Introduction
自闭症谱系障碍（ASD）是一个由三个核心症状的神经发育障碍：社会障碍，难以通过语言沟通，和重复图案的行为1。自2000年以来，谁被诊断患有自闭症的个体数从1 150十年2跨度提高到1 68。虽然该病症的发生率不断增加，这种疾病的原因尚不清楚。目前已在努力确定的核心和ASD的相关症状适当的鼠标模型，这些模型可能会导致ASD的基本症状和原因的认识增加上升。有迹象表明，似乎显示与表面效度的行为ASD的核心症状，包括重复的行为3多个近交系小鼠品系。
限定，重复的行为（RRBs）是一些精神障碍，例如ASD的核心症状。RRBs可以与病症4的严重性增加，并且可以极大地破坏受影响的个体的生活方式。 RRBs通常分为两类，低阶重复行为，其在人类中包括诸如摆动和手拍打行动;和高阶重复行为，其由严格遵守的常规和电阻变化5-8。
低阶重复行为已被广泛研究中，他们表现为运动癖，其可在实验室设置9容易地观察到啮齿动物。这些行为似乎在人类的好脸色有效性RRBs，和巨大潜力的构想效度，以及10。对于低阶RRBs的存在测试可以通过鼠标活动的视频监控完成，以研究这些电机的刻板11的较量和持续时间。高阶重复的行为姿势基础生物医学重新挑战利用搜索啮齿动物，因为这些RRBs不是通过简单的观察是很容易识别。由于在确定这些行为困难，存在高阶重复行为更少建立测定。传统上，高阶RRBs已经在使用迷津，其中试验动物被训练逃脱到达能力啮齿动物进行测量。然后逃逸位置被切换和重新学习的逃逸位置所需试验次数被记录12。这些测定法是不理想的，因为它们需要一个长的训练周期，经常诱发焦虑，并可能导致高度可变的结果。空穴板勘探也被用来量化高阶RRBs 13,14。这种方法不需要延长培训课程，但依靠食物的动机和/或嗅觉辨别。试验高阶RRBs是不引起焦虑或者需要训练将是一个很好的补充洞板勘查现有剧目 n和目前使用的基于迷宫的测定法。
在C58 / J（C58）近交系小鼠强烈体现了高水平的房间隔缺损，即重复，无目的刻板电机和自我疏导3,11水平升高相关的刻板行为。此外，C58小鼠显示通过高水平的饲养，背翻转和摸索11,14,16的RRBs。该菌株开始在新生儿期早期显示这些行为，并继续整个成年期显示出来。这将是理想的，以便能够测试对于高阶升高RRBs的存在下，以补充存在于该菌株中以及其它小鼠品系的证据充分的低阶RRBs。这里所描述的新颖的对象勘探测定为研究人员提供能够同时观察低阶和高阶RRBs，因为它给测量图案化的行为以及重复电动机的刻板的能力的机会。
e_content“>使用新物体勘探作为高阶重复行为的测定通过Pearson 等人开发的。17，这新的评估是行之有效的旷场试验18-21中，并添加四种新型的对象到扩展舞台。小鼠允许自由调查这些陌生的对象的数量和对象的调查的顺序被跟踪然后，进行了分析模式的存在的对象的调查，以显示所述对象之间的图案化的调查升高号码BTBR小鼠。使用该测定中，小鼠可以在无需学习行为以及去除不必要的刺激显示高阶重复并构图的行为。小说对象勘探诱导高阶RRBs，因为它允许将小鼠通过其天然勘探创建图案和形式的序列。使用该测定允许研究者量化这些高阶RRBs的存在。Pearson 等人 。开发了这个实验，并用它来 测试潜在的高阶重复的行为在BTBR近交系小鼠的存在，用有趣的结果17。我们最近发表的后续研究看C58，C57BL / 6J（C57）和FVB /新泽西州（FVB）菌株的行为，以及更详细的调查潜在混杂变量存在于该测定中，以及可能的统计方法分析数据生成22。
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Protocol
这里描述的协议在雷德兰兹大学被批准的机构动物护理和使用委员会。在这些研究中所用的C58，C57和FVB小鼠最初是从杰克逊实验室（巴尔港，ME）获得现货雷德兰兹大学生态饲养场饲养。从该动物饲养哨兵被每六个月筛选，结果为无病原体。
1.设备和房间设置
注意：我们用于新物体的测试两个不同的舞台：一个透明的塑料矩形保持架（45厘米×为24厘米×20cm）上或为41厘米的底部直径的不透明圆笼;然而，可以使用任何笼。 Pearson等人在他们的实验中使用的更小的矩形笼（20厘米×30厘米×20厘米）。从这个特定的实验设计细节包括以下，但考虑到该测定的新颖性，有行为表型的任何描述的变量的视野内不接受的标准。
