Summary
Il metodo più comunemente utilizzato per nanostrutturato carrier lipidico sintesi (NLC) coinvolge olio in emulsione acquosa, omogeneizzazione e solidificazione. Questo è stato modificato qui applicando alta dispersione di taglio dopo la solidificazione di raggiungere un NLC con la dimensione auspicabile, una migliore incapsulamento di droga e l'efficienza farmaco carico come un potenziale vettore per la consegna dacarbazina.
Abstract
L'unica formula di dacarbazina (DAC) in uso clinico è l'infusione endovenosa, presenta un profilo terapeutico povero a causa della bassa dispersità del farmaco in soluzione acquosa. Per ovviare a questo, un vettore nanostrutturato lipidica (NLC) costituito gliceril palmitostearato e isopropil miristato è stato sviluppato per incapsulare Dac. NLCS con dimensione controllata sono stati raggiunti con elevata dispersione di taglio (HSD) dopo la solidificazione di emulsione di olio in acqua. I parametri di sintesi, tra cui la concentrazione di tensioattivi, la velocità e il tempo di HSD sono stati ottimizzati per ottenere il NLC più piccolo con la dimensione, indice di polidispersione e potenziale zeta di 155 ± 10 nm, 0,2 ± 0,01, e -43,4 ± 2 mV, rispettivamente. I parametri ottimali sono stati anche impiegati per la preparazione NLC DAC-caricato. Il CNT risultante caricato con Dac possedeva dimensioni, l'indice di polidispersione e potenziale zeta di 190 ± 10 nm, 0,2 ± 0,01, e -43,5 ± 1,2 mV, rispettivamente. L'ef incapsulamento della drogaFICIENCY e caricamento del farmaco ha raggiunto il 98% e il 14% rispettivamente. Questo è il primo rapporto sulla incapsulamento del Dac utilizzando NLC, il che implica che NLC potrebbe essere un nuovo candidato potenziale come vettore di droga per migliorare il profilo terapeutico di Dac.
Introduction
Dacarbazina (DAC) è un agente alchilante che esercita l'attività anti-tumorale attraverso acidi nucleici metilazione del DNA o danni diretti, portando ad arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare 1.
Come primo agente chemioterapico linea, Dac è stato usato da solo o in combinazione con altri farmaci chemioterapici per il trattamento di vari cancri 2-6. Esso è l'agente più attivo finora usato nel trattamento di melanoma cutaneo e metastatico, che è la forma più aggressiva di 3,7,8 cancro della pelle. Il tasso di risposta, tuttavia, è solo il 20% al massimo, e gli effetti terapeutici sono spesso accompagnate da gravi effetti collaterali sistemici.
Nella sua forma naturale, DAC è idrofilo ed è instabile a causa della sua fotosensibilità 9. L'unica formula disponibile per uso clinico attualmente è una polvere sterile per essere utilizzato in sospensione per via endovenosa 7,8 infusione. Il basso tasso di risposta ed elevata tossicità sistemica rmangiato del farmaco è in gran parte attribuibile alla sua scarsa solubilità in acqua, quindi a basso disponibilità al sito di destinazione, e alta la distribuzione in siti non bersaglio, che limita la dose massima del farmaco 10. La rapida degradazione e metabolismo dopo il ricovero endovenosa insieme allo sviluppo di resistenza ai farmaci limitano l'applicazione clinica ed effetto terapeutico del farmaco 11. Pertanto, non vi è un urgente bisogno di sviluppare formulazioni alternative DAC per il trattamento di melanoma maligno.
Sistemi colloidali contenenti liposomi, micelle o particelle nanostrutturate sono stati intensamente studiati per il loro uso nella somministrazione di farmaci come recensito da Marilene et al. 12 particelle nanostrutturati come portatori potenziali di farmaci sono state attirando sempre maggiore attenzione negli ultimi dieci anni a causa della loro capacità di aumentare carico di droga efficienza, controllo di rilascio del farmaco, migliorare la farmacocinetica di droga e la biodistribuzione, e quindi restrarre droga tossicità sistemica 13. Solo pochi nanoformulazioni, tuttavia, sono state studiate finora per la consegna Dac, che mostra la protezione del farmaco dal foto degenerazione, maggiore solubilità della droga, e migliorato effetto terapeutico 10,14,15. Tuttavia queste formulazioni sofferto di scarsa efficienza di incapsulamento, mentre alcuni anche utilizzando nanoparticelle polimeriche di sintesi che non sono convenienti.
