Den 4 Mountains Test: en kort test af rumlig hukommelse med høj følsomhed for Diagnose af Pre-demens Alzheimers sygdom

Abstract

Denne protokol beskriver administrationen af ​​fire bjerge Test (4mt), en kort test af rumlig hukommelse, hvor hukommelse til den topografiske layout af fire bjerge i en computer-genereret landskab testes ved hjælp af en forsinket match-til-prøve paradigme. Allocentric rumlig hukommelse vurderes ved at ændre synspunkt, farver og teksturer mellem det oprindeligt præsenteret og target billeder.

Allocentric rumlig hukommelse er en central funktion af hippocampus, en af ​​de tidligste områder af hjernen at blive påvirket i Alzheimers sygdom (AD) og nedskrivning af hippocampus funktion forud debut af demens. Det blev hypotese, at præstationer på 4mt ville hjælpe diagnosen predementia AD, som manifesterer klinisk som mild kognitiv svækkelse (MCI).

Den 4mt blev påført på patienter med MCI, lagdelte endvidere baseret på cerebrospinalvæske (CSF) AD biomarkør status (10 MCI biomarkør positiv, 9 MCI biomarkør negativ), og med mild AD demens, såvel som raske kontroller. Comparator tests omfattede test af episodisk hukommelse og opmærksomhed bredt accepteret som følsomme mål for tidlig AD. Adfærdsmæssige data blev korreleret med kvantitative MRI målinger af hippocampus, precuneus og posterior cingulate gyrus.

4mt scoringer var signifikant forskellig mellem de to MCI grupper (p = 0,001), med en test score på ≤8 / 15 er forbundet med 100% sensitivitet og 78% specificitet for klassificering af MCI med positive AD biomarkører, dvs. predementia AD. 4mt prøveresultater korreleret med hippocampal volumen (r = 0,42) og kortikal tykkelse af precuneus (r = 0,55).

Konklusionen er, at 4mt er effektiv i at identificere de tidlige stadier af AD. Den korte varighed, nem anvendelse og scoring, og gunstige psykometriske egenskaber af 4mt opfylde behovet for en enkel, men præcis diagnostisk test for predementia AD.

Introduction

Alzheimers sygdom (AD) er den mest almindelige årsag til demens, og det er nu klart, at predementia stadier af AD eksistere i form af en klinisk tavs "præsymptomatisk" fase. En symptomatisk / "prodromal" fase, manifesterer sig som mild kognitiv svækkelse (MCI), hvor individer udviser kognitiv tilbagegang (typisk hukommelsessvækkelse), men bevarer funktionel uafhængighed og konserverede dagligdags aktiviteter ^1. Denne kliniske revurdering af AD er afspejlet i de nuværende sæt af diagnostiske kriterier for AD ^2,3.

Diagnose af AD i sine predementia faser er kritisk vigtigt, ikke kun for levering af bedste kliniske pleje, men også i lyset af den forventede ankomst af sygdomsmodificerende behandlinger for AD, da sådanne behandlinger vil sandsynligvis være mest effektiv, hvis den anvendes på tidligere trin af sygdommen. Dette illustreres af de seneste kliniske undersøgelser af det anti-amyloid narkotika solanezumab; mens første resultater ikke påvist nogen behandlingseffekt, revurdering af data om undergruppen af forsøg patienter med mildere sygdom fundet en signifikant effekt på forsøg kognitive endepunkter ^4.

Men MCI grund AD er meget vanskeligt at skelne klinisk fra andre årsager til MCI, som også omfatter nonneurodegenerative såsom angst. Der er derfor behov for en test, der ikke kun er følsom over for AD-relateret demens, men også noninvasive og egnet til udbredt anvendelse i rutinemæssig klinisk diagnostisk praksis. Sidstnævnte krav er afgørende i betragtning af den høje forekomst af MCI i den aldrende befolkning, med en anslået prævalens på 5 - 20% i den britiske befolkning i alderen over 65 år ^5, hvoraf mange vil deltage nonspecialist, community-baserede, hukommelse klinikker .

Aktuelle tests ikke opfylder dette behov. Tests anvendes til at påvise AD-relateret demens (såsom MRI scanningat bestemme hele hjernen eller hippocampal atrofi) har reduceret følsomhed, når den påføres de præ-demens stadier af AD ^6. Mini Mental State Examination (MMSE) ⁷ er den mest anvendte kognitiv test i hukommelsen klinikker, men er ufølsom, uspecifik og har dårlig prædiktiv evne ^8. Biomarkør-baserede tests, såsom amyloid-PET eller CSF studier af amyloid / tau, er gode indikatorer for konvertering til demens ⁹ men er invasive og dyre, og deres begrænsede tilgængelighed for at vælge specialiserede klinikker udelukker deres anvendelse i almindelig klinisk praksis.

