Den 4-fjellene Test: en kort test av Spatial Memory med høy sensitivitet for påvisning av Pre-demens Alzheimers sykdom

Abstract

Denne protokollen beskriver administrasjonen av fire fjellene Test (4MT), en kort test av romlig minne, der minnet for den topografiske utformingen av fire fjell i en datagenerert landskap er testet ved hjelp av en forsinket kamp-to-sample paradigme. Allocentric romlig minne vurderes ved å endre synspunkt, farger og teksturer mellom opprinnelig presentert og målet bilder.

Allocentric romlig hukommelse er en viktig funksjon av hippocampus, en av de tidligste hjernen til å bli påvirket ved Alzheimers sykdom (AD) og svekkelse av hippocampus funksjon forut utbruddet av demens. Det ble antatt at ytelsen på 4MT ville hjelpe diagnostisering av predementia AD, som manifesterer seg klinisk som Mild Cognitive Impairment (MCI).

Den 4MT ble brukt til pasienter med MCI, stratifisert videre basert på cerebrospinalvæsken (CSF) AD biomarkør status (10 MCI biomarkør positiv, 9 MCI biomarkør negativ), og med mild AD demens, samt friske kontroller. Sammenlignende tester inkludert tester av episodisk hukommelse og oppmerksomhet allment akseptert som sensitive mål på tidlig AD. Atferdsdata ble korrelert med kvantitative MRI tiltak av hippocampus, precuneus og posterior cingulate gyrus.

4mt score var signifikant forskjellig mellom de to MCI gruppene (p = 0,001), med en test score ≤8 / 15 assosiert med 100% sensitivitet og 78% spesifisitet for klassifisering av MCI med positive AD biomarkører, dvs. predementia AD. 4MT testresultater korrelert med hippocampus volum (r = 0,42) og kortikal tykkelse av precuneus (r = 0,55).

I konklusjonen, er det 4MT effektive i å identifisere de tidlige stadier av Alzheimers sykdom. Den korte varighet, enkel applikasjon og score, og gode psykometriske egenskaper av 4MT oppfylle behovet for en enkel, men nøyaktig diagnostisk test for predementia AD.

Introduction

Alzheimers sykdom (AD) er den vanligste årsaken til demens, og det er nå klart at predementia stadier av AD eksisterer i form av en klinisk stille "presymptomatic" scenen. En symptomatisk / "prodromal" scenen, manifesterer seg som mild kognitiv svikt (MCI), der individer utviser kognitiv svikt (vanligvis svekket hukommelse), men beholde funksjonell uavhengighet og bevarte dagliglivets aktiviteter ^en. Denne klinisk revurdering av AD er reflektert i dagens sett av diagnostiske kriterier for AD ^2,3.

Diagnostisering av AD i sin predementia stadier er kritisk viktig, ikke bare for levering av beste klinisk omsorg, men også i lys av den forventede ankomsten av sykdomsmodifiserende behandling for AD, gitt at slik behandling ikke er sannsynlig å være mest effektiv hvis brukt på tidligere stadier av sykdommen. Dette illustreres av de siste kliniske studier med anti-amyloid narkotika solanezumab; mens første resultatene klarte ikke å vise noen behandlingseffekt, revurdering av data om undergruppen av forsøks pasienter med mildere sykdom fant en signifikant effekt på oss den trial kognitive punktene ^4.

Men MCI grunn av AD er svært vanskelig å skille klinisk fra andre årsaker til MCI, som også inkluderer nonneurodegenerative lidelser som angst. Det er derfor et behov for en test som ikke bare er følsom for AD-relatert demens, men også ikke-invasiv og egnet for utstrakt bruk i rutinemessig klinisk diagnostisk praksis. Det siste kravet er avgjørende med tanke på den høye forekomsten av MCI i den aldrende befolkningen, med en estimert prevalens på 5-20% i Storbritannia befolkningen i alderen over 65 år ^5, hvorav mange vil delta nonspecialist, community-baserte, minne klinikker .

Aktuelle tester ikke møte dette behovet. Tester brukt til å påvise AD-relatert demens (slik som MRI-skanningå avgjøre hele hjernen eller hippocampus atrofi) har redusert følsomhet når de brukes på pre-demens stadier av AD ^6. Mini Mental State Examination (MMSE) ⁷ er den mest brukte kognitiv test i minne klinikker, men er ufølsom, uspesifikke og har dårlig prediktiv evne ^åtte. Biomarkør-baserte tester som amyloid-PET eller CSF studier av amyloid / tau, er gode prediktorer for konvertering til demens ^9, men er invasiv og kostbar, og deres begrenset tilgjengelighet til å velge spesialist klinikker utelukker deres bruk i rutinemessig klinisk praksis.

