Abstract
Bu protokol, gecikmiş bir maç-örnek paradigma kullanılarak test edildi bir bilgisayar tarafından oluşturulan peyzaj içinde dört dağ topografik düzeni hangi bellek 4 Dağ Testi (4MT), uzamsal bellek kısa bir testin, yönetimini açıklar. Allocentric uzaysal başlangıçta sunulan ve hedef görüntüleri arasında bakış açısı, renkler ve dokular değiştirerek değerlendirilir.
Allocentric mekansal hafıza, erken beyin bölgelerinden biri Alzheimer hastalığı (AH) ve hipokampal fonksiyon bozukluğu olarak etkilendiği hipokampus önemli bir fonksiyonu olan demans başlangıcı öncedir. Bu 4MT performans Hafif Kognitif Bozukluğu (MCI) klinik olarak tezahür predementia AD, tanısını yardımcı olacağı varsayılmıştır.
4MT ayrıca beyin omurilik sıvısı (BOS) AD biyomarker durumuna göre, tabakalı, HBB olan hastalara uygulandı (10 MCI biyobelirtecin pozitif, 9 MCI bioişaretleyici negatif) ve hafif AH demans yanı sıra sağlıklı kontrol. Karşılaştırıcı testler yaygın olarak erken AD'nin hassas tedbirler olarak kabul epizodik bellek ve dikkat testleri dahil. Davranış veri hipokampus, precuneus ve posterior singulat girus kantitatif MRG önlemleri ile ilişkili bulunmuştur.
4MT puanları yani pozitif AD biyomarkerlerin, predementia AD ile MCI sınıflandırılmasında% 100 duyarlılık ve% 78 özgüllük ile ilişkili ≤8 / 15 test puanı ile, iki MCI (p = 0.001) arasında anlamlı bir farklılık vardı. 4MT test puanları hipokampal hacim (r = 0.42) ve precuneus (r = 0.55) kortikal kalınlığı ile ilişkilidir.
Sonuç olarak, 4MT AD'nin erken aşamalarında tanımlanması etkilidir. kısa süreli, kolay uygulama ve puanlama ve 4MT olumlu psikometrik özellikleri predementia AD için basit ama doğru bir tanı testi ihtiyacını karşılamaktadır.
Introduction
Alzheimer Hastalığı (AH), demansın en yaygın nedenidir ve bir klinik olarak sessiz "presemptomatik" aşamasında halinde mevcut AD o predementia aşamalarını anlaşılmaktadır şimdi edilir. Bir semptomatik / "prodromal" sahne, bireylerin bilişsel gerileme (tipik hafıza bozukluğu) gösterirler ama fonksiyonel bağımsızlık ve günlük yaşam 1 korunmuş faaliyetlerini korumak olan hafif bilişsel bozukluk (MCI) olarak kendini gösterir. AD Bu klinik yeniden AD 2,3 tanı kriterlerinin mevcut setleri de yansımaktadır.
kendi predementia aşamalarında AD tanısı erken aşamalarında uygulandığı takdirde bu tür tedaviler en etkili olması muhtemeldir göz önüne alındığında, en iyi klinik bakımın sağlanması için değil, aynı zamanda AD için hastalığı modifiye tedavilerin beklenen varış ışığında değil, büyük önem taşımaktadır hastalığın. Bu anti-amylo son klinik çalışmalarda gösterilmiştirid ilaç solanezumab; ilk sonuçlar herhangi bir tedavi etkisini göstermek için başarısız olurken, hafif hastalığı olan deneme hasta alt grubunda verilerin yeniden değerleme araştırmanın bilişsel uç noktalar 4 üzerinde önemli bir etkisi bulunmuştur.
Bununla birlikte, AD MCI ayrıca anksiyete nonneurodegenerative bozuklukları, MCI için diğer nedenler, klinik olarak ayırt etmek güçtür. AD ile alakalı demans duyarlı değil, aynı zamanda non-invaziv ve rutin klinik tanı Uygulamada yaygın olarak kullanım için uygun olan, sadece bir test için, bu nedenle, bir ihtiyaç vardır. Uzman olmayan, toplum temelli, bellek kliniklerini katılacak birçoğu 65 yıl 5 üzeri Birleşik Krallık nüfusunun% 20, - ikinci şartı 5 tahmini prevalansı ile, yaşlanan nüfusun MCI yüksek prevalans açısından çok önemlidir .
