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Chemistry

Protokoll für die Synthese von Published: January 19, 2016 doi: 10.3791/53789
Automatic Translation
1,2, 1,2
1Department of Chemistry, State University of New York at Stony Brook, 2Institute of Chemical Biology and Drug Discovery, State University of New York at Stony Brook

Abstract

Moleküle, die Trifluormethoxy (OCF 3) Gruppenausstellung oft gewünschten pharmakologischen und biologischen Eigenschaften. , Einfache Synthese von trifluoromethoxylated Aromaten bleibt jedoch eine große Herausforderung in der organischen Synthese. Herkömmliche Ansätze leiden häufig unter schlechten Substratbreite oder erfordern den Einsatz von hochgiftigen, schwierig zu handhabenden und / oder thermisch labil Reagenzien. Hier haben wir ein benutzerfreundliches Protokoll für die Synthese von Methyl-4-Acetamido-3- (Trifluormethoxy) benzoat mit dem Report 1-Trifluormethyl-1,2-benziodoxol-3 (1 H) -on (Togni-Reagens II). Behandlung von Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) mit Togni Reagenz II in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cäsiumcarbonat (Cs 2 CO 3) in Chloroform bei Raumtemperatur, die Methyl-4- (N - (Trifluormethoxy) acetamido) -benzoat (2a). Dieses Zwischenprodukt wurde dann in das Endprodukt Methyl-4-acetamido-3- (trifluorome umgewandeltthoxy) benzoat (3a) in Nitromethan bei 120 ° C. Dieses Verfahren ist allgemein und kann zur Synthese eines breiten Spektrums von ortho -trifluoromethoxylated Anilin-Derivate, die als nützliche Synthesebausteine ​​für die Entdeckung und Entwicklung neuer Pharmazeutika, Agrochemikalien und funktionellen Materialien dienen könnte angewendet werden.

Introduction

Die Trifluormethoxy (OCF 3) Gruppe hat eine tief greifende Auswirkungen auf das Leben und den Materialwissenschaften Forschung seit der ersten Synthese von Trifluormethyl Ether 1935 2 Aufgrund seiner einzigartigen Kombination aus hoher Elektronegativität gemacht (χ = 3,7) 3 und ausgezeichnete Lipophilie (Π x = 1.04), 4 die Trifluormethoxygruppe hat breite Anwendungen in der Medizin, der Landwirtschaft und Materialien der Industrie gefunden. 5-10, einfache Einführung des OCF 3 -Gruppe in organische Moleküle, insbesondere aromatische Verbindungen, bleibt eine der größten Herausforderungen in der Synthesechemie.

Im Laufe der letzten Jahrzehnte, die Bemühungen um dieser Herausforderung zu begegnen, führte zur Entwicklung von einer Handvoll von Transformationen für die Synthese von trifluoromethoxylated Arenen 5-7,9-11 Diese umfassen (i) Chlor / Fluor-Austausch am trichlorierte Vorläufern;. 1,12 17 (ii) deoxyfluorination von Fluorformiate; 18 19-21 (iv) elektro Trifluormethylierung von Alkoholen; 22-25 (v) nucleophile trifluoromethoxylation; 26-30, (vi) Übergangsmetall-vermittelte trifluoromethoxylation Aryl Borate und Stannane; 31 und (vii aus armen Substratspektrum) radikale trifluoromethoxylation. 32,33 Dennoch sind viele dieser Ansätze entweder leiden oder erfordern den Einsatz von hochgiftigen und / oder thermisch labil Reagenzien. Daher wird aufgrund des Fehlens einer allgemeinen und benutzerfreundliches Verfahren zur OCF 3 -haltigen Verbindungen zu synthetisieren, wird das Potential des OCF 3 -Gruppe ist noch nicht vollständig in der Chemie genutzt.

Als Teil unserer Interesse trifluoromethoxylation Reaktionen, 34 beschreiben wir hier die ein zweistufiges Protokoll (dh Rest O -trifluoromethylation und thermisch induzierte OCF 3 -Migration) für die Synthese von Methyl-4-acetamido-3- (trifluormethoxy) benzoat (3a) aus Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a). Die Strategie ist einfach zu bedienen und für die Synthese einer breiten Palette von ortho -trifluoromethoxylated Anilinderivate.