Vettori nanostrutturati lipidici (NLC), costituiti da una miscela di lipidi solidi e liquidi, sono stati sviluppati per drug delivery 16,17. I farmaci devono essere incapsulate sono spesso solubili in entrambi i lipidi liquidi e fasi lipidi solidi 18, con un conseguente elevato carico e rilascio controllato 19. Questo studio mira a sviluppare una nuova formulazione Dac sulla base di NLC-incapsulamento utilizzando gliceril palmitostearato e isopropilmiristato come lipidi. La preparazione coinvolti olio in emulsione acquosa, evaporazione, solidificazione, e homogenization. I preparativi sono stati caratterizzati per la dimensione NLC, forma, ultrastruttura e dispersity, l'efficienza di incapsulamento di droga e di carico di droga 20.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. Preparazione di emulsioni olio-in-acqua
- Pesare gliceril palmitostearato (120 mg), isopropilmiristato (60 mg), D-α-tocoferolo polietilene glicole succinato (30 mg) e lecitina di soia (30 mg), e aggiungerli al 12,5 ml di solventi organici (6,25 ml di acetone e 6,25 ml di etanolo). sciogliere rapidamente la miscela alla temperatura di 70 ° C (5 ° C sopra il punto di fusione del lipide solido) in bagno d'acqua.
- Aggiungere sia 125, 250 o 375 mg di Poloxamer188 in 12,5 ml di DDH 2 O per ottenere 1-3% (rispettivamente) Poloxamer 188 soluzione, che è soggetto a riscaldamento alla stessa temperatura come sopra.
- Aggiungere la soluzione fase acquosa dalla fase 1.2 alla soluzione fase olio dal punto 1.1 a gocce per formare emulsioni sotto agitazione magnetica a 400 rpm. Mescolare l'emulsione a 400 rpm per altri 4 ore per consentire l'evaporazione dei solventi organici.
2. solidificazione e omogeneizzazione
- lasciare tha emulsione in una stanza fredda (4 ° C) per 2 ore a solidificare / cristallizzare.
- Per ottenere NLC, sottoporre l'emulsione di elevata dispersione pura (HSD), con un omogeneizzatore a 10.000-15.000 rpm per 10-40 min.
3. Ottimizzazione del NLC Preparazione
- Prelevare campioni dal punto 2.2 con una concentrazione di tensioattivo di 1, 2 e 3% sottoposti HSD a velocità di 10.000, 15.000 e 20.000 rpm, rispettivamente, e gli intervalli di tempo di 10, 20, 30 e 40 minuti, rispettivamente,
- Esaminare i campioni per dimensione delle particelle (PS), poli indice di dispersione (PDI), morfologia e ultrastruttura 20.
Nota: I parametri che producono particelle con il più piccolo formato (155 nm) e il valore di PDI (0,2) sono determinati come ottimale.
4. Preparazione di Dac-caricato NLC (NLC-Dac)
- Preparare la soluzione fase olio come descritto al punto 1.1 con l'aggiunta di Dac (70 mg) prima sciogliendo la miscela a 70 ° C a bagnomaria.
- Prepare una soluzione fase acquosa come descritto al punto 1.2 con 1% di tensioattivo, e aggiungere questa soluzione a quello preparato nella fase 4.1 a gocce per formare una emulsione sotto agitazione magnetica a 400 rpm. Mescolare l'emulsione per ulteriori 4 ore per evaporare i solventi organici.
- Lasciare l'emulsione in una stanza fredda (4 ° C) per 2 ore a solidificare / cristallizzare come descritto al punto 2, e, infine, sottoporre l'emulsione di elevata dispersione pura (HSD) utilizzando i parametri ottimali determinati nella fase 3.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
I preparativi della NLC e NLC-Dac utilizzando gliceril palmitostearato e isopropilmiristato con diversi parametri sono stati caratterizzati per PS, PDI, morfologia e ultrastruttura 20. Il PS e PDI del NLCS erano concentrazione di tensioattivi, la velocità HSD e la durata dipendente. Come giudicato da PS e PDI del NLCS, i migliori risultati sono stati ottenuti con 1% di tensioattivo e una velocità di dispersione pura di 15.000 rpm per 30 min (Figura 1A, B e C), che pertanto wwew selezionata come i parametri ottimali per NLC preparato in questo studio.