Güncel testler bu ihtiyacı karşılamamaktadır. Testler MRI taraması gibi (AD ile alakalı demans tespit etmek için kullanılanMS 6 öncesi demans aşamaları uygulandığında tüm beyin veya hipokampus atrofi) belirlemek için duyarlılığı azalttı. Mini Mental Test (MMT) 7 bellek kliniklerinde en yaygın olarak kullanılan bilişsel test ama duyarsız, nonspesifik ve kötü öngörü yeteneği 8 sahiptir. Böyle amiloid-PET veya amiloid / tau BOS çalışmaları gibi Biyomarker-temelli testler, demans 9 dönüşme habercisi olabilmekte ama invaziv ve pahalı, ve uzman klinikler seçmek için kendi kısıtlı kullanılabilirlik rutin klinik pratikte kullanımlarını engellemektedir.
4 Dağ Testi (4MT) 10 bu ihtiyacı karşılayabilir. 4MT uzaysal algı hipokampusun rolünü yansıtacak şekilde tasarlanmış allocentric uzamsal bellek (bu kaymıştır bakış açısıyla bilgisayar tarafından oluşturulan manzara bir dizi uzamsal yapılandırmasını çağırmak için katılımcı yeteneğini değerlendirir), çalışma kısa bir testtir. bilimsel gerekçesi for Böyle bir testin kullanımı iki ilke üzerine kurulmuştur, hem de kapsamlı bir araştırma tarafından desteklenmektedir. İlk hipokampus ve ilgili medial temporal lob (MTL) yapılar AD erken aşamalarında etkilenen olmasıdır. Bu durum için kanıt, ilk entorinal korteksin ve daha sonra tutulum, hipokampus, 11, 12 ile birlikte, MTL içinde başlangıçta görülmektedir ki nörodejenerasyonu göstermiştir AD nöropatolojik çalışmalar, elde edilir. Bu bölgelerde şiddetli nöron kaybı da mevcutsa klinik-belirgin AD 13 erken aşamaları. İkinci prensip hipokampus uzamsal bellek kritik rol oynayan olmasıdır. Bu hipokampal fonksiyon 15 "bilişsel harita" teorisine yol açtı serbestçe hareket eden sıçanlarda 14 hipokampal nöronlar yeri ile ilgili ateşleme aktivitesinin ilk gösteri, kaynaklanır. Daha sonraki çalışma insan hipokampus yeri ile ilgili AÇTI ile benzer bir role sahip olduğunu belirttivity temporal lob epilepsisi 16 olan hastaların hipokampal nöronlar cerrahi öncesi kayıtları sırasında gözlenen ve mekansal bellek 17 içeren görevler sırasında fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında hipokampus aktivasyonu ile.
4MT görev ve uyaranlara Hartley ve arkadaşları tarif edilmiştir. (2007) 10. Uyarılara tarihi 18-21 yayınlanan tüm sonraki çalışmalarda kullanılmıştır.
Şekil 1'de gösterildiği gibi 4MT her öğe bilgisayar tarafından oluşturulan manzara 5 görüntü oluşur. Katılımcılar örnek bir resim görüntülemek ve daha sonra farklı bir bakış açısından aynı yerde gösteren 4 alternatifleri, bir hedef görüntü seçmek için gereklidir. Kalan 3 resim topografya hedef manzara sistematik farklılık manzara tasvir folyolar vardır.
Şekil 1. Dört Dağ Testi (4MT). (A) Bütün 4MT uyaranlara bir örnek (ayrıntılar için metne bakınız) için bir kontur harita ile gösterildiği gibi 4 dağlar içeren bilgisayar tarafından oluşturulan heightfields dayanmaktadır. Görüntüler belirtilen 7 yerlerden biri yerleştirilen bir sanal kamera kullanarak işlenir. (B) Katılımcılar dört farklı görüntüler (bir hedef, farklı bir bakış açısından aynı yerde gösteren ve 3 folyolar farklı gösteren görmeden önce öğrenim gördükleri örnek bir resim görebilirsiniz yerler). Onların görevi hedefi tespit etmektir. Bir örnek görüntü (C) Örnek. (D) hedef ve folyo görüntüleri (hedef sol üst görülür) İlgili. Tüm görüntüleri testinde aynı ölçekte gösterilir ve bu bakış açısı ve diğer konumsal olmayan özellikleri sistematik örnek ve test görüntüleri arasında değişmektedir unutmayın. TıklayınızBurada bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için.