- 选择四种不同的新对象。选择四个对象即具有大致相同的尺寸，高密度的塑料制成，以方便清洁和在形状与颜色彼此抗蚀咀嚼和不同。重要的是，保证测试的小鼠不暴露于这些对象直至在测定中运行。
注：例如，一个粉红色的积木，红色猴子，白色的瓷砖，蓝色的写作和标准的白模在这里使用。 - 在长方形的舞台上，将这些对象从角落约3厘米。在圆的舞台上，放置物体，使得它们在彼此相等的距离和从两侧约10厘米。记录每个对象的位置为不同的号码，1-4（ 图1）。确保对象被放置在一个随机或平衡顺序在整个测试。
- 相机直接测试上述立场竞技场在适应和实验阶段记录整个舞台。
注意：有研究者在同一个房间的老鼠测试期间可能会影响活动水平和探索。
2.新对象的探索试验
- 试验在与荧光灯照明的房间的光周期开始时在约100勒克司。确保灯具是整个测试领域的统一，规范的外观，而视频录制。
- 将已知尺寸的notecard在测试舞台的底部，并开始录像。
- 传输测试鼠标到一个空的测试舞台10分钟以用作驯化期。视频记录的适应期。
- 适应期后，离开了鼠标在舞台上，很快这四个新对象添加到测试舞台并记录鼠标行为额外10分钟。
- 一旦整整20分钟驯化/ PE测试荒漠化问题已经结束，返回测试鼠标到其家乡笼彻底清洁和干燥小说对象和测试竞技场无味洗洁精和水。
3.视频评分
- 利用视频，方便可靠完成所有行为评分。
注意：行为记录软件Noldus观察员用于执行此处描述的步骤22，而是一个专门程序不是必要的：- 以得分第一视频前，设置项目通过创建一个新的项目或编辑现有的，类似的项目编码行为记录软件方案。
- 在项目设置中，设置数据采集为“脱机观察。”内的行为编码框，节目“拼字游戏”，“挖”，“饲养”，“美容”和“嗅对象1，2，3和4”作为“状态事件”。节目“跳”作为一个'点事件“。注：定义S表示这些行为进行了详细的别处11说明。
注：国活动有开始和停止时间，而Point事件只是收集计数数据。每个离散的行为的击键是由软件生成的，这些对应击键编程到一个次级键盘（步骤3.1.2）。 - 要编程辅助键盘，打开键盘软件，点击屏幕上的显示在相应的按键组合相应的辅助键盘按键，类型，然后单击确定。一旦次级键盘已被编程，关闭软件作为程序将在计算机的后台运行。
- 在项目设置中，设置数据采集为“脱机观察。”内的行为编码框，节目“拼字游戏”，“挖”，“饲养”，“美容”和“嗅对象1，2，3和4”作为“状态事件”。节目“跳”作为一个'点事件“。注：定义S表示这些行为进行了详细的别处11说明。
- 一旦该项目，并已成立，使用行为记录软件进球数和后轮的持续时间（定义为两个前爪被放置在舞台上的墙），刨（定义为老鼠钻入的两只前爪竞技场的床上用品），自新郎（定义为第m乌斯舔自己的身体和/或鼠标摸脸与他们的前爪的任何部分）的任何区域，和跳跃（定义为小鼠饲养，然后跳跃，使所有四个脚离开地面同时地）。
- 要进球的视频，转到文件>打开项目，然后观察>观察>新建。该程序会提示输入一个文件名。一旦命名，选择相应的视频媒体文件。
- 通过点击开始按钮，观察开始得分。
注意：当得分小鼠重复的行为，所有国家活动需要两次击键，第一对应的行为的开始和所述第二相对应的行为的末尾。点事件只需要一个按键。
- 得分的倍鼠标嗅探每个对象的数目。嗅探被定义为任何时间的小鼠在0.5厘米对象的移动它的鼻子。在repet以同样的方式使用行为记录软件测量嗅时间可持续的竞争行为的持续时间进行测定（步骤3.1.2）。
- 每次鼠标嗅探一个对象，记录相应的位置编号，这将是由10分钟的测试期间（ 例如 1243421 ...）的端部导致的一串数字。手动记录这些数据。
注：为便于效率和一致性，同时进球的视频，数字总是对应于一个给定的位置，而不是反对。 - 如果一只老鼠嗅着一个对象，看着远处，然后再嗅着对象，算上这一数字的两倍。
- 一旦完整的10分钟视频已经被拿下，通过点击分析>行为分析>新建可视化数据。一旦数据出现在屏幕上，导出或复制并粘贴到一个单独的电子表格。
- 每次鼠标嗅探一个对象，记录相应的位置编号，这将是由10分钟的测试期间（ 例如 1243421 ...）的端部导致的一串数字。手动记录这些数据。
- 记录的总距离鼠标在测试过程中走过的舞台上。