Figura 1. Ottimizzazione dei parametri utilizzati nella preparazione dei NLC. La concentrazione ottimale tensioattivo e la velocità e il tempo di HSD è determinata secondo il loro effetto sulla PS e PDI. (
I parametri ottimali sono stati utilizzati per la preparazione NLC-Dac. La dimensione più piccola ottenuto era di 150 ± 10 nm per NLC (Figura 2A) e 190 ± 10 nm per NLC-Dac (Figura 2B), entrambi con PDI di 0,2 ± 0,001, indicando una buona uniformità.
Figura 2. misura DLS di NLC (A) La distribuzione ottimale dimensione di pianura NLC.; (B) la distribuzione ottimale dimensione di NLC-Dac.
(Figura 3).
Figura 3. immagini TEM di NLC e NLC-Dac. Sia NLC e NLC-Dac ha mostrato una forma sferica. (A) di base NLC struttura comprende uno strato tensioattivo (solido freccia nera), matrice lipidica liquido (freccia di colore bianco), e cristalli lipidiche solide (frecce bianche tratteggiate); (B) NLC-Dac anche esposto la struttura di base come si vede nella NLC, ma i cristalli strato tensioattivo, matrice lipidica liquidi e lipidi solidi apparivano ampliato; una sottostruttura supplementare potrebbe essere visto all'interno dei cristalli solidi lipidi (indicate dalle frecce nere tratteggiate), indicativi di caricamento del farmaco. scala Bar: 50 nm, Ingrandimento: 55,000X. Questa cifra è stata modificata da 20.
"1"> Il caricamento e l'incapsulamento di Dac in NLC è indicato dalle dimensioni e struttura cambia come visto nelle figure 2 e 3 qualora NLC-DAC mostra una dimensione maggiore e alterata strutture interne rispetto NLC. La struttura di base di NLC comprende uno strato tensioattivo, una matrice lipidica liquido e cristalli lipidiche solide (Figura 3A). NLC-Dac inoltre esposto la struttura di base come NLC ma con strato di tensioattivo espanso, matrice lipidica liquido e cristalli lipidiche solide, insieme con una sottostruttura supplementare all'interno dei cristalli solidi lipidi (Figura 3B), indicativi di caricamento del farmaco e incapsulamento. I cristalli lipidiche solide visto in NLC è apparso più densa rispetto a quella in NLC-Dac, che indica che il lipide solido è meno cristallizzato in NLC-Dac.
L'efficienza di incapsulamento della droga (EF) e farmaci carico percentuale (DL) sono stati ricavati dalle equazioni seguenti:
"Fo: together.within-page keep-=" 1 "> EE% = W 1 - W 2 / W 1 x 100 = 98,5%DL% = W 1 - W 2 / W 3 x 100 = 14%
dove W 1 quantità di Dac aggiunto nella NLC, W 2 quantità di non-intrappolato Dac, W 3 quantità dei lipidi aggiunto 20.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
particelle nanostrutturati a base di lipidi sono stati utilizzati per fornire un supporto altamente lipofilo per la consegna dei farmaci idrofobici. Un NLC è la seconda generazione del vettore lipidico nanostrutturato solido, che sono solidi a temperatura ambientale e del corpo. L'incorporazione di un lipide solido in un lipide liquido in un risultato NLC in una cristallizzazione meno perfetta, aumentando così l'efficienza droga carico e riducendo anche l'espulsione di farmaci incapsulati durante la conservazione.
Per la sintesi NLC, il metodo più comunemente utilizzato prevede olio in emulsione acquosa, omogeneizzazione e solidificazione / cristallizzazione 21,22. L'omogeneizzazione permette NLCS per disperdere completamente in fase acquosa, mentre la solidificazione a bassa temperatura permette fase oleosa interna cristallizzare. Sono stati riportati diversi metodi di omogeneizzazione tra cui agitazione magnetica, ultrasuoni, e HSD che vengono utilizzati prima e / o durante la solidificazione 23,24
In questo studio, il metodo comunemente usato è stato inizialmente seguita per la preparazione NLC. Come risultato era insoddisfacente, il metodo è stato modificato in modo tale che HSD è stata applicata dopo la solidificazione. Questa modifica si è dimostrato altamente efficace nel generazione di particelle, il controllo PS e PDI, ma anche di compiere la sintesi NLC più semplice, rispetto ai precedenti rapporti sulla preparazione NLC utilizzando le stesse lipidi 23,25. Vale la pena notare che la lunghezza di evaporazione (protocollo 1.3) e solidificazione (protocollo 2.1) è molto critica come troppo lunghi o troppo poco tempo avrebbe effetti negativi sulla produzione di NLC.
