ट के साथ साथ कर रहे हैं।
अपने प्राकृतिक रूप में, डैक हाइड्रोफिलिक है और इसकी photosensitivity 9 के कारण अस्थिर है। नैदानिक इस्तेमाल के लिए ही उपलब्ध सूत्र वर्तमान में एक बाँझ पाउडर नसों में जान फूंकना 7.8 के लिए निलंबन में इस्तेमाल किया जा रहा है। कम प्रतिक्रिया की दर और उच्च प्रणालीगत विषाक्तता rदवा की खा लिया है, काफी हद तक अपने गरीब पानी घुलनशीलता के कारण है लक्ष्य स्थल पर इसलिए कम उपलब्धता, और गैर लक्ष्य स्थलों पर उच्च वितरण, जो दवा 10 की अधिकतम मात्रा को सीमित करता है। तेजी से गिरावट और चयापचय दवा प्रतिरोध के विकास के साथ नसों में प्रवेश के बाद एक साथ नैदानिक आवेदन और नशीली दवाओं के 11 के उपचारात्मक प्रभाव को सीमित रखें। इसलिए, वहाँ घातक मेलेनोमा के इलाज के लिए वैकल्पिक Dac योगों को विकसित करने की तत्काल आवश्यकता है।
कोलाइडयन सिस्टम liposomes युक्त, micelles या nanostructured कणों अधिकता के रूप में एट अल। संभावित दवा वाहक के रूप में 12 Nanostructured कणों पिछले एक दशक में बढ़ती ध्यान आकर्षित किया गया है दवा लोड हो रहा है बढ़ाने के लिए उनकी क्षमता के कारण Marilene द्वारा समीक्षा की दवा वितरण में उनके उपयोग के लिए जांच की गई है दक्षता, नियंत्रण दवा रिहाई, दवा फार्माकोकाइनेटिक्स और biodistribution, और इसलिए आर में सुधारदवा प्रणालीगत विषाक्तता 13 निष्कर्ष निकालना। केवल कुछ nanoformulations, हालांकि, अभी तक Dac वितरण के लिए जांच की गई है, तस्वीर अध: पतन से दवा, वृद्धि की दवा घुलनशीलता की सुरक्षा को दिखा रहा है, और चिकित्सीय प्रभाव 10,14,15 में सुधार हुआ। हालांकि इन योगों कम encapsulating दक्षता का सामना करना पड़ा, जबकि कुछ भी सिंथेटिक बहुलक नैनोकणों है कि लागत प्रभावी नहीं कर रहे हैं का उपयोग कर।
Nanostructured लिपिड वाहक (एनएलसी), ठोस और तरल लिपिड का एक मिश्रण से बना है, दवा वितरण 16,17 के लिए विकसित किया गया है। दवाओं समझाया जा करने के लिए अक्सर दोनों तरल और ठोस लिपिड लिपिड के चरण 18 में घुलनशील हैं, एक उच्च लोड हो रहा है, जिसके परिणामस्वरूप और नियंत्रित रिलीज 19। इस अध्ययन एनएलसी-encapsulation ग्लिसरिल palmitostearate और लिपिड के रूप में isopropyl myristate के प्रयोग पर आधारित एक नया Dac तैयार करने को विकसित करना है। तैयारी शामिल तेल में पानी पायस, वाष्पीकरण, जमना, और homogenizatioएन। तैयारियों एनएलसी आकार, आकृति, फैटी, और dispersity, दवा encapsulation दक्षता और दवा लोड हो रहा है 20 के लिए विशेषता किया गया है।
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Protocol
1. तेल-में-पानी पायस की तैयारी
- ग्लिसरिल palmitostearate (120 मिलीग्राम), isopropyl myristate (60 मिलीग्राम), डी-α-tocopheryl पॉलीथीन ग्लाइकोल succinate (30 मिलीग्राम) और सोयाबीन लेसितिण (30 मिलीग्राम) वजन, और उन्हें कार्बनिक सॉल्वैंट्स के 12.5 मिलीलीटर (6.25 मिलीलीटर एसीटोन और 6.25 के लिए जोड़ मिलीलीटर इथेनॉल)। जल्दी से पानी के स्नान में (ठोस लिपिड के पिघलने बिंदु से ऊपर 5 डिग्री सेल्सियस) तापमान 70 डिग्री सेल्सियस पर मिश्रण भंग।