Den 4 Mountains Test (4mt) ¹⁰ kan opfylde dette behov. Den 4mt er en kort test af arbejde allocentric rumlig hukommelse (der vurderer evne deltageren til at huske den rumlige konfiguration af en serie af computer-genererede landskaber fra et forskudt synsvinkel), designet til at afspejle den rolle, hippocampus i rumlig erkendelse. Det videnskabelige rationale for anvendelse af en sådan test er baseret på to principper, begge støttet af omfattende forskning. Den første er, at hippocampus og relaterede mediale tindingelappen (MTL) strukturer påvirkes fra de tidligste stadier af AD. Bevis for dette er fremstillet af neuropatologiske studier af AD, som har vist, at neurodegeneration observeres indledningsvis i MTL, med involvering første af de entorhinal cortex og efterfølgende, hippocampus ^{11, 12.} Svær neuronal tab i disse regioner er til stede selv ved tidligste stadier af klinisk indlysende AD ^13. Det andet princip er, at hippocampus er kritisk involveret i rumlig hukommelse. Dette stammer fra den første udtryk for sted-relaterede fyring aktivitet af hippocampale neuroner i frit bevægelige rotter ^14, som førte til "kognitiv kort" teori om hippocampal funktion ^15. Efterfølgende arbejde har vist, at den menneskelige hippocampus har en lignende rolle, med plads-relaterede aktivity observeret under prækirurgisk optagelser fra hippocampus neuroner hos patienter med FLE ^16, og med aktivering af hippocampus i funktionelle billeddiagnostiske undersøgelser i løbet af opgaver med rumlig hukommelse ^17.

Den 4mt opgave og stimuli er beskrevet i Hartley et al. (2007) ^10. De samme stimuli er blevet anvendt i alle efterfølgende studier publiceret til dato ^18-21.

Hvert element i 4mt består af 5 billeder af computergenererede landskaber, som vist i figur 1. Deltagerne se et prøvebillede og derefter forpligtet til at vælge et mål billede fra 4 alternativer, som viser det samme sted fra en anden synsvinkel. De resterende 3 billeder er folier skildrer landskaber, hvis topografi adskiller systematisk fra målet landskab.

Figur 1. Fire Mountains Test (4mt). (A) Alle 4mt stimuli er baseret på computer-genererede heightfields indeholder 4 bjerge som illustreret ved en kontur kort for et eksempel (se tekst for yderligere detaljer). Billeder gengives ved hjælp af en virtuel kamera placeret på en af de angivne 7 lokationer. (B) Deltagerne se et prøvebillede, som de studerer før ser fire forskellige billeder (et mål, som viser det samme sted fra en anden synspunkt, og 3 folier viser forskellige steder). Deres opgave er at identificere målet. (C) Eksempel på et prøvebillede. (D) Tilsvarende mål- og folie billeder (målet ses øverst til venstre). Bemærk at alle billeder har vist på det samme målestok i testen, og at synspunkt og andre nonspatial funktioner systematisk varierede mellem prøve og testbilleder. Klikher for at se en større version af dette tal.

Hvert landskab består af lignende topografiske funktioner: jordplanet med skala bølger små, en halvcirkelformet bjergkæde (der definerer horisonten i hvert billede), og 4 prominente bjerge af varierende former og størrelser. Et eksempel er vist som et konturkort i figur 1A. Stimuli valgt fra en lang række af landskaber, skabt sådan, at hver har en entydigt tydelig global topografi, inden for hvilken de enkelte lokale funktioner deles mellem elementer og mellem mål- og folie landskaber. Landskaber anvendt til at generere foil billeder er skabt ved at variere størrelsen formen og placeringen af ​​bjergene i prøven / target landskab. Dette giver et sæt folier deling (til en tilsvarende grad på tværs poster) lokale topografiske funktioner, såsom at nonspatial strategier baseret på hukommelse til lokale funktioner vil være ineffektiv. Sample og target billeder gengives ved hjælp af den samme topografimen forskellige kamera placeringer. Formålet med synspunkt ændring er at tilskynde allocentric rumlige strategier (udnytter rumlige repræsentationer, som vides at eksistere i den hippocampale dannelse, se Hartley et al., 2014 for en nylig gennemgang ²²⁾ og til at modvirke strategier baseret på egocentrisk eller visuelle repræsentationer ( som vides at eksistere uden hippocampusformationen, se Burgess, Jeffery & O'Keefe 1999 ^23). Sidstnævnte type oplysninger er forstyrret af den uforudsigelige skift i synspunkt, især da flere topografiske træk er fælles for begge mål og folie landskaber. For yderligere at afskrække visuelle mønster matchende strategier, belysning, landskab farver og teksturer og vejrforhold er varieret mellem prøven og test billeder. Hvert element omfatter således et prøvebillede med et sæt nonspatial funktioner, et mål, som viser det samme landskab fra en anden synsvinkel og forskellige nonspatial fpræinstalleret og 3 folie billeder med tydelig topografi, men deler nonspatial træk med målet.