Questo studio suggerisce che le particelle della LAC e la loro aggregazione si sono formati durante la solidificazione. La HSD potrebbe disturbare l'aggregazione, che era forse a causa di interazione idrofobica tra le NLCS, e anche di stabilizzare le particelle da loro remixare accuratamente con tensioattivo. La procedura di sintesi è stato ottimizzato come tcappello NLC e NLC-Dac sono stati prodotti con dimensioni 155 ± 10 nm e 190 ± 10 nm, rispettivamente, e un PDI di 0,2 ± 0,01. L'elevato livello di uniformità con dimensioni delle particelle ei piccoli valori di PDI indica che una dispersione di energia sufficiente è stato raggiunto ed è ben distribuito all'interno della soluzione per la rottura di aggregati di particelle. È stato suggerito che le particelle di 100-200 nm non sono inclini a captazione da cellule non bersaglio, compreso il sistema fagocitica mononucleare, avendo così a lungo circolazione del sangue in vivo 26,27, mentre un PDI di più di 0,5 è un'indicazione di aggregazione delle particelle 28; minore è il valore PDI, maggiore è l'omogeneità dimensioni tra le particelle 29. Ulteriore aumento della velocità HSD e tempo sopra il punto ottimale potrebbe provocare una ulteriore diminuzione PS, e di conseguenza un aumento delle interazioni tra particelle piccole e ri-aggregazione. La differenza di dimensioni e la struttura tra il NLC e NLC-DAC suggerisce che il DAC carico e incapsulamento è riuscita. Il farmaco vincolante allo strato esterno del NLC e incapsulamento all'interno matrici lipidiche offrono il potenziale di rilascio del farmaco prolungato, che potrebbe coinvolgere rilascio del farmaco innanzitutto dallo strato esterno, seguito dal rilascio dalla matrice lipidica liquido e poi dai cristalli lipidiche solide della NLC 30.
Attualmente quattro nanoformulazioni sono state tentate per la consegna di Dac come singolo agente. L'ultima formulazione riportato è stato progettato per l'incapsulamento duello di Dac e vitamina A 32. Tuttavia queste formulazioni sofferto di una scarsa efficienza di incapsulamento e / o procedure di sintesi relativamente complesse. Questo è il primo rapporto per l'incapsulamento di DAC con un NLC, dimostrando vantaggioso rispetto ad altri incapsula segnalati in precedenza. NLC-DAC è facile da fare e presenta maggiore incapsulamento di droga e droga efficienza di carico 20. La NLC-Dac ha mostrato quasi il 50% deifarmaco rilasciato entro i primi 2 ore mentre il restante rilasciato lentamente per un massimo di 30 ore 20. Il rilascio precoce potrebbe essere dovuta al legame del farmaco con strato di tensioattivo sulla superficie della NLC, indicando che questa formulazione non può essere ideale per sostituire la formulazione attualmente in uso clinico. Tuttavia il farmaco in NLC-Dac apparso più stabile rispetto al nanoemulsione riportato in precedenza 10. Inoltre, i veicoli a base di lipidi sono stati proposti per il trattamento del melanoma cutaneo e carcinoma epidermoide attraverso la somministrazione di farmaci topici 32,10, indicando che la NLC-Dac sviluppato in questo studio potrebbe anche essere potenzialmente utile per l'applicazione topica in cui liberazione anticipata di droga non sarebbe potenzialmente portare di tossicità sistemica grave.
A causa delle limitazioni collettive con i portatori di somministrazione dei farmaci disponibili sviluppati finora, sono necessarie ulteriori ricerche per sviluppare nanomateriali più avanzate per la consegna Dac per miratatrattamento per il cancro.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Gli autori non hanno nulla da rivelare.