Den 4-fjellene Test (4MT) ¹⁰ kan møte dette behovet. Den 4MT er en kort test av arbeids allocentric romlig minne (som vurderer muligheten for deltakeren til å huske den romlige konfigurasjon av en rekke datagenererte landskaper fra en forskjøvet synspunkt), designet for å reflektere rollen av hippocampus i romlig erkjennelse. Den vitenskapelige begrunnelsen for anvendelse av en slik test er basert på to prinsipper, begge understøttet av omfattende forskning. Den første er at hippocampus og relaterte mediale tinninglappen (MTL) strukturer påvirkes fra de tidligste stadier av Alzheimers sykdom. Bevis for dette er hentet fra nevropatologiske studier av AD, som har vist at nevrodegenerasjon er observert i utgangspunktet innenfor MTL, med involvering første i entorhinal cortex og senere, hippocampus ^{11, 12.} Alvorlig nevronale tap i disse regionene er til stede også på tidligste stadiene av klinisk tydelig AD ^13. Det andre prinsippet er at den hippocampus er kritisk involvert i romlig hukommelse. Dette stammer fra den første demonstrasjonen av sted relaterte avfyring aktivitet av hippocampus nevroner i fritt bevegelige rotter ^14, noe som førte til "kognitive kartet" teorien om hippocampus funksjon ^15. Senere arbeidet har indikert at den menneskelige hippocampus har en lignende rolle, med plass relaterte aktiteten observert under presurgical innspillinger fra hippocampus nevroner av pasienter med tinninglappen epilepsi ^16, og med aktivering av hippocampus i funksjonelle imaging studier under oppgaver som involverer romlig hukommelse ^17.

Den 4MT oppgave og stimuli er beskrevet i Hartley et al. (2007) ^10. De samme stimuli har vært brukt i alle senere studier publisert til dags dato ^18-21.

Hvert element i 4MT består av 5 bilder av datagenerert landskap som vist i figur 1. Deltakerne se et eksempelbilde og blir deretter bedt om å velge en målbildet fra 4 alternativer, som viser samme sted fra et annet synspunkt. De resterende 3 Bildene er folier som viser landskap som topografi avviker systematisk fra målet landskapet.

Figur 1. Fire Mountains Test (4MT). (A) Alle 4mt stimuli er basert på datagenererte heightfields inneholder 4 fjell som illustrert av en kontur kartet for ett eksempel (se tekst for ytterligere detaljer). Bildene er gjengitt ved hjelp av et virtuelt kamera plassert på en av de angitte 7 lokasjoner. (B) Deltakerne se et eksempelbilde som de studerer før du ser fire forskjellige bilder (ett mål som viser samme sted fra et annet utsiktspunkt, og 3 folier viser forskjellig steder). Deres oppgave er å identifisere målet. (C) Eksempel på et eksempelbilde. (D) Tilsvarende mål og folie bilder (målet er sett øverst til venstre). Merk at alle bildene blir vist på samme skala i testen, og at synspunkt og andre som ikke har utstrekning funksjoner systematisk varierte mellom prøve- og testbilder. Vennligst klikkher for å se en større versjon av dette tallet.