Efter påvisningen af, at 4mt rumlig hukommelse ydeevne (Place Memory, PM) selektivt blev nedsat hos patienter med fokal hippocampus skader, mens rumopfattelse (Place Perception, PP), nonspatial hukommelse og nonspatial opfattelse blev relativt skånet ^10, blev denne test anvendes til patienter med demens. Resultater fra separate forskningsgrupper viste, at 4mt kunne differentiere patienter med AD-relateret demens, ikke kun fra aldersmatchede kontrolpersoner men også fra patienter med andre demens-forårsager lidelser ^{18, 19.}

For nylig er det 4mt blevet vist at skelne MCI patienter med og uden biomarkør tegn på underliggende AD, illustrerer dens potentielle anvendelighed som klinisk test for predementia AD ^20. Som en del af den samme undersøgelse blev 4mt anvendt med succes til enMCI patient kohorte rekrutteret fra italienske hukommelse klinikker, viser nytten af ​​denne test, hvis udformning er sprog-uafhængig, i forskellige kliniske og kulturelle indstillinger.

Dette papir beskriver 4mt metode og opsummerer resultaterne af undersøgelsen af MCI patienter, som offentliggøres i deres helhed på papiret ved Moodley et al. (2015) ^20. I denne undersøgelse blev præstation på 4mt sammenlignet med strukturelle målinger af nøgleregioner hjerne er involveret i rumlig bearbejdning, nemlig hippocampus, precuneus og posteriore cingulat gyrus.

Protocol

1. kriterier Deltager udvælgelseskriterier

1. Vælg personer, der ikke farveblind og har normal eller korrigeret-til-normalt syn.

2.Test Forberedelse

1. Seat patienten eller kontrol deltager i et stille rum.
2. Sørg for patienten eller kontrol deltager har briller til at korrigere deres vision, hvis det er relevant.

3. Practice Test

1. Instruer deltageren som følger:
   "I denne test vil du se et billede af et bjerglandskab, som du bør studere nøje. Det billede vil blive efterfulgt af fire lignende landskaber set fra forskellige synsvinkler og under forskellige betingelser lygter eller vejr."
   "En af de fire billeder viser præcis samme sted som i det foregående billede, selv om det vil blive vist fra en lidt anden synsvinkel og betingelser lygter eller vejr. Din opgave er at identificere, hvilke af de fire billeder shows det samme sted som den, du lige har set. "
   "Fokus på layoutet af scenen (formen og arrangementet af bjerge og andre geografiske forhold).
   "Hvilket billede viser det sted i det foregående billede?"
2. Instruer deltageren at fuldføre 3 praksis poster.
   1. Giv verbal feedback på disse poster, hvor nødvendigt, tegning deltagernes opmærksomhed på relevante træk af stimuli.
   2. Under praksis fase instruere deltageren at bede om en afklaring, hvis de er i tvivl om ethvert aspekt af opgaven, og styrke den originale brugsanvisning som nødvendigt, før du fortsætter til teststoffer.