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Protocol

1. Vorläuferherstellung: Synthese von Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a)

  1. Reduktion von Methyl-4-nitrobenzoesäuremethylester.
    1. Hinzufügen 5,00 g Methyl-4-nitrobenzoesäuremethylester (27,6 mmol, 1,00 Äquivalente), 159 mg 5% Rhodium auf Kohlenstoff (Rh / C, 0,300 Mol-% Rh), und einen magnetischen Rührstab in einen im Ofen getrockneten 250 ml Zwei Halsrundkolben (bei 150 ° C für 18 Stunden getrocknet).
      HINWEIS: Die Reagenzien kann unter Umgebungsatmosphäre abgewogen werden. Allerdings muss die Reaktion unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
    2. Verbinden Sie ein Hals des Kolbens, um eine Stickstoff / Vakuumverteiler und die Kappe der andere Hals mit einem Septum. Haben drei vakuum Nachfüllzyklen (dh Pumpen der Luft aus der Flasche und Ersetzen des resultierenden Vakuums mit Stickstoffgas), um die Luft in dem Kolben durch Stickstoffgas zu ersetzen.
    3. Add 138 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF, 0,200 M) in den Reaktionskolben mit luftdichten Spritze. Kühlen und rühren Sie die Reaktions mixture bei 0 ° C für 15 min.
    4. Hinzufügen 1,47 ml Hydrazinmonohydrat (1,52 g, 30,4 mmol, 1,20 Äquivalente) tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei 0 ° C unter Verwendung eines luftdichten Spritze. Überwachen Sie die Reaktion unter Verwendung eines Dünnschicht-Chromatographie (TLC). Verwenden Hexan: Ethylacetat (EtOAc) (4: 1 v / v, Rf = 0,23) als Elutionsmittel gereinigt, um die TLC entwickeln.
    5. Wenn Methyl-4-nitrobenzoesäuremethylester vollständig verbraucht ist, filtern das Reaktionsgemisch durch ein kurzes Kissen aus Diatomeenerde (dh Celite, 5 g) in einer 60 ml frit Büchner-Trichter unter Verwendung von Vakuumfiltration. Das Filter mit EtOAc (20 ml x 3 Mal) waschen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, um das rohe Methyl-4- (N -hydroxyamino) benzoat, welches direkt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  2. Acetyl Schutz von Methyl-4- (N -hydroxyamino) benzoat
    1. Hinzufügen 2,55 g Natriumhydrogencarbonat (NaHCO 3, 30,4 mmol, 1,20 equiv), die alle das roheMethyl-4- (N -hydroxyamino) benzoat aus dem vorherigen Schritt erhalten wird, und einem Rührstab in einen im Ofen getrockneten 500 ml Zweihalsrundkolben.
    2. Cap One Hals mit einem Septum und schließen Sie einen anderen Ansatz zu einer Stickstoff / Vakuumverteiler. Haben drei vakuum Nachfüllzyklen, um die Luft in dem Kolben durch Stickstoffgas zu ersetzen.
    3. Add 138 ml wasserfreiem Diethylether (Et 2 O, 0,200 M) in den Reaktionskolben unter Verwendung eines luftdichten Spritze. Kühlen und rühren Sie die Reaktionsmischung bei 0 ° C für 15 min.
    4. Eine Lösung aus Acetylchlorid (2,17 ml, 2,39 g, 30,4 mmol, 1,20 Äquivalente) in wasserfreiem Et 2 O (138 ml, 0,220 M). Zugeben der Lösung zu dem Reaktionsgemisch bei 0 ° C unter Verwendung einer Spritzenpumpe mit einer Rate von 10,0 ml / Std.
    5. Am Ende der Zugabe filtriert man das Reaktionsgemisch durch ein kurzes Kissen aus Diatomeenerde (dh Celite, 5 g) in 60 ml frit Büchner-Trichter unter Verwendung von Vakuumfiltration. Das Filter mit EtOAc (20 ml x 3 Mal) waschen. Konzentrieren sich dieFiltrat im Vakuum am Rotationsverdampfer.
    6. Das Rohprodukt wird mit Flash-Säulenchromatographie unter 35 unter Eluieren mit Hexan: EtOAc (4: 1 bis 1: 1 (v / v)) (R f = 0,13, Hexane: EtOAc (4: 1 (v / v)), um 5,31 leisten g Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) -benzoat als hellgelben Feststoff (25,4 mmol, 92% Ausbeute).