Hver landskapet består av tilsvarende topografiske egenskaper: grunnplanet med småskala bølgebevegelser, en halvsirkelformet fjellkjede (definerer horisonten i hvert bilde), og 4 fremtredende fjellene i forskjellige former og størrelser. Et eksempel er vist som et konturkart i figur 1A. Stimuli er valgt fra et stort antall av landskap, skapt slik at hver har en entydig forskjellig global topografi innen hvilke individuelle lokale funksjoner er delt mellom elementer og mellom mål- og folie landskap. Landskaper som brukes til å generere sølvbilder er skapt ved å variere størrelse form og plassering av fjell i prøven / target landskap. Dette gir et sett av folier deler (til en tilsvarende grad over elementer) lokale topografiske egenskaper, slik som ikke har utstrekning strategier basert på minne for lokale funksjoner ville være ineffektiv. Utvalg og målet bildene er gjengitt med samme topografimen ulike kamera steder. Målet med synspunkt endringen er å oppmuntre allocentric romlige strategier (utnytter romlige representasjoner som er kjent for å eksistere innenfor hippokampalformasjonen, se Hartley et al., 2014 for en fersk gjennomgang ²²⁾ og motvirke strategier basert på egosentriske eller visuelle representasjoner ( som er kjent for å eksistere utenfor hippokampalformasjonen, se Burgess, Jeffery og O'Keefe, 1999 ^23). Sistnevnte type informasjon blir forstyrret av den uforutsigbare skift av synspunkt, spesielt siden flere topografiske funksjoner er felles for både mål- og folie landskap. For ytterligere å motvirke visuelle mønster matchende strategier, belysning, landskaps farger og teksturer og værforhold er varierte mellom prøven og testbilder. Hvert element omfatter således et eksempelbilde med ett sett som ikke har utstrekning funksjoner, et målbilde som viser det samme landskapet fra en annen vinkel og annen som ikke har utstrekning fsjoner og 3 folie bilder med forskjellig topografi, men deler ikke har utstrekning funksjoner med målet.

Etter demonstrasjonen som 4MT romlig minneytelse (Place Memory, PM) ble selektivt svekket hos pasienter med fokale hippocampus skade, mens romlig persepsjon (Place Perception, PP), som ikke har utstrekning minne og ikke har utstrekning oppfatning ble relativt skånet ^10, ble denne testen brukes på pasienter med demens. Resultater fra egne forskningsgrupper viste at 4MT kunne skille pasienter med AD relatert demens, ikke bare fra alderstilpassede kontrollpersoner, men også fra pasienter med andre demens-forårsaker forstyrrelser ^{18, 19.}

Mer nylig har den 4MT vist seg å diskriminere MCI pasienter med og uten biomarkør tegn på underliggende AD, og illustrerer dens potensiell anvendelse som et klinisk test for predementia AD ^20. Som en del av den samme studien ble 4MT vellykket anvendt til enMCI pasient kohort rekruttert fra italienske minne klinikker, demonstrere nytten av denne testen, med en utforming som er språkuavhengig, i ulike kliniske og kulturelle innstillinger.

Dette notatet beskriver 4MT metodikk og oppsummerer resultatene fra studien på MCI pasienter, som er publisert i sin helhet i papir av Moodley et al. (2015) ^20. I denne studien ble ytelsen på 4MT sammenlignet med strukturelle målinger av viktige områder av hjernen som er involvert i romlig behandling, nemlig hippocampus, precuneus og bakre cingulate gyrus.

Protocol

1. Deltaker utvalgskriterier

1. Velg personer som ikke er fargeblinde og har normal eller korrigert til normalt syn.

2.Test Forberedelse

1. Seat pasienten eller kontroll deltaker i et stille rom.
2. Sørg for at pasienten eller kontroll deltaker har briller for å korrigere sin visjon, hvis det er aktuelt.

3. teoriprøven

1. Instruere deltaker som følger:
   "I denne testen vil du se et bilde av et fjellandskap som du bør studere nøye. Det bildet vil bli etterfulgt av fire lignende landskap sett fra ulike synsvinkler og under ulike forhold av belysning eller vær."
   "En av de fire bildene viser nøyaktig samme sted som i det forrige bildet, selv om det vil bli vist fra en litt annen synsvinkel og betingelser for belysning eller vær. Din oppgave er å identifisere hvilke av de fire bildene viserws på samme sted som den du nettopp har sett. "
   "Fokus på utformingen av scenen (formen og arrangement av fjell og andre geografiske funksjoner).
   "Hvilket bilde viser stedet i det forrige bildet?"
2. Be deltakeren å fullføre 3 praksis elementer.
   1. Gi verbal tilbakemelding på disse elementene der det er nødvendig, tegning deltakernes oppmerksomhet til relevante funksjoner av stimuli.
   2. I praksis fasen, instruere deltakeren til å be om avklaring om de er usikker på om noen aspekter av oppgaven, og forsterke de opprinnelige instruksjonene som er nødvendig, før du går videre til test elementer.