Her manzara benzer topografik özellikler oluşur: küçük ölçekli düzensizlikleri ile zemin düzlemi, bir (her görüntüde ufku tanımlayan) yarım daire dağ ve değişik şekil ve boyutlarda 4 önde gelen dağlar. Bir örneği Şekil 1a 'daki bir kontur harita olarak gösterilir. Manzara çok sayıda seçilir uyaranlara her bir yerel özellikleri öğeler arasında ve hedef folyo manzara arasında paylaşıldığı içinde net bir şekilde belirgin bir küresel bir topografyaya sahip olacak şekilde oluşturulur. folyo görüntüler oluşturmak için kullanılan Manzara örnek / hedef manzara dağlar büyüklüğü şekli ve yeri değiştirilerek oluşturulur. Bu (öğeler arasında benzer bir dereceye kadar), yerel özellikler için belleğe dayalı konumsal olmayan stratejiler etkisiz olacaktır, öyle ki yerel topografik özelliklerini paylaşmak folyolar kümesi sağlar. Numune ve hedef görüntüleri aynı topografya kullanılarak işlenirancak farklı kamera konumları. Bakış açısı değişikliğinin amacı allocentric mekansal stratejiler teşvik etmektir ((hipokampal formasyon içinde mevcut olduğu bilinmektedir mekansal temsilleri istismar, son incelemeler 22, Hartley ve ark., 2014) ve benmerkezci veya görsel temsiller dayalı stratejiler vazgeçirmek için hipokampal oluşumunun dışında mevcut olduğu bilinmektedir ki) Burgess, Jeffery ve O'Keefe 1999 23'e bakınız. bilgi ikinci tip birkaç topografik özellikler hem hedef ve folyo manzara ortak olan, özellikle de bakış öngörülemeyen kayması bozulur. ayrıca görsel desen eşleştirme stratejileri, aydınlatma, peyzaj renkleri ve dokuları ve hava koşulları vazgeçirmek için numune ve test görüntüleri arasında çeşitlidir. Her madde böylece konumsal olmayan özelliklerinden biri seti, farklı bir bakış açısı ve farklı konumsal olmayan f aynı manzarayı yansıtan bir hedef görüntü ile örnek bir resim içermektedireatures ve farklı topografya ile 3 folyo görüntüleri ancak hedefle konumsal olmayan özellikleri paylaşan.
, Konumsal olmayan bellek ve nispeten 10 bağışladı konumsal olmayan algı, bu test hastalara uygulandı, uzaysal algı (PP Yeri Algı) ise, (PM Yeri Bellek) seçici fokal hipokampal hasarı olan hastalarda bozulmuştu 4MT uzaysal bellek performansı gösteri ardından demans ile. Ayrı araştırma grupları sonuçları 4MT yaşa göre eşleştirilmiş kontrol grubu arasında değil, diğer demans oluşturan hastalıkların 18, 19 olan hastaların sadece, AD ile alakalı demans hastaları, göstermiştir.
Daha yakın zamanda, 4MT predementia AD 20 Klinik bir test olarak potansiyel yarar gösteren, ve altta yatan AD'nin biyomarker kanıt olmaksızın MCI hasta ayırmak için gösterilmiştir. Aynı çalışmanın bir parçası olarak, 4MT başarıyla uygulanmıştırMCI hasta kohort farklı klinik ve kültürel ortamlarda, dil-bağımsız tasarım olan bu testin, yararlılığını gösteren, İtalyan bellek kliniklerinden işe.
Bu yazıda 4MT metodoloji açıklar ve Moodley ve arkadaşları tarafından kağıt tam olarak yayınlanmaktadır MCI hastalarında çalışmanın sonuçlarını özetlemektedir. (2015) 20. Bu çalışmada, 4MT performans mekansal işlem, yani hipokampus, precuneus ve posterior singulat girus yer alan anahtar beyin bölgelerinin yapısal ölçümleri ile karşılaştırılmıştır.
Protocol
1. Katılımcı seçim kriterleri
- normal veya düzeltilmiş-to-normal görme-renk körü değildir ve sahip seçin bireyler.
2.Test hazırlanması
- sessiz bir odada hasta veya kontrol katılımcıyı Seat.
- Hasta veya kontrol katılımcı varsa, kendi vizyonu düzeltmek için gözlük vardır emin olun.