2. Synthese von Methyl-4- (N - (Trifluormethoxy) acetamido) benzoat (2a)

  1. Hinzufügen von 2,00 g Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) (9,56 mmol, 1,00 Äquivalente), 311 mg Cs 2 CO 3 (0,956 mmol, 10,0 mol%), 3,63 g Togni Reagenz II (11,5 mmol, 1,20 equiv) und einem Magnetrührstab in einen ofengetrockneten 250 ml-Rundkolben in einer Glovebox (Stickstoffatmosphäre).
    ANMERKUNG: Diese Reaktion kann auch unter Verwendung von Schlenk-Techniken außerhalb der Glovebox erfolgen.
    Achtung: Reine Togni-Reagens II ist Schlag und Reibung empfindlich, offene Flammens sollte Funken und / oder Schleifen zu vermeiden. Weich und poliert Werkzeuge sollten für Manipulationen verwendet werden. Darüber hinaus sollte das Reaktionsgemisch hinter einem Sicherheitsschild gerührt werden. 36
  2. Hinzufügen 95,6 ml getrocknetem und entgastem Chloroform (CHCl 3, 0,100 M) in den Reaktionskolben.
  3. Kappe der Flasche mit Septum gegeben und das Reaktionsgemisch bei 23 ° C unter N 2 -Atmosphäre innerhalb oder außerhalb des Handschuhfachs 16 Stunden.
  4. Filtern der Reaktionsmischung durch ein Filtertrichter jede feste Rückstände zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers.
  5. Das Rohprodukt wird mit Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Hexan: Dichlormethan (CH 2 Cl 2) (7: 3 auf 0: 1 (v / v)) (R f = 0,44 (CH 2 Cl 2) gereinigt, 2,51 g Methyl-4- (N - (Trifluormethoxy) acetamido) -benzoat (9,05 mmol, 95% Ausbeute).
    HINWEIS: Togni-Reagens II ist bereit according zu den Literaturverfahren 37 und in der Glovebox Gefrierapparat bei -35 ° C gelagert, um seine Qualität über einen langen Zeitraum aufrechtzuerhalten. Diese Reaktion ist sauerstoffempfindlich. Obwohl alle Reagenzien können unter Umgebungsatmosphäre bei RT gewogen werden, ist die Entfernung von allem Sauerstoff aus dem Reaktionskolben kritisch. Getrocknet und entgast CHCl 3 wird durch Destillation aus CaH 2 unter Stickstoffatmosphäre, gefolgt von Ausführen einer drei Zyklen von dem Gefrier-Pump-Tau-Verfahren hergestellt.

3. Synthese von 4-Acetamido-3- (trifluormethoxy) benzoat über OCF 3 -Migration (3a)

  1. Hinzufügen 2,51 g Methyl-4- (N - (Trifluormethoxy) acetamido) -benzoat (9,05 mmol, 1,0 Äquivalente), einem Magnetrührstab und 9,05 ml MeNO 2 (1,00 M) in einem 50 ml Druckgefäß. Kappe der Behälter mit einem Schraubdeckel.
  2. Das Reaktionsgemisch wird bei 120 ° C hinter dem Sicherheitsschild 20 Std.
    Achtung: Unreine Nitromethanexplosiv, so sollte das Reaktionsgemisch hinter dem Sicherheitsschild gerührt werden.
  3. Kühle das Reaktionsgemisch auf RT.
  4. Übertragen der Reaktionsmischung in einen 100 ml Rundkolben.
  5. Konzentriere das Reaktionsgemisch im Vakuum am Rotationsverdampfer.
  6. Das Rohprodukt wird mit Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Hexan: EtOAc (9: 1 bis 7: 3 (v / v)) (R f = 0,51 Hexan: EtOAc (4: 1 (v / v)) gereinigt, 2,13 g Methyl-4-acetamido-3- (trifluormethoxy) benzoat (7,69 mmol, 85%).
    ANMERKUNG: Diese Reaktion kann unter Umgebungsatmosphäre durchgeführt werden. Stickstoffatmosphäre nicht erforderlich ist. Ein Rundkolben, der mit einem Wasserabscheider ausgestattet ist als Alternative Reaktionsvorrichtung verwendet werden.

4. Charakterisierung Neue Artikel

  1. Charakterisieren Sie alle neuen Verbindungen, die durch 1 H, 13 C-NMR-Spektroskopie und hochauflösende Massenspektroskopie und verwenden 19 F-NMR-Spektroskopiezur Charakterisierung von Verbindungen, die Fluoratome enthält. 34

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Representative Results

Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) wurde in 92% isolierter Ausbeute durch ein Zwei-Schritt-Verfahren synthetisiert (das heißt, die Verringerung Methyl-4-nitrobenzoat mit Hydrazin unter Verwendung von 5% Rh / C als Katalysator, um Methyl-4- (bilden N -hydroxyamino) benzoat, gefolgt von Acetyl Schutz des resultierenden Hydroxylamin). O- Trifluormethylierung von 1a mit Togni Reagenz II in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cäsiumcarbonat (Cs 2 CO 3) in Chloroform bei RT ergab das gewünschte 4- ( N - (Trifluormethoxy) acetamido) benzoat (2a) in 95% isolierter Ausbeute. Diese Verbindung unterzog thermisch bei 120 ° C induziert OCF 3 -Migration in MeNO 2, um den gewünschten Methyl-4-acetamido-3- (trifluormethoxy) benzoat (3a) in 85% isolierter Ausbeute zu ergeben.