注：视频跟踪软件，校准跟踪测试鼠标和记录厘米移动的总距离，使用执行此步骤。通过视频跟踪软件拿下所有视频已在视频的开头放置在舞台上已知尺寸的notecard。- 使用notecard通过设置沿notecard各端的校准线和输入软件的校准屏幕中的适当的长度，以在软件中的每个视频校准。一旦线绘制，输入的已知长度和对应于每行的notecard的宽度。
- 在竞技场设置，选择整个舞台。
注：竞技场不同的区域可以在软件加以区分如果， 例如 ，沿着墙壁与通过中心移动鼠标是兴趣。 - 在试验控制设置，选择一个十分钟的时间。在检测设置，选择在浅色背景上一个黑暗的物体。
注意：此需要，如果正在使用白化小鼠被改变，或者如果背景是暗的阴影。 - 一旦设置已被编程，进球视频。点击采集>打开采集。在采集控制中，单击新建试用，然后开始试用。 10分钟已经过去之后，该程序停止，数据可以被可视化。
- 单击分析>计算统计数据。一旦数据出现在屏幕上，导出或复制并粘贴到一个单独的电子表格。
- 以得分第一视频前，设置项目通过创建一个新的项目或编辑现有的，类似的项目编码行为记录软件方案。
4.统计分析，测序
- 内的相应对象由每只小鼠产生调查数字串，确定没有重复数的所有可能的3位的组合（ 例如 121，123，124，但没有112或122）的总数。
注意：写在Python编程语言编写的程序被用来确定每一个可能的序列似乎数字串中的次数。它不必使用外部程序，并且此步骤可完成许多不同的方式（ 例如 ，使用一个查找Microsoft Word或Excel函数）。 - 记录的时间顺序每次发生的数量，并确定每只小鼠的三个最经常重复的序列。
注意：个别序列将通过鼠标变化，并且实际的序列比次重复的序列数较少的兴趣（ 即粘附到图案比图案本身更重要）的。 - 因为序列的总数的小鼠重复将正相关于活动水平，通过图案为每个单独的小鼠的总数除以最频繁模式的量修正这些值。这将产生一个重复序列索引，是独立的整体活动。
- 比较次数各小鼠重复其最常见的序列组之间使用适当的方差分析，多重比较方法（Dunnett检验，对例如 ）和事后测试的数量（对于活性水平修正）。
- 使用上述（步骤3.1.3.1）产生相同的数字串，通过计数的总次数确定每只小鼠的新物体偏爱每个对象进行了调查，或者换句话说，计数1秒的总数量，2秒，3秒，和数据串中4秒。正确的活动水平，并通过方差分析比较上述（步骤4.3-4.4）。
注意：这些方法通过我们的实验室22公布，并说明这里有很大程度上基于Pearson 等[17]。
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Representative Results
代表性数据22显示，雌性C58 / J小鼠显示更多数目比在圆形竞技场的其它菌株测序图案（ 图2，A组 ），但不是在矩形竞技场（ 图2，图C）。无彼此（ 图2，图B和D）的不同的三雄菌株。该代表的数据显示，男性和女性C58 / J小鼠显示他们的参观人数最多的对象更强烈的偏爱（随后，他们至少访问对象的低偏好）在本轮主场（ 图3，A组和C），但不在矩形竞技场（ 图3，小图B和D）。
图 1： 矩形和圆形竞技场建立了新物体的测试 Ť他的数字表示每个对象，该对象被随机分配为每个鼠标的位置。这个数字已经从22参考修改。 请点击此处查看本图的放大版本。
图 2： 代表性的数据说明三种最常见的3模式序列重复次数的数量，作为在三个品系小鼠模式总数的百分比 C58雌性显示强烈坚持他们的首选调查模式中圆形竞技场（A），而不是长方形竞技场（C）。雄性小鼠的三种菌株没有彼此无论是在轮（B）或长方形（D）的不同是NAS。数据被表示为平均值±平均值的标准误差* P <0.05， 相对于 C57和FVB ** P <0.01， 相对于 C57和FVB的。这个数字已经从22参考修改。 请点击此处查看本图的放大版本。
图3：代表的数据说明在三种近交品系小鼠个体小说对象偏好的数据被显示为总对象调查的百分比，与选择1表示用于每个单独的小鼠与选择4的至少优选目的最优选的对象。男（A）和女性（B）在本轮主场C58小鼠表现出更强的偏爱自己最优先的目的另外两个品系更甚。男（C）和雌性（D）的小鼠显示在矩形舞台对象偏好没有应变的差别。数据被表示为平均值±平均值* P <0.05， 相对于 C57和FVB＃P <0.05， 相对于 FVB的标准误差。这个数字已经从22参考修改。 请点击此处查看本图的放大版本。