3. Uygulama Testi
- aşağıdaki gibi katılımcı bilgilendirin:
"Bu testte size dikkatle incelemek gerekir bir dağ manzara resmi. O resim görünümü ve aydınlatma veya hava farklı koşullar altında farklı noktalarda görüldüğü dört benzer manzara tarafından takip edilecektir göreceğiz."
O biraz farklı bir bakış açısı ve ışık veya hava koşullarından gösterilir, ancak "dört resim biri önceki resimde olduğu gibi aynı yerde gösterir. Senin görevin tespit etmektir dört resim sho hangiSadece gördüğümüz aynı yerde ws. "
"Sahne (dağlar ve diğer coğrafi özellikleri şekil ve düzenlenmesi) düzeni odaklanın.
"Hangi resim önceki resimde yer gösteriyor?" - 3 uygulama öğeleri tamamlamak için katılımcı bilgilendirin.
- uyaranların ilgili özelliklere katılımcıların dikkat çeken, gerektiğinde bu öğeler üzerinde sözlü geribildirim sağlamak.
- uygulama aşamasında, test maddelerinin geçmeden önce, onlar görevin herhangi bir yönü hakkında bir şüpheniz varsa açıklama isteyin ve gerektiği gibi orijinal talimatlar güçlendirmek için katılımcı talimat.
4. Ana Testi
- onlar beklemek ve her biri üzerinde ne kadar zaman olacak kaç soru da dahil olmak üzere, ana testi verilecektir katılımcıyı bilgilendirin. Örneğin: "Şimdi ana test yapmak için gidiyoruz toplam 15 soru, bir vardır.d onlar sadece sadece yapmış pratik olanlar gibidir. Sana her resmi incelemek için kısa bir süre vereceğim ve sonra cevap seçmek için içinde yaklaşık 20 sn var. "
- katılımcıya her öğe için 30 saniye toplam izin test öğeleri ve kayıt yanıtları sunun. uyaran sunum ve yanıtların zamanlamasını kontrol etmek için kitapçığın sayfalarını çevirin.
- Örnek resim sunulduğunda zamanlama başlatın.
- Daha sonra boş bir sayfa (1 sn) çevirmek, 8 saniye örnek bir resim göster, sonra (1 sn) yanıt görüntüleri içeren sayfaya dönün ve ardından katılımcı onların gösterir 20'ye kadar sn kadar veya yanıt görüntüleri gösterir seçimi.
- Seçilen resme işaret ederek tepkilerini göstermek için katılımcı isteyin. katılımcı ve onların seçimi yaptığında zamanını durdurmak.
- Hiçbir geribildirim veren, katılımcının tepki ve karşılık gelen cevap kağıda o yanıt yapmak için harcanan zaman kayıtkonusunda yanıt doğru ya da değil.
5.Test Puanlama
- test seansından sonra, doğru yanıtların toplam sayısı (basit bir çiğ toplam) puan.
Representative Results
Çalışma Helsinki Bildirgesi doğrultusunda gerçekleştirilmiştir. Tüm katılımcılar yazılı bilgilendirilmiş onam verdi. Etik onayı UK Araştırma Etik Kurulu Güney Doğu Kıyısı'ndan ve Brighton ve Sussex Üniversite Hastaneleri NHS Trust elde edilmiştir (sırasıyla 10 / H1107 / 23 ve / LO / 0277 13, başvuruyor).
MCI 21 hasta formu alındı HURSTWOOD Park Nörolojik Merkezi, Haywards Heath, Batı Sussex, İngiltere'de Kognitif Bozukluklar Kliniği. MCI resmi test III) demans olmaması ve günlük yaşam ve işlevsel IV) korunmuş faaliyetleri bir muhbir II) kognitif bozukluk nesnel kanıt tarafından doğrulandığını) bilişsel gerileme öznel bir rapor I belirtmek uluslararası kabul görmüş kriterler 1, uygun teşhis edildi bağımsızlık.
Amaç bilişsel testing kullanılarak gerçekleştirilmiştir ya Addenbrooke en Kognitif Muayene-Revize 24 ya da Mini Mental Test (MMSE) ile birlikte Bilişsel Açıkları Queen Square'de Tarama Testi (EK Warrington 2003) 7. Klinik tanı değerlendirmenin bir parçası olarak, hastalar vitamin B12 eksikliği veya tiroid disfonksiyonu gibi bilişsel gerileme potansiyel tedavi edilebilir nedenleri dışlamak için klinik ve laboratuvar değerlendirmelerini uygulandı. görüntüleme (kortikal infarktlar varlığı, geniş ve / veya birleşik Beyaz cevher hiperintesitelerinde (WMH) ve WMH> 10mm çap) ve / veya önemli vasküler lezyon yükü ile kanıtlandığı gibi önemli serebrovasküler hastalık varlığı, bir çekirdek dışlama ölçütü oldu Hachinski İskemik> 4 25 puan. Hasta verileri McKhann cri göre tanı, kognitif bozukluk öyküsü olmayan ve hafif AD ile alakalı demans 11 hasta ile yaş uyumlu sağlıklı kontrol (HC) o karşılaştırıldıteria 26.