4. Main Test

1. Informer deltageren at de vil blive givet den vigtigste test, herunder hvor mange spørgsmål forvente, og hvor meget tid de vil have på hver. For eksempel: "Nu du kommer til at gøre den endelige test Der er 15 spørgsmål i alt, en.d de er ligesom den praksis dem, du lige har gjort. Jeg vil give dig en kort tid til at studere hvert billede, og så har du omkring 20 sekunder, til at vælge dit svar. "
2. Præsenter teststoffer og optage reaktioner, så deltageren i alt 30 sek for hvert element. Vend siderne i hæftet at styre tidspunktet for stimulus præsentation og svar.
3. Start timing når prøven billedet præsenteres.
4. Vis prøven billedet for 8 sek, drej derefter til en blank side (1 sek), drej til siden med respons billeder (1 sek) og derefter viser respons billeder i op til 20 sekunder, eller indtil deltageren angiver deres udvælgelse.
5. Spørg deltageren at angive deres svar ved at pege på det valgte billede. Stop timing, når deltageren og har gjort deres valg.
6. Optag deltagerens svar og den tid, det tager at gøre dette svar på det tilsvarende svar ark, hvilket giver ingen feedbackaf om svaret er korrekt eller ej.

5.Test Scoring

1. Efter test session, score det samlede antal af korrekte svar (en simpel rå alt).

Representative Results

Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen. Alle deltagere gav skriftligt, informeret samtykke. Etik godkendelse blev opnået fra UK Research etiske komité South East Coast og fra Brighton og Sussex University Hospitals NHS Trust (referencer 10 / H1107 / 23 og 13 / LO / 0277, henholdsvis).

21 patienter med MCI blev rekrutteret formular de kognitive forstyrrelser Clinic på HURSTWOOD Park Neurologisk Centre, Haywards Heath, West Sussex, Storbritannien. MCI blev diagnosticeret i overensstemmelse med internationalt anerkendte kriterier ^1, der angiver I) et subjektivt rapport af kognitiv tilbagegang, støttes af en informant II) objektiv indikation for kognitiv svækkelse på formel test III) fravær af demens og IV) bevarede dagligdags aktiviteter og funktionel uafhængighed.

Formål kognitiv testing blev foretaget ved hjælp af enten Addenbrooke Kognitiv Eksamen-Revideret ²⁴ eller Queen Square Screening Test for kognitive mangler (EK Warrington 2003) i kombination med Mini Mental State Examination (MMSE) ^7. Som en del af den kliniske diagnostiske oparbejdning, patienter gennemgik kliniske og laboratoriemæssige vurderinger for at udelukke potentielt behandlelige årsager til kognitiv tilbagegang, såsom vitamin B12-mangel eller skjoldbruskkirtlen dysfunktion. Tilstedeværelsen af ​​betydelige cerebrovaskulær sygdom var et kriterium kerne udelukkelse, som det fremgår af betydelig vaskulær læsion belastning på imaging (tilstedeværelsen af ​​kortikale infarkter, omfattende og / eller sammenflydende White Matter Hyperintensities (WMH) og WMH> 10mm diameter), og / eller et Hachinski Iskæmisk Score> 4 ^25. Patientdata blev sammenlignet med det fra aldersmatchede raske kontroller (HC) uden en historie af kognitiv svækkelse og med 11 patienter med mild AD-relateret demens, diagnosticeret ifølge McKhann criterier ^26.

MCI patientgruppe blev opdelt i MCI biomarkør positive (MCI + ve) og MCI biomarkør negative (MCI-ve) undergrupper på basis af testning for CSF biomarkør tegn på underliggende AD patologi, dvs. CSF β-amyloid _1-42 og tau niveauer. Biomarkør positiv / negativ status blev bestemt ved anvendelse af opdaterede cut-off scores ^27. Påvisning af positive CSF biomarkører i MCI patienter (dvs. MCI + ve undergruppe) ville opfylde diagnostiske kriterier for predementia AD, betegnes skiftevis som prodromale AD ² eller MCI grund AD ^3. To MCI patienter ikke undergå CSF test.

Alle emner blev testet på et batteri af neuropsykologiske tests, som omfattede undersøgelsen af nedenstående kognitive domæner: præmorbide IQ (National Adult Reading Test, Nelson og Willison 1984) ^28, episodisk hukommelse (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT Rey 1941) ^29, opmærksomhed og udøvende funktion (Trail Making Test A og B, Reitan 1958) ^30, udøvende funktion (leksikalske og semantiske fluency, Benton et al. 1994) ^31, arbejdshukommelse (Digit Span , Blackburn og Benton 1957) ³² og højere visuel bearbejdning (Object afgørelse test fra Visual Object and Space Perception test) ³³

MRI scanning blev foretaget på en 1.5T scanner baseret på Klinisk Imaging Sciences Centre, Brighton og Sussex Medical School, UK. T1-vægtet 3D volumetriske MRI data blev erhvervet ved hjælp af en magnetisering forberedt hurtig overtagelse gradient-ekko sekvens, med 1 x 1 x 1 mm ³ voxel størrelse, TI = 600 ms, TE = 4 ms, TR = 1160 ms. 2 AD patienter og 4 MCI patienter var ude af stand til at gennemgå MR-scanning. Strukturelle sammenhænge blev rapporteret for de resterende deltagere.