补充编码文件 ：Python的等效代码请点击这里运行程序。
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Discussion
在这里，我们提出了一个新近开发的分析，可能是与表面效度量化鼠标行为在人类高阶重复的行为非常有用。不同于像巴恩斯或T型迷宫更成熟的试验，这种新的对象探索试验并不需要任何鼠标的训练也不是特别焦虑发人深省。此外，新的物体勘探不需要任何食物或社会刺激，从而允许更专注于感兴趣，RRBs行为，并减少混淆变量倾斜的结果的可能性。此外，不同品系小鼠做证明在该试验中不同行为，与株显示出升高的低阶RRBs也呈现出了新的对象勘探试验17,22升高图案的探索和对象的偏好。正因为如此，该测定法似乎具有在人类良好表面效度到RRBs。如果该测定是通过将来研究人员修改，将是有益的保持注意到上面列出的优点，即缺乏所需的训练和焦虑诱导刺激的最小化。在测定中使用的新颖的对象（第1.2节）的选择是至关重要的。对象应该很容易清洗，而在外观上不同的和大小相似。用相机记录下实验（1.4节），并允许老鼠来适应环境的测试竞技场（2.3节）也是至关重要的，因为舞台的新颖性，或在房间里实验者的存在能够影响的行为老鼠。这是这里所描述的协议的关键方面。
尽管有这些优点，但是应该在高阶RRBs合适的测定决定时要考虑的其他因素。在分析由该测定所产生的数据的主要挑战是相关于活动的水平，这可以在不同的小鼠品系23,24之间大大不同。控制用于不同活动LEVE的一种可能的方式对照组间LS讨论;可能还有其他更合适的或优雅的解决方案，既考虑与实验设计或统计分析。仔细选择对照菌株具有相似的活性水平为感兴趣的菌株是一种可能性。或者，仅在数据（第一50新颖对象调查，例如）的一个子集的统计分析是另一种可能性。
尽管该测定是不是固有焦虑诱导，每个不同的应变的天然焦虑水平可能导致在收集到的结果的差异。高度紧张的小鼠通常更喜欢沿着墙壁和一个开放的领域竞技场23,25的角落移动，如果这个实验小说对象被放置到接近边缘或角落，虚高新物体的调查可能会被记录在焦急的菌株。我们试图通过使用轮测试舞台上从T移动远离的对象以纠正这种混杂变量他的墙壁，除了使用在测试前10分钟适应期。其他潜在的修正可能是黑暗的条件下进行测试，在老鼠的笼子，或通过改变驯化的时间。焦虑可以在新物体勘探数据本身内通过测量延迟到第一调查以及通过测量同一对象的反复调查的数量不中断进行量化。
视觉与嗅觉的赤字可能会在本试验中牺牲性能为好。不能闻到或看到新的物体可能会感兴趣或无法建立一个特定的模式，导致的数据表明，鼠标不显示高阶重复行为。一些近交系（特别是白化菌株）已清楚地损害视力，尤其是在先进的年龄。这似乎没有影响行为在这个测试中，成人FVB和C57小鼠（白化病和色素沉着应变，RESPectively）显示在行为没有一致的差异（ 图2和3）。然而，在任一种视觉或嗅觉的任何障碍或异常可合理地预计将影响在该试验中的小鼠品系的性能和筛选基本感觉能力将被推荐为在新物体勘探法使用的任何新菌株。
RRBs经常在受影响的个人的童年早期出现，正因为如此，这可能测量幼鼠高阶RRBs的情况下的检测将是建立有利于面部，构建潜在的小鼠模型的有效性。迄今为止，该测定只被用在成年小鼠。新物体的探索可能是困难的年轻老鼠，因为他们有困难时独立之前，大约10日龄此外，老鼠比14-16日龄年轻人可能会犹豫新颖的舞台移动。按比例缩小的测试的大小都呐这里使用，使竞技场更熟悉（通过使用一个家笼，举个例子）改善其中的一些问题，但目前还不清楚，如果这种新的对象勘探法是适合年轻的测试小鼠。
在这里所讨论的统计分析中的一个潜在的集合。鉴于此法产生测序数据的独特性，这是完全可能的替代分析策略可能会透露更多的信息，这种相对简单的做法并没有发现。被分析并包括在这里代表的数据显示，图形化的探索行为的适度证据雌性C58小鼠表现出在圆形竞技场测试（ 图2A）更大的重复。没有证据表明在矩形竞技场（ 图2C）中的C58的重复水平的任何增加，以及没有证据表明男性证实在任一竞技场（ 图2B，2D）的任何图案。钍ERE目前在男性和女性测试对象之间的行为的差异没有解释。一个可能的解释可能是该小鼠品系固有的行为。已发现，男性往往C58显示比女多11重复性和焦虑的行为。在焦急的行为这种差异可能会导致在简单地探讨这些潜在的焦虑诱发新的对象，形成一个特定的对象，更感兴趣的偏好不感兴趣。这是完全可能的其它小鼠品系也可能显示在该试验中的性别差异。