MCI hasta grubu pozitif MCI belirteç (MCI + ve) ve MCI biyomarker negatif (MCI-ve) altta yatan AD patoloji, yani BOS β-amiloid 1-42 ve tau BOS biyomarker kanıt test bazında alt grupları ayrıldı seviyeleri. Biyomarker pozitif / negatif durumu güncellendi kesme puanları 27 kullanılarak belirlendi. HBB hastalarında pozitif BOS biyolojik tespiti (örneğin, MCI + alt grup ve) nedeniyle AD 3 prodromal AD 2 veya MCI olarak değişik adlandırılan predementia AD için tanı kriterleri yerine getirmek istiyorum. İki MCI hastalar BOS testine tabi değildi.
Premorbid IQ (Ulusal Yetişkin Okuma Testi, Nelson ve 1984 Willison) 28, epizodik bellek (Rey Aud: Tüm olgular aşağıdaki bilişsel test dahil nöropsikolojik testlerin bir pil, üzerinde test edildiitory Sözel Öğrenme Testi, SBST 1941 Rey) 29, dikkat ve yürütücü işlev (Trail Testi A ve B, 1958 Reitan) 30, yürütme fonksiyonunu (sözcüksel ve anlamsal akıcılık, Benton ve ark., 1994) 31, çalışma belleği (Sayı Dizileri Yapımı Blackburn ve 1957 Benton) 32 ve daha yüksek görsel işleme (görsel nesne ve Uzay Algı testi Nesne Karar Testi) 33
MRI tarama Klinik Görüntüleme Bilimleri Merkezi, Brighton ve Sussex Tıp Fakültesi, İngiltere'de dayalı bir 1.5T tarayıcıya yapılmıştır. T1 ağırlıklı 3D hacimsel MR verileri 1 x 1 x 1mm 3 voksel boyutu, TI = 600 msn, TE = 4 ms, TR = 1160 ms ile, bir mıknatıslanma hazırlanmış hızlı edinim gradient-eko sekansı kullanılarak elde edildi. 2 AD hastaları ve 4 MCI hastalar MR tarama geçmesi koyamadık. Yapısal korelasyon kalan katılımcılar için rapor edilmiştir.
34 başka yerde ayrıntılı olarak, açık kaynak FreeSurfer paketi (Massachusetts General Hastanesi, Harvard Üniversitesi, Boston, MA, ABD) kullanılarak ölçüldü, beyaz-gri maddenin tekrarlı yeniden içerir arayüzü ve pial yüzey ve bir olasılık beyin atlas doğrusal olmayan geçişin ile müteakip etiketleme. Desikan olasılıklı beyin atlası uzaysal algı onların olası rolü ve MS 36, 37 onların erken katılımı yansıtan, ilgi alanlarının (ROI) olarak seçilen arka singulat girus ve precuneus ile 35 kullanılmıştır.
Toplam hipokampal hacimler FSL / İLK aracını (FMRIB, Beyin, Oxford Fonksiyonel Manyetik Rezonans Görüntüleme için Oxford Centre, UK) 38 kullanılarak ölçüldü. Korelasyonlar çalışma hipotezi yansıtan diğer beyin bölgelerine için belirlenen değildi. Özellikle frontal beyin korelasyonları4MT performansı frontotemporal demans 18, 19 olan hastalarda bozulmuş olmadığından bölgeler hesaplanmamıştır.