4. Hoved Test

1. Informer deltakeren at de vil bli gitt de viktigste test, inkludert hvor mange spørsmål du kan forvente og hvor mye tid de vil ha på hver. For eksempel: "Nå kommer du til å gjøre de viktigste test Det er 15 spørsmål totalt, en.d de er akkurat som den praksis de du nettopp har gjort. Jeg skal gi deg en kort tid til å studere hvert bilde, og da har du ca 20 sek innen hvilke å ​​velge svaret. "
2. Presenter test elementer og spille inn svarene, slik at deltakeren totalt 30 sek for hvert element. Snu sidene i heftet til å kontrollere tidspunktet for stimulus presentasjon og svar.
3. Starter klokken når den eksempelbilde er presentert.
4. Vis den eksempelbilde for åtte sekunder, og slå til en blank side (1 sek), og slå til siden som inneholder svar bilder (1 sek), og deretter vise respons bilder i opptil 20 sekunder, eller til deltakeren indikerer deres valg.
5. Spør deltakeren å indikere deres reaksjon ved å peke på det valgte bildet. Stopp timing når deltakeren og har gjort sine valg.
6. Spill deltakerens respons og tiden det tar å gjøre dette svaret på den tilsvarende respons ark, gir ingen tilbakemeldingpå om svaret er riktig eller ikke.

5.Test Scoring

1. Etter testøkt, score det totale antall riktige svar (en enkel rå totalt).

Representative Results

Studien ble utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke. Etikk godkjenning er innhentet fra den britiske forskningsetiske komité South East Coast og fra Brighton og Sussex universitetssykehusene NHS Trust (refererer til 10 / H1107 / 23 og 13 / LO / 0277, henholdsvis).

21 pasienter med MCI ble rekruttert danner kognitive lidelser Clinic på HURSTWOOD Park Nevrologisk Centre, Haywards Heath, West Sussex, UK. MCI ble diagnostisert i henhold til internasjonalt anerkjente kriterier ^1, som angir jeg) en subjektiv rapport av kognitiv svikt, bekreftes av en informant II) objektive bevis for kognitiv svekkelse på formell testing III) fravær av demens og IV) bevarte daglige aktiviteter og funksjonell selvstendighet.

Mål kognitiv testing ble foretatt ved hjelp av enten Addenbrooke Kognitive Examination-Revidert ²⁴ eller Queen Square Screening Test for kognitiv svikt (EK Warrington 2003) i kombinasjon med Mini Mental State Examination (MMSE) ^7. Som en del av den kliniske diagnostiske opparbeidelse pasienter gjennomgikk kliniske og laboratorie vurderinger for å utelukke potensielt behandles årsaker til kognitiv svikt, som vitamin B12-mangel eller skjoldbrusk dysfunksjon. Tilstedeværelsen av betydelig cerebrovaskulær sykdom var en kjerne eksklusjonskriterium, som dokumentert av betydelig vaskulær lesjon belastning på imaging (tilstedeværelse av kortikale infarkter, omfattende og / eller konfluent Hvit Matter hyperintensities (WMH) og WMH> 10mm diameter), og / eller en Hachinski Iskemisk Resultat> 4 ^25. Pasientdata ble sammenlignet med det fra alderstilpassede friske kontroller (HC) uten en historie med kognitiv svikt og med 11 pasienter med mild AD relatert demens, diagnostisert i henhold til McKhann cririer ^26.

MCI pasientgruppen ble delt i MCI biomarkør positiv (MCI + ve) og MCI biomarkør negativ (MCI-ve) undergrupper på basis av testing for CSF biomarkør tegn på underliggende AD patologi, dvs. CSF β-amyloid _1-42 og tau nivåer. Biomarkør positive / negative status ble bestemt ved bruk av oppdaterte cut-off skårer ^27. Påvisning av positive CSF biomarkører i MCI pasienter (dvs. MCI + ve undergruppe) ville oppfylle diagnostiske kriterier for predementia AD, betegnes blant annet som prodromal AD ² eller MCI grunn av AD ^tre. To MCI pasienter ikke gjennom CSF testing.

Alle fag ble testet på et batteri av nevropsykologiske tester, som inkluderte testing av følgende kognitive domener: premorbid IQ (National Adult Reading Test, Nelson og Willison 1984) ^28, episodisk minne (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT, Rey 1941) ^29, oppmerksomhet og utøvende funksjon (Trail Making Test A og B, Reitan 1958) ^30, utøvende funksjon (leksikalsk og semantisk flyt, Benton al. 1994 ET) ^31, arbeidsminne (Digit Span , Blackburn og Benton 1957) ³² og høyere visuell prosessering (Object Decision test fra Visual Object and Space Perception test) ³³

MR-røntgen ble foretatt på en 1.5T scanner basert på Clinical Imaging Sciences Centre, Brighton og Sussex Medical School, UK. T1-vektet 3D volumet MRI data ble anskaffet ved hjelp av en magnetisering forberedt hurtig-oppkjøpet gradient-ekko sekvens, med 1 x 1 x 1mm ³ voxel størrelse, TI = 600 msek, TE = 4 msek, TR = 1160 ms. 2 AD pasienter og 4 MCI pasienter ikke var i stand til å gjennomgå MR-røntgen. Strukturelle korrelasjoner ble rapportert for de gjenværende deltakerne.

