Summary
Das am häufigsten verwendete Verfahren für nanostrukturierte Lipidträger (NLC) Synthese beinhaltet Öl-in-Wasser-Emulsion, Homogenisieren und Erstarren. Dies wurde hier modifiziert durch hohe Scherdispersion nach der Verfestigung Aufbringen einer NLC mit erwünschten Größe, verbesserte Wirkstoffverkapselung und Wirkstoffbeladung Effizienz als potenzielle Träger für Dacarbazin Lieferung zu erreichen.
Abstract
Die einzige Formel Dacarbazin (Dac) in der klinischen Anwendung ist die intravenöse Infusion, eine schlechte therapeutisches Profil aufgrund der geringen Dispersität des Arzneimittels in wässriger Lösung vor. Um dies zu überwinden, wird eine nanostrukturierte Lipidträger (NLC), bestehend aus Glycerylpalmitostearat und Isopropylmyristat wurde entwickelt Dac zu verkapseln. NLCs mit kontrollierter Größe wurden unter Verwendung hoher Scherdispersion (HSD) nach dem Erstarren von Öl-in-Wasser-Emulsion erreicht wird. Die Syntheseparameter, einschließlich der Tensidkonzentration, die Geschwindigkeit und die Zeit des HSD optimiert wurden die kleinste NLC mit Größe, Polydispersionsindex und Zeta-Potential von 155 ± 10 nm zu erreichen, 0,2 ± 0,01, und -43,4 ± 2 mV, respectively. Die optimalen Parameter wurden auch für Dac belastete NLC Zubereitung eingesetzt. Die resultierende NLC mit Dac geladen besaß Größe, Polydispersitätsindex und Zetapotential von 190 ± 10 nm, 0,2 ± 0,01, und -43,5 ± 1,2 mV sind. Die Wirkstoffverkapselung efzienz und Wirkstoffbeladung erreicht 98% und 14% betragen. Dies ist der erste Bericht über die Verkapselung von Dac mit NLC, was impliziert, dass NLC ein neuer potentieller Kandidat als Arzneimittelträger sein könnte, das therapeutische Profil von Dac zu verbessern.
Introduction
Dacarbazin (Dac) ein Alkylierungsmittel , die anti-Tumoraktivität durch Nukleinsäuren Methylierung oder direkte DNA damage 1, was zu Zellzyklusarrest und Zelltod ausübt.
Als erste chemotherapeutische Mittel hat Dac allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika wurden 2-6 zur Behandlung verschiedener Krebsarten verwendet. Es ist das am meisten Wirkstoff bisher bei der Behandlung von Haut- und des metastasierenden Melanoms verwendet, die die aggressivste Form von Hautkrebs 3,7,8 ist. Die Reaktionsrate, jedoch nur 20% am besten, und die therapeutischen Effekte sind häufig mit schweren systemischen Nebenwirkungen begleitet.
In seiner natürlichen Form ist Dac hydrophil und ist instabil aufgrund seiner Lichtempfindlichkeit 9. Die einzige verfügbare Formel für die klinische Verwendung ist derzeit ein steriles Pulver zur intravenösen Infusion 7,8 in Suspension eingesetzt werden. Die niedrige Ansprechrate und hohe systemische Toxizität raß des Medikaments ist im Wesentlichen auf seine schlechte Wasserlöslichkeit, daher geringe Verfügbarkeit bei Zielort und eine hohe Verteilung an Nicht-Zielstellen, die die maximale Dosis des Medikaments begrenzt 10. Der schnelle Abbau und Stoffwechsel nach der intravenösen Aufnahme zusammen mit der Entwicklung von Medikamentenresistenz begrenzen die klinische Anwendung und therapeutische Wirkung des Medikaments 11. Daher besteht ein dringender Bedarf für die Behandlung von malignem Melanom alternative Dac-Formulierungen zu entwickeln.