- Poloxamer 188 समाधान है, जो ऊपर के रूप में ही तापमान पर गर्म करने के लिए विषय है 1-3% (क्रमशः) प्राप्त करने के लिए DDH 2 हे की 12.5 मिलीलीटर में Poloxamer188 की या तो 125, 250 या 375 मिलीग्राम जोड़ें।
- 400 rpm पर चुंबकीय सरगर्मी के तहत emulsions के लिए फार्म 1.1 कदम dropwise से तेल चरण समाधान के लिए कदम 1.2 से जलीय चरण समाधान जोड़ें। 400 rpm पर पायस हिलाओ एक और 4 घंटा कार्बनिक सॉल्वैंट्स का वाष्पीकरण की अनुमति देने के लिए।
2. Solidification और homogenization
- टी छोड़ दोवह 2 घंटा जमना / Crystallize के लिए एक ठंडे कमरे (4 डिग्री सेल्सियस) में पायस।
- एनएलसी प्राप्त करने के लिए, 10-40 मिनट के लिए 10,000-15,000 rpm पर एक homogenizer के साथ उच्च सरासर फैलाव (एचएसडी) के लिए पायस का विषय है।
3. एनएलसी तैयारी के अनुकूलन
- 10,000, 15,000 और 20,000 आरपीएम की गति पर 1, 2 और 3% के दौर से गुजर एचएसडी की एक surfactant एकाग्रता के साथ 2.2 कदम से नमूने ले लो, क्रमशः, और 10, 20, 30 और 40 मिनट का समय अंतराल, क्रमश:
- कण आकार (पीएस), पाली फैलाव सूचकांक (PDI), आकृति विज्ञान और फैटी 20 के लिए नमूनों की जांच करना।
नोट: पैरामीटर है कि छोटे आकार (155 एनएम) और PDI (0.2) मूल्य के साथ कणों इष्टतम के रूप में निर्धारित कर रहे हैं उत्पादन।
4. डैक लोड एनएलसी की तैयारी (एनएलसी-डैक)
- नहाने के पानी में 70 डिग्री सेल्सियस पर मिश्रण भंग होने से पहले डैक (70 मिलीग्राम) के अलावा के साथ 1.1 चरण में वर्णित के रूप में तेल चरण समाधान तैयार है।
- पी1% surfactant के साथ 1.2 चरण में वर्णित के रूप में एक जलीय चरण समाधान repare, और कदम में 4.1 dropwise 400 rpm पर चुंबकीय सरगर्मी के तहत एक पायस के लिए फार्म का है कि तैयार करने के लिए इस समाधान जोड़ें। कार्बनिक सॉल्वैंट्स लुप्त हो जाना करने के लिए आगे 4 घंटे के लिए पायस हिलाओ।
- 2 घंटे के लिए एक ठंडे कमरे (4 डिग्री सेल्सियस) में पायस छोड़ दो जमना / चरण 2 में वर्णित के रूप में मणिभ, और अंत में, उच्च सरासर फैलाव (एचएसडी) चरण 3 में निर्धारित मापदंडों का उपयोग करने के लिए इष्टतम पायस का विषय है।
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Representative Results
एनएलसी और एनएलसी-डैक की तैयारियों विभिन्न मापदंडों के साथ ग्लिसरिल palmitostearate और isopropyl myristate का उपयोग कर पी एस, PDI, आकृति विज्ञान और फैटी 20 के लिए विशेषता थे। पुनश्च और NLCS की PDI surfactant एकाग्रता, एचएसडी गति और अवधि निर्भर थे। द्वारा पी एस और NLCS की PDI न्याय के रूप में, सबसे अच्छा परिणाम surfactant के 1% और 30 मिनट (चित्रा 1 ए, बी और सी) के लिए 15,000 आरपीएम की एक सरासर फैलाव गति है, जो इसलिए wwew एनएलसी के लिए इष्टतम मानकों के रूप में चयनित के साथ प्राप्त किया गया इस अध्ययन में तैयारी।
चित्रा 1. एनएलसी तैयारी में इस्तेमाल मानकों के अनुकूलन। इष्टतम surfactant एकाग्रता और गति और एचएसडी के समय पर पी एस और PDI उनके प्रभाव के हिसाब से निर्धारित किया गया है। (