34, innebærer iterativ rekonstruksjon av hvit-grå materie grensesnitt og pial overflate, og påfølgende merking med ikke-lineær morfing til en probabilistisk hjerneatlas. De Desikan sannsynlighetshjerneatlas ble brukt ^35, med posterior cingulate gyrus og precuneus utvalgte som områder av interesse (Rois), noe som reflekterer deres antatte rolle i romlig erkjennelse og deres tidlig involvering i AD ^{36, 37.}

Totalt hippocampus volum ble målt ved hjelp av FSL / FØRSTE verktøy (FMRIB, Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging av hjernen, Oxford, UK) ^38. Korrelasjoner ble ikke bestemt for andre områder av hjernen, noe som reflekterer studien hypotese. Spesielt korrelasjoner med frontal hjernenregioner ble ikke regnet siden 4MT ytelsen ikke er svekket hos pasienter med frontotemporal demens ^{18 19.}

Alle studiegrupper (MCI, AD, HC), og innen MCI biomarkør undergrupper, ble matchet i forhold til demografi (alder, kjønn, års utdanning) (tab 1).

EN)
	HC	MCI	AD	p
	n = 20	n = 21	n = 11
Kjønn, M: F	07:13	15:06	05:06	0,06
Alder, år	62,6 (6,1)	68,1 (8,9)	66,2 (8,9)	0.1
Utdannelse, år	12,1 (1,7)	11,7 (1,9)	12,4 (2,2)	0,58
B)
	MCI-ve	MCI + ve	p
	n = 9	n = 10
Kjønn, M: F	07:02	08:02	0,67
Alder, år	65 (9,5)	68,1 (6,2)	0,41
Utdanning, år	11,6 (1,9)	12,1 (2,1)	0,56
Sykdomsvarighet, år	3,8 (0,44)	3.7 (0.82)	0.8

Tabell 1. demografi Deltakere. Data presentert sommener (standardavvik) for A) alle deltakerne gruppert i henhold til kognitiv status (HC = Sunt Control, MCI = Mild Cognitive Impairment, AD = Alzheimers sykdom B) MCI pasienter gruppert etter CSF AD biomarkør status. Gjengitt med tillatelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

Generelt neuropsychometric vurderingen
MCI pasienter ble svekket på tester av episodisk minne (RAVLT, forsinket tilbakekalling og anerkjennelse minne) og utøvende funksjon (Trail Making Test A og B). Til sammenligning, og i samsvar med deres diagnostiske klassifisering, pasienter med AD-relatert demens ble svekket i alle kognitive domener (tabell 2).

alle deltakere
	HC </ Strong>	MCI	AD	ANOVA	HC vs MCI	HC vs AD	MCI vs AD
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0,001	p = 0,001
	-0,9	-1,2	-0,8	p <0,001
PM	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32,0	p <0,001	p <0,001	p = 0,004
	-2,1	-2,7	-1,3	p <0,001
MCI deltakere
	HC	MCI-ve	MCI + ve	AD	ANOVA
PP	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0,9	-1,2	-0,9	-0,8	p <0,001
PM	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
	-2,1	-1,6	-2,3	-1,3	p <0,001
parvise sammenligninger
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs AD	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs AD	MCI + ve vs AD
PP	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
PM	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Tabell 2. Neuropsychometric data. Neuropsychometric data for alle deltakere, presentert som rå score, i tråd med den britiske klinisk praksis for rapportering av neuropsychometric data, beskrevet som gjennomsnitt (standardavvik). NArt = National Adult Reading Test. MMSE = Mini Mental State Undersøkelse (ikke utføres i kontrollpersoner). VOSP-OD = Visual Object and Space Perception batteri. RAVLT-DR = Rey Auditory Verbal Learning Test-Forsinket Recall (Liste A). RAVLT-RP = Rey Auditory Verbal Learning Test-Recognition Ytelse (Liste A). Gjengitt med tillatelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

En direkte sammenligning av MCI undergruppene viste ingen signifikante forskjeller i testresultater oppnådd ved MCI-ve og MCI + ve pasienter, med unntak av Trail Making Test "B" (tabell 3). Det var ingen signifikant forskjell i episodisk minne mellom de 2 MCI grupper (RAVLT, forsinket tilbakekalling og anerkjennelse minne).