Das 1 H, und 19 F-NMR-Spektrum des Endprodukts 3a sind in Figur 1, Figur 2 und 3 dargestellt sind. Eine Unterscheidung Quartett Peak bei 120,6 ppm mit einem großen Kopplungskonstante (258,9 Hz) in 13 C-NMR-Spektren entspricht der CF 3 C. Wenn die OCF 3 -Migration stattfindet, um eine scharfe Änderung in der 19 F-NMR von -65 ppm (2a) -58.1ppm (3a) wird beobachtet. Die Detailcharakterisierungsdaten 3a wird wie folgt angegeben: R f = 0,51 (Hexan / EtOAc 4: 1 (v / v)). NMR-Spektroskopie: 1 H-NMR (700 MHz, CDCl 3, 25 ° C, δ): 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H) 7,56 (br. s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) 13 C-NMR (175 MHz, CDCl 3, 25 ° C, δ):. 168.5, 165.6, 137.2, 134.7, 129.3 , 125,8, 121,5, 120,8, 120,6 (q, J = 258,9 Hz), 52. 0,5, 25,2 19 F-NMR (376 MHz, CDCl 3, 25 ° C, δ): -58,1 (s). Massenspektrometrie: HRMS (ESI-TOF) (m / z): Berechnet für C 11 H 11 NO 4 F 3 ([M + H] +): 278,0640, gefunden 278,0643.

Dieses Protokoll ist allgemein und für eine breite Palette von aromatischen Verbindungen (Tabelle 1). Die Reaktion toleriert ein breites Spektrum von funktionalen Gruppen einschließlich Ester (3a, 3d), Keton (3b), Nitril (3c), Ether (3e, 3m), Halogene (3G - 3l), CF 3 -Gruppe (3m, 3n), amid (3o) und Heterocyclus-Substituenten (3o). Die Halogensubstituenten, insbesondere Br und I, sind besonders nützlich, da sie Kunststoffgriff für eine weitere Funktionalisierung. Darüber hinaus ein hohes Maß an ortho - über Para- Selecvität beobachtet (3f, 3k - 3l). In Anwesenheit von zwei nicht identische ortho-Positionen sind geringe Regioselektivität erhalten (3d, 3e, 3k, 3m). Ferner kann die Reaktionstemperatur für die OCF3 -Migration Schrittes hängt von der elektronischen Natur von Arenen. Im Allgemeinen elektronenarme Arene erfordert höhere Reaktionstemperatur.

Abbildung 1

Abbildung 1. 1 H-NMR-Spektrums von 3a. Chemische Verschiebung und die relative Integration der charakteristischen Protonen sind beschriftet. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 2. 13 C-NMR-Spektrum von 3a. Chemische Verschiebung der charakteristischen Kohlenstoffen markiert ist. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Figur 3

Abbildung 3. 19 F-NMR-Spektrum von 3a. Chemische Verschiebung der charakteristischen Fluor ist beschriftet mit Trifluortoluol (-63,3 ppm) als interne Referenz. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieses f ansehenild.

Tabelle 1

Tabelle 1. Ausgewählte Beispiele trifluoromethoxylation von Arenen Reaktionszeit:. 11 bis 48 h. Angeführten Ausbeuten und isomeren Verhältnisse sind für OCF 3 -Migration Schritt (2-3) und des isolierten Materials durch Flash-Säulenchromatographie. [a] 50 ° C. [b] 120 ° C. [c] 140ºC. [d] Weniger als 5% Para- Produkt haben wir erkannt. THF = Tetrahydrofuran; AcCl = Acetylchlorid. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Tabelle anzuzeigen.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
5% Rhodium on carbon Aspira Scientific 300835 5% wt% dry loading
Hydrazine monohydrate Sigma-Alderich 13696HMV Reagent grade, 98%
Acetyl chloride Alfa Aesar 10176887 98%
Sodium bicarbonate Fisher Scientific 134826 Chemical pure
Cesium carbonate Alfa Aesar 12887 99.9%, metals basis
Togni Reagent II Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36).
Tetrahydrofuran BDH BDH1149-4LG Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Diethyl Ether Fisher Scientific 148221 Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Chloroform Fisher Scientific 141739 Dried over CaH2 and distilled
Nitromethane Alfa Aesar J03z053 Dried over CaSO4 and distilled
Silica gel SILICYCLE 60514 40-63 µm (230-400 mesh)
Celite EMD 2012040674 Not acid washed

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References

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