Kolloidale Systeme , die Liposomen, Mizellen oder nanostrukturierte Partikel wurden für ihre Verwendung im Bereich Drug Delivery intensiv untersucht , wie von Marilene prüft et al. 12 Nanostrukturierte Partikel als potentielle Arzneimittelträger anzieht wurden in den letzten zehn Jahren aufgrund ihrer Fähigkeit , zunehmende Aufmerksamkeit Wirkstoffbeladung zu erhöhen Effizienz, Kontrolle Arzneimittelfreisetzung, zur Verbesserung der Arzneimittel Pharmakokinetik und Bioverteilung und daher reduce Medikament systemische Toxizität 13. Nur wenige Nanoformulierungen haben jedoch bisher für Dac Lieferung sucht des Arzneimittels aus photo - Degeneration, erhöhter Arzneimittellöslichkeit und eine verbesserte therapeutische Wirkung 10,14,15 zeigt Schutz. Allerdings sind diese Formulierungen litt unter niedrigem Einkapseln Effizienz, während einige auch synthetische Polymer-Nanopartikel verwenden, die nicht kosteneffektiv sind.
Nanostrukturierte Lipidträger (NLC), die aus einer Mischung von festen und flüssigen Lipiden, wurden für die Arzneimittelabgabe 16,17 entwickelt. Die Medikamente gekapselt werden oft löslich sowohl in den flüssigen Lipiden und Lipiden feste Phasen 18, was zu einer hohen Belastung und kontrollierte Freisetzung 19. Diese Studie zielt darauf ab, eine neue Dac Formulierung basierend auf NLC-Verkapselung mit Glycerylpalmitostearat und Isopropylmyristat als Lipide zu entwickeln. Die Herstellung beteiligt Öl-in-Wasser-Emulsion, Verdunstung, Verfestigung und homogenization. Die Vorbereitungen wurden für die NLC Größe, Form, Ultrastruktur, und die Dispersität, Drogen Verkapselungswirksamkeit und Wirkstoffbeladung 20 gekennzeichnet.
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Protocol
1. Herstellung der Öl-in-Wasser-Emulsion
- Wiegen Glycerylpalmitostearat (120 mg), Isopropylmyristat (60 mg), d-α-Tocopheryl-Polyethylenglykol-Succinat (30 mg) und Sojabohnen-Lecithin (30 mg), und diese in 12,5 ml von organischen Lösungsmitteln (6,25 ml Aceton und 6,25 ml Ethanol). Schnell das Gemisch bei der Temperatur 70 ° C (5 ° C über dem Schmelzpunkt des festen Lipids) in Wasserbad auflösen.
- Fügen entweder 125, 250 oder 375 mg Poloxamer188 in 12,5 ml ddH 2 O 1-3% (jeweils) von Poloxamer 188 - Lösung zu erreichen, die wie oben dem Erhitzen bei der gleichen Temperatur ausgesetzt ist.
- Fügen Sie die wässrige Phase Lösung aus Schritt 1.2 zu der Ölphasenlösung aus Schritt 1.1 tropfenweise Emulsionen unter magnetischem Rühren bei 400 UpM zu bilden. Rühren Sie die Emulsion bei 400 rpm für weitere 4 h Verdampfung der organischen Lösungsmittel zu ermöglichen.
2. Erstarren und Homogenisieren
- Lassen Sie ter Emulsion in einem Kühlraum (4 ° C) für 2 Stunden zur Verfestigung / kristallisieren.
- Zur Erzielung NLC, unterziehen die Emulsion zu hohen blossen Dispersion (HSD) mit einem Homogenisator bei 10.000-15.000 rpm für 10-40 min.
3. Optimierung der NLC Vorbereitung
- Proben zu entnehmen, aus dem Schritt 2.2 mit einer Tensidkonzentration von 1, 2 und 3% unterzieht HSD bei Geschwindigkeiten von 10.000, 15.000 und 20.000 Umdrehungen pro Minute bzw. und Zeitintervallen von 10, 20, 30 und 40 min,
- Überprüfen Sie die Proben für die Partikelgröße (PS), Poly Dispersionsindex (PDI), Morphologie und Ultrastruktur 20.
Hinweis: Die Parameter, die Partikel mit der kleinsten Größe (155 nm) und PDI (0,2) Wert erzeugen, werden als optimal bestimmt.
