Protocolo para la Síntesis de<em> Ortho</em> derivados de anilina -trifluoromethoxylated
Summary
An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.
Abstract
Las moléculas que llevan trifluorometoxi grupo (OCF 3) a menudo muestran desean propiedades farmacológicas y biológicas. Sin embargo, la síntesis fácil de compuestos aromáticos trifluoromethoxylated sigue siendo un reto formidable en la síntesis orgánica. Los enfoques convencionales a menudo sufren de alcance sustrato pobre, o requieren el uso de, mango difíciles de altamente tóxico, y / o reactivos térmicamente lábiles. En este documento, se presenta un protocolo de fácil manejo para la síntesis de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato utilizando 1-trifluorometil-1,2-benciodoxol-3 (1H) -ona (Togni reactivo II). El tratamiento de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) con Togni reactivo II en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio (Cs 2 CO 3) en cloroformo a temperatura ambiente proporcionó metil 4- (N – (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (2a). Después, este intermedio se convierte en el producto final de metilo 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoato de (3a) en nitrometano a 120 ° C. Este procedimiento es general y puede aplicarse a la síntesis de un amplio espectro de derivados de anilina orto -trifluoromethoxylated, que podría servir como bloques de construcción sintéticos útiles para el descubrimiento y desarrollo de nuevos productos farmacéuticos, agroquímicos, y materiales funcionales.
Introduction
El trifluorometoxi (OCF 3) grupo ha tenido un impacto profundo en la investigación en ciencias biológicas y los materiales desde la primera síntesis de éter trifluorometilo en 1935. 2 Debido a su combinación única de alta electronegatividad (χ = 3.7) 3 y excelente lipofilia (Π x = 1,04), 4 del grupo trifluorometoxi ha encontrado amplias aplicaciones en la medicina, la agricultura y la industria de materiales. 5-10 Sin embargo, la introducción fácil del grupo OCF 3 en moléculas orgánicas, especialmente los compuestos aromáticos, sigue siendo un reto importante en la química sintética.
Durante las últimas décadas, los esfuerzos para hacer frente a este desafío condujeron al desarrollo de un puñado de transformaciones para la síntesis de arenos trifluoromethoxylated 5-7,9-11 Estos incluyen (i) el intercambio de cloro / flúor sobre los precursores triclorado;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination de fluoroformiatos; 18 </sup> (iii) fluorodesulfurization oxidativo; 19 hasta 21 (iv) trifluorometilación electrófila de alcoholes; 22-25 de (v) trifluoromethoxylation nucleófila; 26-30 (vi) de metal de transición trifluoromethoxylation mediada de los boratos arilo y estannanos; 31 y (vii ) trifluoromethoxylation radical. 32,33 Sin embargo, muchos de estos enfoques ya sea sufren de alcance sustrato pobre o requiere el uso de reactivos altamente tóxicos y / o térmicamente lábiles. Por lo tanto, debido a la falta de un método general y fácil de usar para sintetizar compuestos OCF 3 -containing el potencial del grupo OCF 3 no se ha explotado completamente en química.
Como parte de nuestro interés en reacciones trifluoromethoxylation, 34 describimos aquí un protocolo de dos pasos (es decir, -trifluoromethylation O radical y OCF inducida térmicamente 3 -migración) para la síntesis de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de metilo (3a) a partir de metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a). La estrategia es fácil de operar y aplicable a la síntesis de una amplia gama de derivados de la anilina orto -trifluoromethoxylated.
Protocol
Representative Results
Discussion
Debido a la falta de un procedimiento general y fácil de usar para la síntesis de arenos trifluoromethoxylated, muchos OCF compuestos aromáticos 3 -containing son extremadamente caros. 34 Nuestra estrategia desplaza una amplia tolerancia grupo funcional y ofrece un fácil acceso a varios arenos trifluoromethoxylated. Estos compuestos podrían servir como bloques de construcción valiosos para el descubrimiento y desarrollo de nuevos productos farmacéuticos, agroquímicos, y materiales.
<p c…Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Reconocemos fondos iniciales generosas de la Universidad Estatal de Nueva York en Stony Brook en apoyo de este trabajo. También agradecemos a TOSOH F-Tech, Inc. por proporcionarnos TMSCF 3 reactivo para la síntesis de Togni reactivo II.
Materials
| 5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
| hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
| Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
| Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
| Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
| Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
| nitro methane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
| Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
| Cilite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |
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