Ve MCI biyomarker alt içinde bulunan tüm çalışma grupları (MCI, AD, HC) demografik (yaş, cinsiyet, eğitim yaş) (Tablo 1) yönünden karşılaştırıldı.
| A) | ||||
| HC | MCI | AD | p | |
| n = 20 | n = 21 | n = 11 | ||
| Cinsiyet, E: K | 07:13 | 15:06 | 05:06 | 0.06 |
| Yaş, yıl | 62.6 (6.1) | 68.1 (8.9) | 66.2 (8.9) | 0.1 |
| Eğitimyıllar | 12.1 (1.7) | 11.7 (1.9) | 12.4 (2.2) | 0.58 |
| B) | ||||
| MCI -ve | MCI + ve | p | ||
| n = 9 | n = 10 | |||
| Cinsiyet, E: K | 07:02 | 08:02 | 0.67 | |
| Yaş, yıl | 65 (9.5) | 68.1 (6.2) | 0.41 | |
| Eğitim, yıllar | 11.6 (1.9) | 12.1 (2.1) | 0.56 | |
| Hastalık süresi, yaş | 3,8 (0.44) | 3,7 (0.82) | 0.8 |
Tablo Katılımcıların 1. Demografik. Verileri olarak sunulmuşturA (standart sapma)) bilişsel durumu (HC = Sağlıklı Kontrol, MCI = Hafif Kognitif Bozukluğu, AD göre gruplandırılmış tüm katılımcılara ortalama = Alzheimer Hastalığı B) MCI hastalarının BOS AD biyomarkır durumuna göre gruplandırılmış. Moodley ark gelen izni ile çoğaltılamaz. (2015) 20.
Genel nöropsikometrik değerlendirme
(Trail Testi A ve B yapma) ve yürütücü işlevler; MCI hastalarının epizodik bellek (gecikmeli hatırlama ve tanıma belleğinde SBST) testlerinde bozulmaktadır. Buna karşılık, ve tanısal sınıflandırma ile tutarlı, AD ile alakalı demans hastalarının tüm bilişsel (Tablo 2) bozulmaktadır.
| Tüm katılımcılar | |||||||
| HC </ Strong> | MCI | AD | ANOVA | MCI vs HC | AD vs HC | AD vs MCI | |
| PP | 4.9 | 4.3 | 2.8 | F (2,49) = 16,0 | p = 0.1 | p <0.001 | p = 0.001 |
| -0.9 | -1.2 | -0.8 | p <0.001 | ||||
| PM | 11.1 | 7.6 | 4.6 | F (2,49) = 32,0 | p <0.001 | p <0.001 | p = 0.004 |
| -2.1 | -2.7 | -1.3 | p <0.001 | ||||
| MCI katılımcıları | |||||||
| HC | MCI-ve | MCI + ve | AD | ANOVA | |||
| PP | 4.9 | 4.9 | 3.9 | 2.8 | F (3,46) = 13,8 | ||
| -0.9 | -1.2 | -0.9 | -0.8 | p <0.001 | |||
| PM | 11.1 | 9.6 | 5.8 | 4.6 | F (3,46) = 34,3 | ||
| -2.1 | -1.6 | -2.3 | -1.3 | p <0.001 | |||
| İkili karşılaştırma | |||||||
| Vs HC MCI-ve | + Ve MCI vs HC | AD vs HC | MCIve- MCI + ve vs | AD vs MCI-ve | MCI + AD vs A.Ş. | ||
| PP | p = 1.0 | p = 0.06 | p <0.001 | p = 0.2 | p <0.001 | p = 0.09 | |
| PM | p = 0.3 | p <0.001 | p <0.001 | p = 0.002 | p <0.001 | p = 0.6 | |
Tüm katılımcılar için Tablo 2. Nöropsikometrik Verileri. Nöropsikometrik veri, ortalama (standart sapma) olarak tanımlanan nöropsikometrik verilerin raporlanması İngiltere klinik uygulamada doğrultusunda, ham puanları olarak sundu. NART Ulusal Yetişkin Okuma Testi =. MMSE = Mini Mental State Sınavı (kontrol grubunda yapılan değil). VoSp-OD = Görsel Nesne ve Uzay Algı pil. SBST-DR = Rey İşitsel Sözel Öğrenme Testi-Gecikmeli Geri Çağırma (Liste A). SBST-RP = Rey İşitsel Sözel Öğrenme Testi-Tanıma Performansı (Liste A). Moodley ark gelen izni ile çoğaltılamaz. (2015) 20.