Trails A

	MCI-ve	MCI + ve	t (df)	ukorrigert p
MMSE	27,6 (0,7)	27,4 (1,3)	0.3 (17)	0.8
nArt	116,3 (8,0)	109,1 (11,1)	1.5 (16)	0.2
VOSP	17 (1,7)	16,4 (2,3)	0.6 (16)	0.5
RAVLT-DR	2,8 (2,7)	2,7 (1,8)	0.1 (16)	1
RAVLT-RP	0,6 (0,2)	0,6 (0,2)	-0,1 (16)	0.9
leksikalsk Flyt	42.9 (9.2)	36,9 (10,6)	1.3 (16)	0.2
semantisk Flyt	28,6 (3,9)	27,9 (6,7)	0.3 (16)	0.8
37,3 (8,3)	43,8 (16,2)	-1,0 (16)	0.3
Trails B	82,6 (24,6)	125,0 (39,0)	-2,7 (16)	0,02
Digit Span	6,9 (1,5)	6,3 (0,8)	1.1 (16)	0.3

Tabell 3. Neuropsychometric Resultater for MCI pasienter. Neuropsychometric data for MCI pasienter, gruppert etter CSF AD biomarkør status (alfa = 0,004, justert for multiple sammenligninger) presentert som rå score, i tråd med den britiske klinisk praksis for rapportering av neuropsychometric data, beskrevet som gjennomsnitt (standardavvik). Gjengitt med tillatelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

4MT ytelse
Tabell 4). Etter korreksjon for multiple sammenligninger, parvise gruppesammenligninger viste signifikante forskjeller mellom friske kontroller (HC) og MCI + ve gruppene (p <0,001), HC og AD (p <0,001), MCI-ve og AD (p <0,001) og, avgjørende, mellom MCI-ve vs MCI + ve gruppene (p = 0,002). Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i PM testresultater mellom HC og MCI-ve (p = 0,3) eller mellom MCI + ve og annonsegruppene (p = 0,6). Figur 2 viser individuelle 4mt score og forskjellene i poengsum mellom studiegrupper.

alle deltakere
	HC	MCI	AD	ANOVA		HC vs AD	MCI vs AD
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0,001	p = 0,001
	-0,9	-1,2	-0,8	p <0,001
PM	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32,0	p <0,001	p <0,001	p = 0,004
	-2,1	-2,7	-1,3	p <0,001
MCI deltakere
	HC	MCI-ve	MCI + ve	AD	ANOVA
PP	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0,9	-1,2	-0,9	-0,8	p <0,001
PM	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
	-2,1	-1,6	-2,3	-1,3	p <0,001
parvise sammenligninger
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs AD	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs AD	MCI + ve vs AD
PP	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
PM	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Tabell 4. 4mt Scores. 4mt score (skåret ut av 15) for alle deltakere (øverst) og for MCI pasienter gruppert etter CSF AD biomarkør status (i midten), med parvise sammenligninger (nederst). HC = friske kontroller; MCI = Mild Cognitive Impairment; AD = Alzheimers sykdom. Gjengitt med tillatelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

Figur 2. 4mt Poeng for MCI pasienter. 4mt score (scoret out av 15) for MCI pasienter gruppert etter CSF AD biomarkør status. Gjengitt med tillatelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

Evnen til 4MT å skille mellom MCI pasienter med AD patologi (dvs. MCI-ve og MCI + ve er illustrert ved arealet under Receiver Driftsegenskaper kurven (AUC ROC) (figur 3). Test ytelse var forbundet med en AUC av 0,93; PM score til 8 eller lavere ble assosiert med 100% sensitivitet og 78% spesifisitet for å differensiere MCI + ve fra MCI-ve individer.