4. Herstellung von Dac belasteten NLC (NLC-Dac)
- Bereiten Ölphasenlösung, wie in Schritt 1.1 mit der Zugabe von Dac (70 mg) beschrieben, bevor die Mischung bei 70 ° C in einem Wasserbad aufgelöst.
- Prepare eine wässrige Phase Lösung, wie in Schritt 1.2 mit 1% Tensid beschrieben, und fügen diese Lösung zu dem in Schritt 4.1 tropfenweise vorbereitet bei 400 rpm eine Emulsion unter magnetischem Rühren zu bilden. Rühren Sie die Emulsion für weitere 4 Stunden die organischen Lösungsmittel zu verdampfen.
- Verlassen die Emulsion in einem Kühlraum (4 ° C) für 2 Stunden zur Verfestigung / kristallisieren, wie in Schritt 2 beschrieben ist, und schließlich die Emulsion zu unterziehen hoher Scherung Dispersion (HSD) bestimmt, um die optimalen Parameter unter Verwendung der in Schritt 3.
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Representative Results
Die Präparate der NLC und NLC-Dac Verwendung Glycerylpalmitostearat und Isopropylmyristat mit verschiedenen Parametern wurden für PS, PDI, Morphologie und Ultrastruktur 20 aus. Die PS und PDI der NLCs waren Tensidkonzentration, HSD Geschwindigkeit und Dauer abhängig. Wie beurteilt durch PS und PDI der NLCs, wurden die besten Ergebnisse mit 1% Tensid und eine reine Dispersionsgeschwindigkeit von 15000 Upm für NLC für 30 min (1A, B und C), die daher wwew ausgewählt als die optimalen Parameter erreicht Vorbereitung in dieser Studie.
Figure 1. Optimierung der Parameter in NLC Zubereitung verwendet wird . Die optimale Tensidkonzentration und die Geschwindigkeit und Zeit der HSD wurden entsprechend ihrer Wirkung auf PS und PDI bestimmt. (
Die optimalen Parameter wurden für NLC-Dac Zubereitung verwendet wird. Die kleinste Größe erreicht war 150 ± 10 nm für NLC (2A) und 190 ± 10 nm für die NLC-Dac (2B), die beide mit PDI von 0,2 ± 0,001, eine gute Gleichförmigkeit anzeigt.
Abbildung 2. DLS Messung von NLC (A) Die optimale Größenverteilung der Ebene NLC. (B) die optimale Größenverteilung der NLC-Dac.
(Abbildung 3) beobachtet.
Abbildung 3. TEM - Aufnahmen von NLC und NLC-Dac. Sowohl NLC und NLC-Dac zeigte eine sphärische Form. (A) Grund NLC Struktur umfasst eine Surfactant - Schicht ( durchgezogene schwarze Pfeil), flüssige Lipidmatrix (weißer Feststoff Pfeil) und festen Lipidkristalle (gepunktete weiße Pfeile); (B) NLC-Dac zeigte auch die Grundstruktur wie in NLC aber die Surfactant - Schicht, flüssige Lipidmatrix und festen Lipidkristalle erweitert erschien gesehen; eine zusätzliche Unterkonstruktion im Inneren der festen Lipidkristalle (angedeutet durch die gestrichelte schwarze Pfeile) zu sehen war, was auf eine Wirkstoffbeladung. Bar-Skala: 50 nm, Vergrößerung: 55,000X. Diese Figur wurde von 20 geändert.
"1"> Das Hochladen und die Einkapselung von Dac in NLC wird durch die Größe und Strukturänderungen angegeben , wie in den 2 und 3 ersichtlich , wo NLC-Dac eine größere Größe zeigt und interne Strukturen verändert wie bei NLC verglichen. Die Grundstruktur der NLC umfasst eine Surfactant - Schicht, einer flüssigen Lipidmatrix und festen Lipidkristalle (3A). NLC-Dac zeigte auch die Grundstruktur als NLC jedoch mit erweiterten Tensidschicht, flüssige Lipid - Matrix und festen Lipidkristalle zusammen mit einem zusätzlichen Unterkonstruktion im Inneren der festen Lipidkristalle (3B), indikativ für die Arzneimittelbeladung und Verkapselung. Die festen Lipidkristalle in NLC gesehen erschien dichter als in NLC-Dac, was darauf hinweist, dass die feste Lipid weniger kristallisierten in NLC-Dac.