34, indebærer iterativ rekonstruktion af den hvide-grå stof interface og pial overflade, og efterfølgende mærkning med ikke-lineær morphing til en probabilistisk hjernen atlas. De Desikan probabilistiske hjernen atlas blev brugt ^35, med bageste cingulate gyrus og precuneus valgt som områder af interesse (ROIs), hvilket afspejler deres formodede rolle i rumlig kognition og deres tidlige involvering i AD ^{36, 37.}

Total hippocampus volumen blev målt ved hjælp af FSL / FIRST værktøj (FMRIB, Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging af hjernen, Oxford, UK) ^38. Korrelationer blev ikke bestemt for andre områder af hjernen, hvilket afspejler undersøgelsen hypotese. Især korrelationer med frontal hjerneområder blev ikke beregnet, da 4mt ydeevne ikke forringes patienter med frontotemporal demens ^{18, 19.}

Alle studiegrupper (MCI, AD, HC), og inden for MCI biomarkør undergrupper, blev matchet med hensyn til demografi (alder, køn, års uddannelse) (tabel 1).

EN)
	HC	MCI	AD	p
	n = 20	n = 21	n = 11
Køn, M: F	07:13	15:06	05:06	0.06
Alder, år	62,6 (6,1)	68,1 (8,9)	66,2 (8,9)	0,1
Uddannelse, år	12,1 (1,7)	11.7 (1.9)	12,4 (2,2)	0,58
B)
	MCI ve	MCI + ve	p
	n = 9	n = 10
Køn, M: F	07:02	08:02	0,67
Alder, år	65 (9,5)	68,1 (6,2)	0,41
Uddannelse, år	11,6 (1,9)	12,1 (2,1)	0,56
Sygdom Varighed, år	3,8 (0,44)	3,7 (0,82)	0,8

Tabel 1. demografi deltagere. Data præsenteret sombetyde (standardafvigelse) for A) alle deltagere grupperet efter kognitiv status (HC = Sund Control MCI = mild kognitiv svækkelse, AD = Alzheimers Disease B) MCI patienter grupperet efter CSF AD biomarkør status. Gengivet med tilladelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

Generel neuropsychometric vurdering
MCI patienter blev forringet på tests af episodisk hukommelse (RAVLT, forsinket tilbagekaldelse og anerkendelse hukommelse) og udøvende funktion (Trail Making Test A og B). Til sammenligning og i overensstemmelse med deres diagnostiske klassifikation, patienter med AD-relateret demens blev forringet i alle kognitive domæner (tabel 2).

alle deltagere
	HC </ Strong>	MCI	AD	ANOVA	HC vs MCI	HC vs AD	MCI vs AD
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0,001	p = 0,001
	-0,9	-1,2	-0,8	p <0,001
PM	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32,0	p <0,001	p <0,001	p = 0,004
	-2,1	-2,7	-1,3	p <0,001
MCI deltagere
	HC	MCI-ve	MCI + ve	AD	ANOVA
PP	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0,9	-1,2	-0,9	-0,8	p <0,001
PM	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
	-2,1	-1,6	-2,3	-1,3	p <0,001
parvise sammenligninger
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs AD	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs AD	MCI + ve vs AD
PP	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
PM	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Tabel 2. Neuropsychometric data. Neuropsychometric data for alle deltagere, der præsenteres som rå scoringer, i overensstemmelse med den kliniske britiske praksis for rapportering af neuropsychometric data, der er beskrevet som gennemsnit (standardafvigelse). Nart = National Adult Reading Test. MMSE = Mini Mental State Undersøgelse (ikke udført i kontrolpersoner). VOSP-OD = Visual Object and Space Perception batteri. RAVLT-DR = Rey Auditory Verbal Learning Test-Forsinket Recall (liste A). RAVLT-RP = Rey Auditory Verbal Learning Test-Recognition Performance (liste A). Gengivet med tilladelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

En direkte sammenligning af MCI undergrupper viste ingen signifikante forskelle i testresultater opnået ved MCI-ve og MCI + ve patienter, med undtagelse af Trail Making Test "B" (tabel 3). Der var ingen signifikant forskel i episodisk hukommelse mellem de 2 MCI grupper (RAVLT; forsinket tilbagekaldelse og anerkendelse hukommelse).