Figur 3. ROC kurve. ROC kurve som viser diskriminering av MCI pasienter med og uten biomarkør tegn på AD. Areal under ROC-kurven 0,93.

korrelasjonermellom 4MT og kvantitative MRI data
Delvis korrelasjoner ble foretatt for pasienter med MCI og AD-relatert demens, korrigert for alder og total hjernevolum. Etter snitt mellom venstre og høyre hjernehalvdel, ble signifikant sammenheng funnet mellom PM stillingen og hippocampus-volum (r = 0,42, p = 0,03, ikke overlevd den korrigerte alfa terskel på 0,02), og mellom PM stillingen og kortikal tykkelse på precuneus (r = 0,55, p = 0,003). Ingen signifikant korrelasjon mellom PM stillingen og kortikale tykkelsen av den bakre cingulate gyrus ble observert (r = 0,19, p = 0,4). Scatterplots av disse korrelasjoner er gitt i figur 4.

Figur 4. Scatterplots Demonstrere Sammenheng med strukturelle MR data. Scatterplots demonstrerer sammenhengen mellom 4MT poengsum og hippocampal volum (øverst), kortikal tykkelse av precuneus (i midten) og kortikal tykkelse av de bakre cingulate gyrus (nederst) for alle MCI og AD pasienter. Gjengitt med tillatelse fra Moodley et al. (2015) ^20.

Testing av 4MT stabilitet og pålitelighet
Psykometriske egenskapene til 4MT ble evaluert i en egen kohort av 41 friske kontroller uten symptomer på kognitiv svikt. Deltakerne ble testet på nytt 7 og 28 d etter innledende testing. Effekten størrelse mellom gjennomsnittsskår ved baseline og ved 7 og 28 d ble vurdert ved hjelp av Cohens d statistikken. Observerte beskjeden praksis virkning ved 7 d (d = 0,35) ble fjernet ved 28 d (d = 0), som indikerer at det ikke var noen påviselig praksis virkning av den sistnevnte intervall.

En høy grad av pålitelighet ble funnet mellom 4MT ytelse ved baseline og retest. Den gjennomsnittlige tiltaket intra koeffisienten var 0,808 (95% KI 0,54 -0,918, F23, 23 = 5,96, p <0,01) og 0,641 (95% KI -0,115 - 0,862, F16, 16 = 2,49, p <0,05) på 7 og 28 d, respektivt. Gjennomsnittlig forskjell i test score var 0,71 ± 1,52 og 0 ± 2.24 på 7 og 28 d, henholdsvis.

Stabiliteten og påliteligheten til 4MT i pasient deltakerne vil bli vurdert i kommende, større skala studier.

Discussion

Den 4-fjellene Test (4MT) er en kort test av allocentric romlig minne som er følsom for predementia AD i pasienter som viser MCI. Etter på fra tidligere studier som viser at denne testen kan skille mellom AD-relaterte og non-AD-relatert demens ^{18, 19,} 4mt skårer signifikant forskjellig mellom grupper av MCI pasienter med og uten CSF biomarkør tegn på AD, som ellers ble matchet i form av demografi, symptomvarighet, premorbid IQ og ytelse på generell neuropsychometric testing. Legg spesielt merke, var det ingen signifikant forskjell mellom de 2 MCI grupper i form av Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) ytelse. Den RAVLT er en mye brukt test av episodisk hukommelse, anses for å ha høy diagnostisk følsomhet for tidlig AD, nevnt som en av de kognitive tester som er egnet for bruk i diagnostisering av MCI grunn av AD ^3. Evnen til 4MT tester for å påvise nærvær av tidlig AD er videre illustrert vedtiltak av test sensitivitet og spesifisitet. En 4MT score på 8/15 eller lavere var assosiert med 100% diagnostisk sensitivitet og 78% spesifisitet for påvisning av tidlig AD i MCI pasienter, som demonstrert ved biomarkør tegn på AD. Den beslektet område under Receiver Operating Karakteristisk kurve var 0,93.

4mt score korrelerte med hippocampus volum (r = 0,42) og med det kortikale tykkelsen av precuneus (r = 0,55), i samsvar med det syn at allocentric romlig hukommelse hos mennesker er subserved av et funksjonelt nettverk som omfatter hippocampus og precuneus. Task fritt fMRI studier viser at hippocampus og precuneus representerer svært sammenhengende huber innenfor en "standardmodus nettverk" underbygger romlig og episodisk hukommelse ^{39, 40} og funnene i denne siste studien er i tråd med den sårbarheten i dette nettverket til tidlig AD ⁴¹ .