Das Medikament Verkapselungswirksamkeit (EF) und Wirkstoffbeladung (DL) Prozentsatz wurden aus den folgenden Gleichungen abgeleitet:
"Fo: keep-together.within-page =" 1 "> EE% = W 1 - W 2 / W 1 x 100 = 98,5%DL% = W 1 - W 2 / W 3 x 100 = 14%
wobei W 1 Menge von Dac hinzugefügt in der NLC, W 2 Menge nicht eingeschlossener Dac, W 3 Menge der Lipide 20 hinzugefügt.
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Discussion
Lipid-basierte nanostrukturierten Partikel wurden, um eine stark lipophile Träger für die Abgabe von hydrophoben Arzneimitteln zur Verfügung zu stellen verwendet. Ein NLC ist die zweite Generation von festen Lipidnanostrukturierten Träger, die bei Raum- und Körpertemperatur fest sind. Die Einarbeitung eines festen Lipids in einer flüssigen Lipid in einem NLC führt zu einer weniger perfekten Kristallisation, wodurch die Erhöhung der Arzneimittelbeladungseffizienz und die Austreibung von eingekapselten Medikamenten während der Lagerung zu reduzieren.
Für NLC Synthese, das am häufigsten verwendete Verfahren beinhaltet das Öl-in-Wasser - Emulsion, Homogenisieren und Verfestigungs / Kristallisations 21,22. Die Homogenisierung kann NLCs gründlich in einer wässrigen Phase zu dispergieren, während die Verfestigung bei niedriger Temperatur ermöglicht, die innere Ölphase zu kristallisieren. Verschiedene Homogenisieren Verfahren wurden einschließlich magnetischem Rühren, Ultraschallbehandlung berichtet und HSD die verwendet werden , vor und / oder während der Verfestigung 23,24
In dieser Studie wurde die allgemein verwendete Verfahren zunächst für NLC Zubereitung gefolgt. Als das Ergebnis nicht zufriedenstellend war, wurde das Verfahren so modifiziert, daß nach dem Erstarren HSD angewendet wurde. Diese Modifikation erwies sich als sehr wirksam bei der Erzeugung von Partikeln, PS und PDI - Steuerung, während auch die NLC - Synthese einfacher machen, im Vergleich zu früheren Berichten über NLC Vorbereitung mit den gleichen Lipiden 23,25. Es war bemerkenswert, daß die Länge des Verdampfungs (protocol 1.3) und Verfestigen (protocol 2.1) sehr kritisch ist, da zu lange oder zu kurze Zeit negative Auswirkungen auf die Erzeugung der NLC haben würde.
Diese Studie legt nahe, dass NLC Partikel und deren Aggregation während der Erstarrung gebildet wurden. Der HSD könnte die Aggregation stören, was möglicherweise war aufgrund hydrophober Wechselwirkung zwischen NLCs und stabilisieren auch die Partikel durch gründliches sie mit einem Tensid Remixen. Das Syntheseverfahren wurde so optimiert tHut der NLC und NLC-Dac wurden jeweils mit einer Größe von 155 ± 10 nm und 190 ± 10 nm hergestellt, und einem PDI von 0,2 ± 0,01. Die hohe Gleichmäßigkeit, mit Partikelgrößen und den kleinen PDI-Werte zeigt, daß eine ausreichende Dispersionsenergie erreicht und ist gut in der Lösung für die Unterbrechung der Partikelaggregate verteilt. Es wurde vorgeschlagen , daß Teilchen von 100-200 nm nicht anfällig sind durch nicht- angezielten Zellen zu Aufnahme, einschließlich mononukleären phagozytischen System, wodurch eine lange Blutzirkulationszeit in vivo 26,27, während ein PDI von mehr als 0,5 aufweist , ist eine Anzeige von Teilchenaggregationsmuster 28; je niedriger der PDI - Wert, desto höher ist die Größe Homogenität zwischen den Partikeln 29. Eine weitere Erhöhung der HSD Geschwindigkeit und Zeit über dem optimalen Punkt weiter PS Reduktion führen kann und damit eine Erhöhung der Wechselwirkungen zwischen kleinen Partikeln sowie Re-Aggregation. Der Unterschied in der Größe und Struktur zwischen NLC und NLC-Dac legt nahe, dass die Dac Be- und Verkapselung erfolgreich war. Das Medikament an die äußere Schicht der NLC und Verkapselung Bindung innerhalb Lipidmatrizen das Potential für verlängerte Wirkstofffreisetzung bereitzustellen, die Arzneimittelfreisetzung zunächst aus dem flüssigen Lipid-Matrix und dann von den festen Lipidkristalle von der äußeren Schicht, gefolgt von der Freisetzung beinhalten könnte der NLC 30.