इष्टतम मापदंडों एनएलसी-डैक तैयारी के लिए इस्तेमाल किया गया। छोटे आकार हासिल एनएलसी (2A चित्रा) के लिए 150 ± 10 एनएम और एनएलसी-डैक (चित्रा 2 बी) के लिए 190 ± 10 एनएम था, दोनों 0.2 ± 0.001 के PDI के साथ, एक अच्छा एकरूपता का संकेत है।
चित्रा 2. डीएलएस एनएलसी की माप (ए) सादे एनएलसी का इष्टतम आकार के वितरण। (बी) एनएलसी-डैक का इष्टतम आकार के वितरण।
(चित्रा 3) से पता चला।
चित्रा 3. एनएलसी और एनएलसी-डैक। दोनों एनएलसी और एनएलसी-डैक के मंदिर इमेजिंग एक गोलाकार आकृति दिखाया। (ए) बेसिक एनएलसी संरचना एक surfactant परत (ठोस काला तीर), तरल लिपिड मैट्रिक्स (सफेद ठोस तीर), और ठोस लिपिड क्रिस्टल (बिंदीदार सफेद तीर) शामिल हैं; (बी) एनएलसी-डैक के रूप में भी एनएलसी में देखा है, लेकिन surfactant परत, तरल लिपिड मैट्रिक्स और ठोस लिपिड क्रिस्टल का विस्तार दिखाई बुनियादी संरचना का प्रदर्शन किया; एक अतिरिक्त बुनियाद ठोस लिपिड क्रिस्टल (डॉटेड काला तीर द्वारा संकेत), मादक पदार्थों की लोडिंग का संकेत अंदर से देखा जा सकता है। बार पैमाने: 50 एनएम, बढ़ाई: 55,000X। यह आंकड़ा 20 से संशोधित किया गया है।
"1"> एनएलसी में अपलोड और डैक के encapsulation आकार और संरचना में परिवर्तन से संकेत के रूप में आंकड़े 2 और 3 में देखा जहां एनएलसी-डैक एक बड़े आकार दिखाता है और आंतरिक संरचना बदल एनएलसी के साथ तुलना के रूप में किया जाता है। एनएलसी की बुनियादी संरचना एक surfactant परत, एक तरल लिपिड मैट्रिक्स और ठोस लिपिड क्रिस्टल (चित्रा 3) शामिल हैं। एनएलसी-डैक इसके अलावा, एक एनएलसी रूप में, लेकिन विस्तार किया surfactant परत, तरल लिपिड मैट्रिक्स और ठोस लिपिड क्रिस्टल के साथ बुनियादी संरचना का प्रदर्शन एक साथ ठोस लिपिड क्रिस्टल (चित्रा 3 बी), नशीली दवाओं के लदान और encapsulation का संकेत अंदर एक अतिरिक्त आधार के साथ। ठोस लिपिड क्रिस्टल एनएलसी में देखा है कि एनएलसी-डैक की तुलना में सघन दिखाई दिया, यह दर्शाता है कि ठोस लिपिड एनएलसी-डैक में कम सघन है।
दवा encapsulation दक्षता (एफई) और दवा लोड हो रहा है (डीएल) प्रतिशत निम्न समीकरण से प्राप्त किए गए:
"Fo: रख-together.within-पेज =" 1 "> ईई% = डब्ल्यू 1 - डब्ल्यू 2 / डब्ल्यू 1 एक्स 100 = 98.5%डीएल% = डब्ल्यू 1 - डब्ल्यू 2 / डब्ल्यू 3 x 100 = 14%
जहां डैक के डब्ल्यू 1 राशि एनएलसी में कहा, डब्ल्यू संयुक्त राष्ट्र के फँस डैक के 2 राशि, डब्ल्यू लिपिड के 3 राशि जोड़ा 20।
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Discussion
लिपिड आधारित nanostructured कणों हाइड्रोफोबिक दवाओं के वितरण के लिए एक अत्यधिक lipophilic वाहक प्रदान करने के लिए उपयोग किया गया है। एक एनएलसी ठोस लिपिड nanostructured वाहक की दूसरी पीढ़ी है, जो कमरे और शरीर के तापमान पर ठोस हो रहा है। एक कम सही क्रिस्टलीकरण में एक ठोस लिपिड का समावेश एक एनएलसी परिणामों में एक तरल लिपिड में, इस प्रकार दवा लोडिंग क्षमता बढ़ती है और यह भी भंडारण के दौरान समझाया दवाओं के निष्कासन को कम करने।