Acknowledgments
Gli autori riconoscono la borsa di studio Arabia Saudita-finanziato (I821) per aver reso possibile la ricerca. Gli autori sono grati al dott Xianwei Liu per il supporto di esperti in analisi TEM presso la Cranfield University.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Dacarbazine (DAC) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | D2390-100MG | drug used for uploading |
| glyceryl palmitostearate | Gattefossé (Saint_Priest_cédex, France) | 85251-77-0 | solid lipid |
| d-α- Tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 57668 | lipid phase surfactant |
| Poloxamer 188 | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 15759-1KG | liqiud phase surfactant |
| Acetone | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 650501-1L | organic solvent |
| Ethanol | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 459836-1L | organic solvent |
| Soybean lecithin (SL) | Cuisine Innovation (Dijon, France) | SLL1402 | lipid phase surfactant |
| Double-distilled water was collected in our laboratory from | Millipore-Q Gradient A10 ultra-pure water system (Millipore, France) | SAS - 67120 | aqueous phase |
| T 25 digital ULTRA-TURRAX | IKA | 3725000 | as high shear disperser |
| Hotplate Magnetic Stirrer | Scientific Support, Inc | 1454 | emulsion homogenization |
References
- Loo, T. L., Housholder, G. E., Gerulath, A. H., Saunders, P. H., Farquhar, D. Mechanism of action and pharmacology studies with DTIC (NSC 45388). Cancer Treat Rep. 60 (2), 149-152 (1976).
- Behringer, K., et al. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin's lymphoma (GHSG HD13): An open-label, randomised, non-inferiority trial. The Lancet. 385 (9976), 1418-1427 (2014).
- Carvajal, R. D., et al. A phase 2 randomised study of ramucirumab (IMC-1121B) with or without dacarbazine in patients with metastatic melanoma. Eur J Cancer. 50 (12), 2099-2107 (2014).
- Jiang, G., Li, R., Sun, C., Liu, Y., Zheng, J. Dacarbazine combined targeted therapy versus dacarbazine alone in patients with malignant melanoma: A meta-analysis. PLoS ONE. 9 (12), (2014).
- Lazar, V., et al. Sorafenib plus dacarbazine in solid tumors: A phase i study with dynamic contrast-enhanced ultrasonography and genomic analysis of sequential tumor biopsy samples. Invest New Drugs. 32 (2), 312-322 (2014).
- Niemeijer, N. D., Alblas, G., Van Hulsteijn, L. T., Dekkers, O. M., Corssmit, E. P. M. Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine and dacarbazine for malignant paraganglioma and pheochromocytoma: Systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 81 (5), 642-651 (2014).
- Bedikian, A. Y., Garbe, C., Conry, R., Lebbe, C., Grob, J. J. Dacarbazine with or without oblimersen (a Bcl-2 antisense oligonucleotide) in chemotherapy-naive patients with advanced melanoma and low-normal serum lactate dehydrogenase: 'The AGENDA trial'. Melanoma Res. 24 (3), 237-243 (2014).
- Daponte, A., et al. Phase III randomized study of fotemustine and dacarbazine versus dacarbazine with or without interferon-a in advanced malignant melanoma. J Trans Med. 11 (1), (2013).
- Jiao, J., Rhodes, D. G., Burgess, D. J. Multiple Emulsion Stability: Pressure Balance and Interfacial Film Strength. J Colloid Interface Sci. 250 (2), 444-450 (2002).
- Kakumanu, S., Tagne, J. B., Wilson, T. A., Nicolosi, R. J. A nanoemulsion formulation of dacarbazine reduces tumor size in a xenograft mouse epidermoid carcinoma model compared to dacarbazine suspension. Nanomedicine. 7 (3), 277-283 (2011).
- Xie, T., Nguyen, T., Hupe, M., Wei, M. L. Multidrug resistance decreases with mutations of melanosomal regulatory genes. Cancer Res. 69 (3), 992-999 (2009).
- Estanqueiro, M., Amaral, M. H., Conceição, J., Lobo, J. M. S. Nanotechnological carriers for cancer chemotherapy: the state of the art. Colloids Surf., B. 126, 631-648 (2015).
- Koziara, J. M., Whisman, T. R., Tseng, M. T., Mumper, R. J. In-vivo efficacy of novel paclitaxel nanoparticles in paclitaxel-resistant human colorectal tumors. J Controlled Release. 112 (3), 312-319 (2006).