Spor A

	MCI-ve	MCI + ve	t (df)	ukorrigeret p
MMSE	27,6 (0,7)	27,4 (1,3)	0,3 (17)	0,8
Nart	116,3 (8,0)	109,1 (11,1)	1,5 (16)	0.2
VOSP	17 (1,7)	16,4 (2,3)	0,6 (16)	0.5
RAVLT-DR	2,8 (2,7)	2,7 (1,8)	0,1 (16)	1
RAVLT-RP	0,6 (0,2)	0,6 (0,2)	-0.1 (16)	0.9
leksikalsk Udtryksevne	42,9 (9,2)	36,9 (10,6)	1.3 (16)	0.2
Semantisk Udtryksevne	28,6 (3,9)	27.9 (6.7)	0,3 (16)	0,8
37,3 (8,3)	43,8 (16,2)	-1.0 (16)	0,3
Spor B	82,6 (24,6)	125,0 (39,0)	-2.7 (16)	0.02
Digit Span	6,9 (1,5)	6,3 (0,8)	1,1 (16)	0,3

Tabel 3. Neuropsychometric Resultater for MCI Patienter. Neuropsychometric data for MCI patienter, grupperet efter CSF AD biomarkør status (alfa = 0,004, justeret for multiple sammenligninger) præsenteres som rå scoringer, i overensstemmelse med den kliniske britiske praksis for rapportering af neuropsychometric data, der er beskrevet som gennemsnit (standardafvigelse). Gengivet med tilladelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

4mt ydeevne
tabel 4). Efter korrektion for multiple sammenligninger, parvise gruppesammenligninger afslørede signifikante forskelle mellem raske kontroller (HC) og MCI + ve grupper (p <0,001), HC og AD (p <0,001), MCI-ve og AD (p <0,001) og, afgørende, mellem MCI-ve vs MCI + ve grupper (p = 0,002). Blev ikke observeret nogen signifikant forskel i PM prøveresultater mellem HC og MCI-ve (p = 0,3) eller mellem MCI + ve og AD grupper (p = 0,6). Figur 2 viser individuelle 4mt scores og forskellene i score mellem studiegrupper.

alle deltagere
	HC	MCI	AD	ANOVA		HC vs AD	MCI vs AD
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0,001	p = 0,001
	-0,9	-1,2	-0,8	p <0,001
PM	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32,0	p <0,001	p <0,001	p = 0,004
	-2,1	-2,7	-1,3	p <0,001
MCI deltagere
	HC	MCI-ve	MCI + ve	AD	ANOVA
PP	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0,9	-1,2	-0,9	-0,8	p <0,001
PM	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
	-2,1	-1,6	-2,3	-1,3	p <0,001
parvise sammenligninger
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs AD	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs AD	MCI + ve vs AD
PP	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
PM	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Tabel 4. 4mt Scores. 4mt scorer (scoret ud af 15) for alle deltagere (øverst) og for MCI patienter grupperet efter CSF AD biomarkør status (midten), med parvise sammenligninger (nederst). HC = Sunde Controls; MCI = mild kognitiv svækkelse; AD = Alzheimers sygdom. Gengivet med tilladelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

Figur 2. 4mt Scores for MCI patienter. 4mt scores (scoret out af 15) for MCI patienter grupperet efter CSF AD biomarkør status. Gengivet med tilladelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

Evne 4mt til at skelne mellem MCI patienter med AD patologi (dvs. MCI-ve og MCI + ve illustreres af arealet under Receiver Operating Karakteristik kurven (AUC ROC) (figur 3). Test ydeevne var forbundet med en AUC af 0,93; PM snesevis af 8 eller derunder var forbundet med 100% sensitivitet og 78% specificitet for at differentiere MCI + ve fra MCI-ve individer.