Derzeit vier Nanoformulierungen wurden für die Lieferung von Dac als einen einzigen Agenten versucht. Die neueste Formulierung berichtet wurde Duell Verkapselung von Dac und Vitamin - A - 32 entwickelt. Jedoch litten diese Formulierungen eine niedrige Verkapselungseffizienz und / oder relativ komplexe Syntheseverfahren. Dies ist der erste Bericht zur Verkapselung von Dac mit einem NLC, zuvor berichtet vorteilhaft gegenüber anderen Verkapselungen beweisen. NLC-Dac ist leicht zu machen und stellt höhere Wirkstoffverkapselung und Wirkstoffbeladung Wirkungsgrad 20. Die NLC-Dac zeigte fast 50% derMedikament innerhalb der ersten 2 Stunden , während der für bis zu 30 h 20 langsam freigesetzt freigegeben bleibt. Die frühe Freisetzung könnte die Bindung des Arzneimittels zurückzuführen sein, mit Surfactant-Schicht auf der Oberfläche des NLC, was darauf hinweist, daß diese Formulierung nicht ideal sein kann, um die Formulierung in der klinischen Anwendung zu ersetzen. Allerdings ist die Droge in NLC-Dac erschien stabiler gegenüber der Nanoemulsion zuvor 10 berichtet. Darüber hinaus Lipidbasis Fahrzeuge wurden zur Behandlung von kutanen Melanomen und Epidermoidkarzinom durch topische Arzneimittelabgabe 32,10, was darauf hinweist , dass die NLC-Dac entwickelt in dieser Studie auch sein könnte potenziell vorteilhaft für die topische Anwendung vorgeschlagen , in denen frühe Wirkstofffreisetzung nicht potenziell führen würde zu schweren systemischen Toxizität.
Aufgrund der kollektiven Beschränkungen mit den zur Verfügung stehenden Träger Arzneimittelabgabe bisher entwickelt wurde, ist weitere Forschung notwendig erweiterte Nanomaterialien für Dac Lieferung zu entwickeln, für die gezielteKrebsbehandlung.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts zu offenbaren.
Acknowledgments
Die Autoren erkennen an, Saudi-Arabien finanzierte Stipendium (I821) für die Herstellung der Forschung möglich. Die Autoren danken Dr. Xianwei Liu für kompetente Unterstützung bei TEM-Analyse an der Cranfield University.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Dacarbazine (DAC) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | D2390-100MG | drug used for uploading |
| glyceryl palmitostearate | Gattefossé (Saint_Priest_cédex, France) | 85251-77-0 | solid lipid |
| d-α- Tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 57668 | lipid phase surfactant |
| Poloxamer 188 | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 15759-1KG | liqiud phase surfactant |
| Acetone | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 650501-1L | organic solvent |
| Ethanol | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 459836-1L | organic solvent |
| Soybean lecithin (SL) | Cuisine Innovation (Dijon, France) | SLL1402 | lipid phase surfactant |
| Double-distilled water was collected in our laboratory from | Millipore-Q Gradient A10 ultra-pure water system (Millipore, France) | SAS - 67120 | aqueous phase |
| T 25 digital ULTRA-TURRAX | IKA | 3725000 | as high shear disperser |
| Hotplate Magnetic Stirrer | Scientific Support, Inc | 1454 | emulsion homogenization |
References
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