एनएलसी संश्लेषण के लिए, सबसे अधिक इस्तेमाल किया विधि तेल में पानी पायस, homogenization और solidification / क्रिस्टलीकरण 21,22 शामिल है। whilst कम तापमान पर जमना भीतरी तेल चरण मणिभ के लिए अनुमति देता homogenization, NLCS एक जलीय चरण में अच्छी तरह से तितर-बितर करने के लिए अनुमति देता है। विभिन्न तरीकों homogenization चुंबकीय सरगर्मी, ultrasonication, और एचएसडी कि पहले और / या दृढ़ीभवन 23,24 के दौरान इस्तेमाल कर रहे हैं सहित सूचित किया गया है
इस अध्ययन में, आमतौर पर इस्तेमाल किया विधि शुरू एनएलसी तैयारी के लिए पीछा किया गया था। परिणाम के रूप में असंतोषजनक था, विधि इस तरह संशोधित किया गया था कि एचएसडी solidification के बाद लागू किया गया था। इस संशोधन, कण पीढ़ी, पी एस और PDI नियंत्रण में अत्यधिक प्रभावी साबित कर दिया है, जबकि इसके अलावा, एनएलसी संश्लेषण सरल बनाने एनएलसी तैयारी पर पिछली रिपोर्टों ही लिपिड 23,25 उपयोग करने के साथ तुलना में। यह ध्यान देने योग्य है कि वाष्पीकरण (प्रोटोकॉल 1.3) और जमना (प्रोटोकॉल 2.1) की लंबाई बहुत महत्वपूर्ण है के रूप में बहुत लंबा या बहुत कम समय एनएलसी की पीढ़ी पर नकारात्मक प्रभाव हो जाएगा लायक था।
इस अध्ययन से पता चलता है कि एनएलसी कणों और उनके एकत्रीकरण solidification के दौरान गठन किया गया। एचएसडी एकत्रीकरण, जो NLCS के बीच हाइड्रोफोबिक बातचीत के कारण संभवतः था बाधित, और भी अच्छी तरह से उन्हें surfactant के साथ remixing द्वारा कणों को स्थिर कर सकता है। संश्लेषण प्रक्रिया ऐसी टी अनुकूलित किया गया थाटोपी एनएलसी और एनएलसी-डैक एक आकार 155 ± 10 एनएम और 190 ± 10 एनएम, क्रमशः, और 0.2 ± 0.01 की एक PDI के साथ तैयार किए गए। कण आकार और छोटे PDI मूल्यों के साथ एकरूपता के उच्च स्तर को इंगित करता है कि एक पर्याप्त फैलाव ऊर्जा हासिल की थी और अच्छी तरह से कण समुच्चय के विघटन के लिए समाधान के भीतर वितरित किया जाता है। यह सुझाव दिया गया एनएम ग्रस्त नहीं हैं 100-200 के कणों mononuclear phagocytic प्रणाली सहित गैर लक्षित कोशिकाओं, द्वारा तेज करने के लिए है कि, इस प्रकार विवो 26,27 में एक लंबा रक्त परिसंचरण समय हो रही है, जबकि अधिक से अधिक 0.5 की एक PDI एक संकेत है कण एकत्रीकरण 28 की; कम PDI मूल्य, उच्च कणों 29 के बीच आकार एकरूपता। इष्टतम बिंदु से ऊपर एचएसडी की गति और समय के आगे वृद्धि आगे पीएस कमी में परिणाम सकता है, और फलस्वरूप छोटे कणों के रूप में अच्छी तरह से फिर से एकत्रीकरण के बीच बातचीत में वृद्धि हुई है। आकार और एनएलसी और एन के बीच संरचना में अंतरनियंत्रण रेखा-डैक पता चलता है कि Dac लोड हो रहा है और encapsulation सफल रहा था। दवा एनएलसी की बाहरी परत और encapsulation के लिए बाध्य अंदर लिपिड matrices लंबे समय तक दवा रिहाई के लिए संभावित प्रदान करते हैं कि बाहरी परत से सबसे पहले दवा रिहाई को शामिल कर सकता है, तरल लिपिड मैट्रिक्स से रिहाई के द्वारा और फिर ठोस लिपिड क्रिस्टल से पीछा एनएलसी 30।