MCI alt gruplarının doğrudan karşılaştırma yoluyla elde edilen test puanlarında anlamlı bir farklılık ortaya koymamıştır MCI-ve ve MCI + Testi "B" (Tablo 3) Yapma Trail dışında, hasta ettik. (; Hatırlama ve tanıma belleği gecikmeli SBST) Orada 2 MCI gruplar arasında epizodik bellek açısından anlamlı fark oldu.
| MCI-ve | MCI + ve | t (DF) | düzeltilmemiş p | |
| MMSE | 27.6 (0.7) | 27.4 (1.3) | 0,3 (17) | 0.8 |
| NART | 116.3 (8.0) | 109.1 (11.1) | 1,5 (16) | 0.2 |
| VoSp | 17 (1.7) | 16.4 (2.3) | 0,6 (16) | 0.5 |
| SBST-DR | 2,8 (2,7) | 2.7 (1.8) | 0,1 (16) | 1 |
| SBST-RP | 0.6 (0.2) | 0.6 (0.2) | -0.1 (16) | 0.9 |
| sözcüksel Akıcılık | 42.9 (9.2) | 36.9 (10.6) | 1,3 (16) | 0.2 |
| semantik Akıcılık | 28.6 (3.9) | 27.9 (6.7) | 0,3 (16) | 0.8 |
| 37.3 (8.3) | 43.8 (16.2) | -1.0 (16) | 0.3 | |
| B Parkur | 82.6 (24.6) | 125.0 (39.0) | -2.7 (16) | 0.02 |
| Sayı dizisi | 6.9 (1.5) | 6.3 (0.8) | 1,1 (16) | 0.3 |
MCI Hastalar için Tablo 3. Nöropsikometrik Sonuçları. HBB hastaları için Nöropsikometrik veriler ortalama (standart sapma) olarak tanımlanan nöropsikometrik verilerin raporlanması İngiltere klinik uygulamada doğrultusunda, ham puanları olarak sunulmuştur (çoklu karşılaştırmalar için ayarlanmış alfa = 0.004) BOS AD biyomarker durumuna göre gruplandırılmış. Moodley ark gelen izni ile çoğaltılamaz. (2015) 20.
4MT performans
Tablo 4) performans açısından çalışma grupları arasında anlamlı fark yoktu. çoklu karşılaştırmalar için düzeltme yapıldıktan sonra, ikili grup karşılaştırmaları sağlıklı kontroller arasında önemli farklılıklar (HC) ortaya çıktı ve MCI + gruplar (p <0.001) A.Ş., HC ve AD (p <0.001), MCI-ve AD (p <0.001) ve MCI + grupları (p = 0.002) A.Ş. vs önemlisi, arasında HBB-ve. PM testi puanları arasında anlamlı bir fark HC arasında gözlenmiş ve MCI-ve (p = 0.3) veya MCI + ve AD grupları (p = 0.6) arasındadır. Şekil 2 ayrı 4MT puanları ve çalışma grupları arasında skor farklılıkları göstermektedir.
| Tüm katılımcılar | |||||||
| HC | MCI | AD | ANOVA | | AD vs HC | AD vs MCI | | |
| PP | 4.9 | 4.3 | 2.8 | F (2,49) = 16,0 | p = 0.1 | p <0.001 | p = 0.001 |
| -0.9 | -1.2 | -0.8 | p <0.001 | ||||
| PM | 11.1 | 7.6 | 4.6 | F (2,49) = 32,0 | p <0.001 | p <0.001 | p = 0.004 |
| -2.1 | -2.7 | -1.3 | p <0.001 | ||||
| MCI katılımcıları | |||||||
| HC | MCI-ve | MCI + ve | AD | ANOVA | |||
| PP | 4.9 | 4.9 | 3.9 | 2.8 | F (3,46) = 13,8 | ||
| -0.9 | -1.2 | -0.9 | -0.8 | p <0.001 | |||
| PM | 11.1 | 9.6 | 5.8 | 4.6 | F (3,46) = 34,3 | ||
| -2.1 | -1.6 | -2.3 | -1.3 | p <0.001 | |||
| İkili karşılaştırma | |||||||
| vs HC MCI-ve | + Ve MCI vs HC | AD vs HC | MCIve- MCI + ve vs | AD vs MCI-ve | MCI + AD vs A.Ş. | ||
| PP | p = 1.0 | p = 0.06 | p <0.001 | p = 0.2 | p <0.001 | p = 0.09 | |
| PM | p = 0.3 | p <0.001 | p <0.001 | p = 0.002 | p <0.001 | p = 0.6 | |
Tablo 4. 4MT Skorlar. Tüm katılımcıların (üstte) ve MCI hastalar için (15 takım gol) 4MT skorları ikili karşılaştırmalar (alt) ile BOS AD biyobelirteci durumu (orta) göre gruplandırılmış. HC = Sağlıklı Kontroller; MCI hafif kognitif bozukluk =; AD = Alzheimer Hastalığı. Moodley ark gelen izni ile çoğaltılamaz. (2015) 20.