- Ding, B., et al. Biodegradable methoxy poly (ethylene glycol)-poly (lactide) nanoparticles for controlled delivery of dacarbazine: Preparation, characterization and anticancer activity evaluation. Afr J Pharm Pharacol. 5 (11), 1369-1377 (2011).
- Ding, B., et al. Anti-DR5 monoclonal antibody-mediated DTIC-loaded nanoparticles combining chemotherapy and immunotherapy for malignant melanoma: target formulation development and in vitro anticancer activity. Int J Nanomedicine. 6, 1991-2005 (2011).
- Jenning, V., Thünemann, A. F., Gohla, S. H. Characterisation of a novel solid lipid nanoparticle carrier system based on binary mixtures of liquid and solid lipids. Int J Pharm. 199 (2), 167-177 (2000).
- Müller, R. H., Radtke, M., Wissing, S. A. Nanostructured lipid matrices for improved microencapsulation of drugs. Int J Pharm. 242 (1-2), 121-128 (2002).
- Pouton, C. W. Lipid formulations for oral administration of drugs: Non-emulsifying, self-emulsifying and 'self-microemulsifying' drug delivery systems. Eur. J. Pharm. Sci. 11 (Suppl. 2), S93-S98 (2000).
- Jores, K., Mehnert, W., Drechsler, M., Bunjes, H., Johann, C., Mäder, K. Investigations on the structure of solid lipid nanoparticles (SLN) and oil-loaded solid lipid nanoparticles by photon correlation spectroscopy, field-flow fractionation and transmission electron microscopy. J Controlled Release. 95 (2), 217-227 (2004).
- Almousallam, M., Zhu, H. Encapsulation of cancer therapeutic agent dacarbazine using nanostructured lipid carrier. Int nano lett. , (2015).
- Ng, W. K., et al. Thymoquinone-loaded nanostructured lipid carrier exhibited cytotoxicity towards breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) and cervical cancer cell lines (HeLa and SiHa). BioMed Research International. , (2015).
- Sun, M., et al. Quercetin-nanostructured lipid carriers: Characteristics and anti-breast cancer activities in vitro. Colloids Surf., B. 113, 15-24 (2014).
- Savla, R., Garbuzenko, O. B., Chen, S., Rodriguez-Rodriguez, L., Minko, T. Tumor-Targeted Responsive Nanoparticle-Based Systems for Magnetic Resonance Imaging and Therapy. Pharm Res. 31 (12), 3487-3502 (2014).
- Chen, Y., et al. Formulation, characterization, and evaluation of in vitro skin permeation and in vivo pharmacodynamics of surface-charged tripterine-loaded nanostructured lipid carriers. Int J Nanomedicine. 7, 3023 (2012).
- Sanna, V., Caria, G., Mariani, A. Effect of lipid nanoparticles containing fatty alcohols having different chain length on the ex vivo skin permeability of Econazole nitrate. Powder Technol. 201 (1), 32-36 (2010).
- Brigger, I., Dubernet, C., Couvreur, P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. Adv Drug Deliv Rev. 54 (5), 631-651 (2002).
- Visaria, R. K., et al. Enhancement of tumor thermal therapy using gold nanoparticle-assisted tumor necrosis factor-a delivery. Mol Cancer Ther. 5 (4), 1014-1020 (2006).
- Tripathi, A., Gupta, R., Saraf, S. A. PLGA nanoparticles of anti tubercular drug: Drug loading and release studies of a water in-soluble drug. Int J PharmTech Res. 2 (3), 2116-2123 (2010).
- Joshi, M., Patravale, V. Nanostructured lipid carrier (NLC) based gel of celecoxib. Int J Pharm. 346 (1-2), 124-132 (2008).
- Lim, W. M., Rajinikanth, P. S., Mallikarjun, C., Kang, Y. B. Formulation and delivery of itraconazole to the brain using a nanolipid carrier system. Int J Nanomedicine. 9 (1), 2117-2126 (2014).
- Bei, D., Zhang, T., Murowchick, J. B., Youan, B. C. Formulation of dacarbazine-loaded cubosomes. Part III. physicochemical characterization. AAPS PharmSciTech. 11 (3), 1243-1249 (2010).
- Lei, M., et al. Dual drug encapsulation in a novel nano-vesicular carrier for the treatment of cutaneous melanoma: Characterization and in vitro/in vivo evaluation. RSC Advances. 5 (26), (2015).