वर्तमान में चार nanoformulations एक भी एजेंट के रूप में डैक के वितरण के लिए प्रयास किया गया है। नवीनतम तैयार करने की सूचना दी डैक के द्वंद्वयुद्ध encapsulation और विटामिन ए 32 के लिए डिजाइन किया गया था। हालांकि इन योगों एक कम encapsulation दक्षता और / या अपेक्षाकृत जटिल प्रक्रियाओं संश्लेषण से सामना करना पड़ा। यह एक एनएलसी के साथ डैक के encapsulation के लिए पहली रिपोर्ट, पहले से सूचित अन्य encapsulations पर फायदेमंद साबित हो रही है। एनएलसी-डैक बनाने के लिए आसान है और उच्च दवा encapsulation और दवा लदान क्षमता 20 प्रस्तुत करता है। एनएलसी-डैक का लगभग 50% से पता चलादवा whilst करने के लिए 30 घंटा 20 के लिए धीरे धीरे जारी शेष पहले 2 घंटा के भीतर जारी किया। शीघ्र रिहाई एनएलसी की सतह पर surfactant परत के साथ दवा के बंधन के कारण हो सकता है, यह दर्शाता है कि इस निर्माण नैदानिक वर्तमान में उपयोग में तैयार करने की जगह के लिए आदर्श नहीं हो सकता। हालांकि एनएलसी-डैक में दवा nanoemulsion पहले 10 सूचना के साथ तुलना में अधिक स्थिर दिखाई दिया। इसके अलावा, लिपिड आधारित वाहनों सामयिक दवा वितरण 32,10 के माध्यम से त्वचा संबंधी मेलेनोमा और बाह्यत्वचाभ कार्सिनोमा के इलाज के लिए प्रस्तावित किया गया है, यह दर्शाता है कि एनएलसी-डैक इस अध्ययन में विकसित भी सामयिक आवेदन के लिए संभावित रूप से लाभप्रद जहां जल्दी दवा रिहाई संभावित नेतृत्व नहीं करेंगे हो सकता है गंभीर प्रणालीगत विषाक्तता के लिए।
उपलब्ध दवा वितरण अब तक विकसित वाहकों के साथ सामूहिक सीमाओं के कारण, आगे अनुसंधान Dac प्रसव के लिए और अधिक उन्नत nanomaterials विकसित करने की जरूरत है लक्षित के लिएकैंसर का उपचार।
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Disclosures
लेखकों के पास खुलासे के लिए कुछ भी नहीं है।
Acknowledgments
लेखकों अनुसंधान संभव बनाने के लिए सऊदी अरब से वित्त पोषित छात्रवृत्ति (I821) स्वीकार करते हैं। लेखकों Cranfield विश्वविद्यालय में मंदिर विश्लेषण में विशेषज्ञ समर्थन के लिए डॉ Xianwei लियू के आभारी हैं।
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Dacarbazine (DAC) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | D2390-100MG | drug used for uploading |
| glyceryl palmitostearate | Gattefossé (Saint_Priest_cédex, France) | 85251-77-0 | solid lipid |
| d-α- Tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 57668 | lipid phase surfactant |
| Poloxamer 188 | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 15759-1KG | liqiud phase surfactant |
| Acetone | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 650501-1L | organic solvent |
| Ethanol | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 459836-1L | organic solvent |
| Soybean lecithin (SL) | Cuisine Innovation (Dijon, France) | SLL1402 | lipid phase surfactant |
| Double-distilled water was collected in our laboratory from | Millipore-Q Gradient A10 ultra-pure water system (Millipore, France) | SAS - 67120 | aqueous phase |
| T 25 digital ULTRA-TURRAX | IKA | 3725000 | as high shear disperser |
| Hotplate Magnetic Stirrer | Scientific Support, Inc | 1454 | emulsion homogenization |
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