Figur 3. ROC Curve. ROC kurve, der viser diskrimination af MCI patienter med og uden biomarkør tegn på AD. Areal under ROC-kurven 0,93.

korrelationermellem 4mt og kvantitative MRI data
Delvise korrelationer blev gennemført for patienter med MCI og AD-relateret demens, korrigeret for alder og samlet intrakranielt volumen. Efter gennemsnit mellem venstre og højre hjernehalvdel, blev der signifikante sammenhænge findes mellem PM score og hippocampus volumen (r = 0,42, p = 0,03, ikke overleve den korrigerede alpha tærskel på 0,02), og mellem PM score og kortikal tykkelse af precuneus (r = 0,55, p = 0,003). Ingen signifikant korrelation mellem PM score og den kortikale tykkelse af den bageste cingulate gyrus blev observeret (r = 0,19, p = 0,4). Scatterplots af disse korrelationer er tilvejebragt i figur 4.

Figur 4. Scatterplots Demonstration korrelation med Structural MRI data. Scatterplots demonstrerer sammenhæng mellem 4mt score og hippocampal volumen (øverst), kortikal tykkelse af precuneus (midten) og cortical tykkelse af bageste cingulate gyrus (nederst) for alle MCI og AD-patienter. Gengivet med tilladelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

Test af 4mt stabilitet og pålidelighed
Psykometriske egenskaber af 4mt blev evalueret i en separat gruppe af 41 raske kontroller uden symptomer på kognitiv svækkelse. Deltagerne blev testet igen 7 og 28 d efter første afprøvning. Effekten størrelse mellem middelværdien score ved baseline og ved 7 og 28 d blev vurderet ved hjælp af Cohens d statistik. Den beskedne praksis effekt observeret ved 7 d (d = 0,35) blev elimineret ved 28 d (d = 0), hvilket indikerer, at der ikke var nogen påviselig praksis virkning af sidstnævnte interval.

Der blev fundet en høj grad af pålidelighed mellem 4MT ydeevne ved baseline og retest. Den gennemsnitlige foranstaltning intraclass koefficient var 0,808 (95% CI 0,54 -0,918, F23, 23 = 5,96, p <0,01) og 0,641 (95% CI -0,115 - 0,862, F16, 16 = 2,49, p <0,05) på 7 og 28 d hhv. Den gennemsnitlige forskel i test score var 0,71 ± 1,52 og 0 ± 2,24 på 7 og 28 d, hhv.

Stabiliteten og pålideligheden af ​​4mt i patientens deltagere vil blive vurderet i kommende, større undersøgelser skala.

Discussion

Den 4 Mountains Test (4mt) er en kort test af allocentric rumlig hukommelse, som er følsom over for predementia AD patienter udviser MCI. I forlængelse af tidligere undersøgelser, der viser, at denne test kan skelne mellem AD-relaterede og ikke-AD-relateret demens ^{18, 19,} 4mt scoringer afveg betydeligt mellem grupper af MCI patienter med og uden CSF biomarkør tegn på AD, som ellers blev matchet med hensyn af demografi, symptom varighed, præmorbide IQ og ydeevne på generel neuropsychometric test. Af særlig note, var der ingen signifikant forskel mellem de 2 MCI grupper i form af Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) performance. RAVLT er et meget anvendt test af episodisk hukommelse, anses for at have høj diagnostisk følsomhed for tidlig AD, nævnt som en af de kognitive tests er egnede til anvendelse i diagnosticering MCI grund AD ^3. Evne 4mt test til påvisning af tilstedeværelsen af ​​tidlig AD illustreres yderligere vedforanstaltninger af test følsomhed og specificitet. En 4mt score på 8/15 eller derunder var forbundet med 100% diagnostisk sensitivitet og 78% specificitet til påvisning af tidlig AD i MCI patienter, som påvist ved biomarkør tegn på AD. Den tilhørende areal under Receiver Operating Karakteristisk kurve var 0,93.

4mt scorer korrelerede med hippocampal volumen (r = 0,42) og med den kortikale tykkelse precuneus (r = 0,55), på det synspunkt, at allocentric rumlig hukommelse hos mennesker er subserved af et funktionelt netværk, der omfatter hippocampus og precuneus. Task-free fMRI undersøgelser viser, at hippocampus og precuneus repræsenterer meget sammenkoblede hubs inden for en "standardtilstand netværk" understøtte rumlige og episodisk hukommelse ^{39, 40} og resultaterne af denne undersøgelse for nylig er i tråd med sårbarhed over dette netværk til tidlig AD ⁴¹ .