男性和女性的C58小鼠表现出循环测试舞台上特定对象的偏好，因为他们重新审视他们的首选新物体更多的时候，以及参观了他们最不喜欢的对象显著少往往比其他菌株（ 图3A，3B）。该C58应变还显示偏爱一个对象在另一个我n个圆形竞技场，但不是在矩形竞技场（ 图3C，3D）。这可能是由于在圆测试竞技场的一些显着特征，如缺少角，可用于勘探或从墙壁的对象的距离增加较大的表面积。在这个实验今后的工作应探讨鼠标探索这些变量的影响。
这里的主要重点是高阶重复行为，但考虑到在新物体测定所有行为是视频记录，但也可以测量其他行为。低阶的重复行为，如饲养，跳跃，梳理和挖掘露地试验是常见的，如这一个。对于某些小鼠，这些行为可以与高阶重复的行为存在竞争，将是衡量和驯化和测试期间无论是在量化非常重要的。
尽管只使用在小鼠中新物体勘探两项研究已经发表迄今17,22，此试剂盒，以填补该快速和以最小的混杂变量测量高阶重复行为的测定法的现有需求的潜力。这样的测定将很好地补充了高阶RRBs如洞板探索和逆转学习现有的测试。 RRBs是ASD的核心功能和潜在的破坏性受影响的个人的生活。对于低收入和高阶RRBs验证的小鼠模型将用于测试潜在的药物和行为干预非常有价值的。这里所描述的新颖的对象勘探测定具有服务于基本生物医学研究非常重要的需求的潜力。
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Acknowledgments
笔者想承认暑期大学生研究计划，学术技术用户组，中心的数字化学习，并在雷德兰兹大学的科学中心。
笔者希望本文献给娄扬戈的记忆。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Standard Polycarbonate Rodent Cage (45 cm x 24 cm x 20 cm) | Multiple cages are desirable to facilitate testing of multiple mice | ||
| Plastic Opaque Circular Testing Arena (41 cm base diameter) | United States Plastic Corp. | 13931 | Multiple arenas are desirable to facilitate testing of multiple mice |
| Standard Corn-Cob Rodent Bedding | |||
| Novel Object - red monkey | Hasbro, Pawtucket RI | from Barrel of Monkeys | |
| Novel Object - rectangular 2 x 4 LEGO | |||
| Novel Object - tile | Thinkfun Inc., Alexandria VA | from Toot and Otto | |
| Novel Object - standard white die | |||
| Video Camera | |||
| Behavioral Logging Software - The Observer | Noldus, Wageningen, The Netherlands | other programs may be used | |
| Video Tracking Software - EthoVision | Noldus, Wageningen, The Netherlands | other programs may be used | |
| X-Keys input keyboard | P.I. Engineering, Williamstown MI | 829484 | |
| MacroWorks II | P.I. Engineering, Williamstown MI |
References
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