Tatt sammen, de oppnådde resultaterfra flere studier med pasienter med MCI og AD bevise prinsippet om at 4MT er en sensitiv test for predementia AD. Den potensielle merverdien av denne testen er markert med observasjoner i dette siste som verken hippocampus volum, anses å være en biomarkør for AD, eller testing av episodisk minne med RAVLT, var i stand til å skille mellom MCI pasienter med og uten tegn på underliggende AD. Videre større skala studier som involverer 4MT er i gang som vil ta opp stor begrensning med denne studien som er relatert til sin relativt liten utvalgsstørrelse. Disse inkluderer longitudinelle studier som vurderer muligheten for 4MT ytelse for å forutsi konvertering av MCI til demens og longitudinelle studier hos asymptomatiske eldste til å avgjøre om svekket 4MT ytelse kan innvarsle påfølgende AD relatert kognitiv svekkelse. AD versus ikke-AD spesifisitet studier vil ta opp spørsmålet om test-retest reliabilitet hos pasienter i stedet for kontroller, som beskrevet in dette papiret.

Kritiske trinn i test administrasjon
Testen er enkel å administrere, men forsiktighet må tas for å gi nøyaktige instruksjoner og praksis. Spesielt pilot arbeid med oppgaven antyder at ordlyden i instrukser er viktig, som allocentric (vis-uavhengig) natur anerkjennelse oppgaven kan virke uvant. Deltakerne kan ha idiosynkratiske tolkninger av begreper som "scene", "image", "landskap", men de forstår uttrykket "samme sted" til å omfatte alternative syn. Et kritisk punkt i protokollen er at denne delen av undervisningen har blitt forstått før du går videre fra praksis til test elementer.

Resultatene indikerer at testen er selektivt følsom for hippocampus patologi, men i prinsippet ytelsen kan også begrenset av pasientens samarbeids, motivasjon og oppmerksomhet (som påvirkes av depresjon eller angst, feller eksempel), etter deres forståelse av instruksjonene og potensielt av skade på andre områder av hjernen som er involvert i visjon og allocentric romlig hukommelse. Det er derfor viktig, er at testdeltakerne motivert og imøtekommende, og at inclusio / eksklusjonskriteriene og tilhørende tiltak er tilstrekkelig til å utelukke alternative forklaringer på dårlig ytelse.

test modifisering
Den 4MT blir nå brukt som et effektmål for intervensjonsstudier av anti-AD legemidler, anvendt på mennesker før demens utbruddet. I lys av behovet for gjentatt testing, en alternativ 15-elementet form av testen, tilpasset for test vanskelighet med den 15-elementet test som brukes i 3-studier, har allerede blitt generert, til tross for den gode test-retestpålitelighet av den aktuelle stimuli . Ytterligere vanskelighets-matchet 15-element alternativ-versjonen tester er under utvikling for å tilrettelegge for flere gjentatt testing innen fremtidige longitudinelle studier og treatment studier.

Flere endringer i protokollen er beskrevet ovenfor kan bli vedtatt. I de publiserte kliniske studier ble pasienter og kontroller testet med en 15-item topografisk minnetesten. For forskningsformål andre versjoner av oppgaven kan være nyttig. Perceptual (eksempelbilde er fortsatt synlige i løpet av matchende) og ikke-romlige varianter (der deltakerne svarer tekstur, lys og værforhold snarere enn romlige organiseringen) av oppgaven har vært brukt til sammenligning med topografiske minne ¹⁰ som kan gjøre det mulig påvisning av confounding motiverende eller perseptuelle problemer. I kliniske studier med utelukkende friske deltakere ²¹ kan brukes en mer utfordrende 30-element topografisk minnetesten.

Begrensninger av teknikken
Vellykket anvendelse av 4MT krever visuell funksjon som er tilstrekkelig intakt for å oppfatte prøvestimuli.

i conutstøting, har 4MT flere driftsmessige fordeler som ville favorisere dens bruk som en diagnostisk test for pre-demens AD i rutinemessig klinisk praksis. Nærmere bestemt, dens korthets skyld lette administrasjon og ikke-invasiv karakter gjør at den kan brukes i nonspecialist, i tillegg til spesielle, kliniske omgivelser. I lys av disse fordelene, er pågående arbeid utforsker muligheten for å bruke denne testen for å Større materialer som stammer fra community-baserte minne klinikker og sykehus klinikker, med langvarig oppfølging for å avgjøre evne til 4MT å forutsi konvertering fra MCI til demens . Bestemmelsen i 4MT i elektronisk form vil lette den planlagte utbredt bruk av denne testen som en klinisk diagnostisk verktøy.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Four Mountains Test booklet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.