Tilsammen opnåede resultaterfra flere undersøgelser med patienter med MCI og AD bevise princippet om, at 4mt er en følsom test for predementia AD. Den potentielle merværdi af denne test er fremhævet af observationer i denne seneste arbejde, at hverken hippocampus volumen, anses for at være en biomarkør for AD, eller testning af episodisk hukommelse med RAVLT var i stand til at skelne mellem MCI patienter med og uden tegn på underliggende AD. Yderligere undersøgelser større skala involverer 4mt øjeblikket i gang som vil afhjælpe den store begrænsning af denne undersøgelse, der vedrører dens relativt lille stikprøve. Disse omfatter longitudinelle studier, der vurderer evne 4mt ydeevne til at forudsige konvertering af MCI til demens og longitudinelle studier i asymptomatiske ældster til at afgøre, om nedsat 4mt ydeevne kan indvarsle efterfølgende AD kognitiv tilbagegang. AD versus ikke-AD specificitet undersøgelser vil tage fat på spørgsmålet om test-retest pålidelighed i patienter snarere end kontrol, som beskrevet in dette papir.

Kritiske trin i test administration
Testen er ligetil at administrere, men skal være opmærksom på at give nøjagtige instruktioner og praksis. Især pilot arbejde med opgaven foreslår, at ordlyden af ​​instruktioner er vigtig, da den allocentric (view-uafhængig) opgavens art anerkendelse kan virke uvant. Deltagerne kan have idiosynkratiske fortolkninger af begreber som "scene", "billede", "landskab", men de forstår udtrykket "samme sted" til at omfatte alternative synspunkter. Et kritisk trin i protokollen er at sikre, at denne del af undervisningen er blevet forstået før forløber fra praksis til teststoffer.

Resultaterne tyder på, at testen er selektivt følsom over hippocampus patologi, men i princippet ydeevne kan også begrænset af patientens samarbejde, motivation og opmærksomhed (som ramt af depression eller angst, feller eksempel), ved deres forståelse af instruktionerne og potentielt af skader på andre regioner hjernen er involveret i syn og allocentric rumlig hukommelse. Det er derfor vigtigt, er, at testdeltagerne motiverede og opmærksomme, og at inclusio / eksklusionskriterier og ledsagende foranstaltninger er tilstrækkelige til at udelukke alternative forklaringer på dårlige resultater.

Test modifikation
Den 4mt bruges nu som et resultat foranstaltning for interventionelle undersøgelser af anti-AD lægemidler, der anvendes til mennesker før demens debut. I lyset af behovet for gentagne test, en alternativ 15-item form af test, der matchede test vanskeligheder med 15-item test, der anvendes i 3 undersøgelser, er allerede blevet genereret, uanset god test-retest pålideligheden af ​​den aktuelle stimuli . Yderligere vanskelighed matchede 15-item alternativ-udgave test er ved at blive udviklet for at lette flere gentaget testning inden for fremtidige longitudinelle studier og tEHANDLING forsøg.

kan vedtages Adskillige modifikationer af protokollen beskrevet ovenfor. I de offentliggjorte kliniske undersøgelser blev patienter og kontroller testet med en 15-item topografiske hukommelsestest. For forskningsformål andre versioner af opgaven kan være nyttige. Perceptuel (prøve billede fortsat er synlig under matching) og ikke-rumlige varianter (hvor deltagerne matcher tekstur, lys og vejrforhold snarere end rumlige organisering) af opgaven har været anvendt til sammenligning med topografisk hukommelse ^10, som kunne muliggøre påvisning af confounding motiverende eller perceptuelle spørgsmål. I kliniske undersøgelser med udelukkende raske deltagere ²¹ kan anvendes en mere udfordrende 30-item topografiske hukommelsestest.

Begrænsninger af teknikken
Vellykket anvendelse af 4mt kræver synsfunktion som er tilstrækkeligt intakt til at opfatte de teststimuli.

I conkonklusion, at 4mt har flere driftsmæssige fordele, der favoriserer dets anvendelse som en diagnostisk test for pre-demens AD i almindelig klinisk praksis. Specifikt dens korthed, let administration og ikke-invasiv karakter gør det muligt at blive brugt i nonspecialist, samt specialiserede, kliniske omgivelser. I lyset af disse fordele, er igangværende arbejde undersøgelse af muligheden for at anvende denne test til større kohorter afledt af lokalt baserede hukommelse klinikker og hospitaler klinikker, med langvarig opfølgning patient at bestemme evne 4mt at forudsige konvertering fra MCI til demens . Bestemmelsen i 4mt i elektronisk form vil lette den planlagte udbredt anvendelse af denne test som en klinisk diagnostisk redskab.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Four Mountains Test booklet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.