MCI Hastalar için 2. 4MT Puanlarını rakam. 4MT skorları (çentikli ouBOS AD biyobelirteci durumuna göre gruplandırılmış MCI hastalar için 15 ton). Moodley ark gelen izni ile çoğaltılamaz. (2015) 20.
AD patoloji (yani, MCI-ve ve MCI + Receiver Operating Characteristics eğrisi (AUC ROC) altında kalan alan ile gösterilmiştir A.Ş. (Şekil 3). Deney performansı ile MCI hastalar arasında ayrım 4MT yeteneği bir AUC ile ilişkiliydi 0.93; 8 veya altında PM puanları MCI + bireyleri MCI-ve gelen A.Ş. ayırt% 100 duyarlılık ve% 78 özgüllük ile ilişkili bulunmuştur.
Ve AD biyomarker kanıt olmadan HBB hastalarının ayrımcılık gösteren 3. ROC Eğrisi. ROC eğrisi Şekil. ROC eğrisi 0,93 altında kalan alan.
korelasyonlar4MT ve kantitatif MRG verileri arasında
Kısmi korelasyon yaş ve toplam intrakranial hacim için düzeltilmiş, HBB hastalarında ve AD ile alakalı demans yapılmıştır. sağ ve sol hemisfer arasında ortalama sonra, anlamlı bir ilişki PM puanı ve hipokampal hacim (r = 0.42, p = 0.03, 0.02 düzeltilmiş alfa eşiği hayatta değil) ve PM puanı ve precuneus kortikal kalınlığı arasında (r = arasında bulunmuştur 0.55, p = 0.003). PM puanı ve posterior singulat girus kortikal kalınlığı arasında anlamlı bir korelasyon (r = 0.19, p = 0.4) gözlendi. Bu bağıntıların saçılım Şekil 4'te verilmiştir.
Yapısal MRG Data ile korelasyon gösterilmesi Şekil 4. saçılım. 4MT skoru ile hippocampa arasındaki korelasyonu gösteren saçılıml hacmi (üst), precuneus (ortada) ve kortikal kalınlık ve tüm HBB ve AD hastaları için arka singulat girus (alt) kortikal kalınlık. Moodley ark gelen izni ile çoğaltılamaz. (2015) 20.
4MT istikrar ve güvenilirlik testi
4MT psikometrik özellikleri kognitif bozukluk belirtileri olmadan 41 sağlıklı kontrol ayrı bir grupta değerlendirildi. Katılımcılar 7 yeniden test ve ilk testlerden sonra 28 gün bulundu. Ortalama arasındaki etki büyüklüğü başlangıçta puan ve 7 ve 28 d Cohen d istatistiği kullanılarak değerlendirildi. Mütevazı uygulama etkisi ikincisi arayla gösterilebilir uygulama etkisi olduğunu belirten, 28 d (d = 0) tarafından elendi 7 d (= 0.35 d) gözlendi.
güvenilirlik yüksek derecede 4M arasında ilişki saptanmadıBaşlangıçta ve tekrar test T performansı. Ortalama tedbir sınıf içi katsayısı 0.808 (% 95 CI 0.54 -0,918, F23, 23 = 5.96, p <0.01) ve 0.641 (% 95 CI -0,115 - 0,862, F16, = 2.49 16, p <0.05) 7 ve 28 ° C'de sırasıyla, d,. test puanı ortalama fark sırasıyla 0.71 ± 1.52 ve 7 ve 28 d 0 ± 2.24 idi.
Hasta katılımcılar istikrar ve 4MT güvenilirliği yaklaşan, büyük ölçekli çalışmalarda değerlendirilecektir.
Discussion
4 Dağ Testi (4MT) MCI gösteren hastalarda predementia AD duyarlı allocentric uzamsal bellek kısa bir testtir. Bu test ayırt edebilir gösteren önceki çalışmalardan aşağıdaki AD ile ilgili olan ve olmayan AD-ilişkili demans 18, 19, 4MT puanları ve aksi açısından eşleştirilmiştir AD BOS biyolojik belirteç kanıt olmadan MCI hasta grupları arasında anlamlı farklılık demografik, genel nöropsikometrik testi semptom süresi, hastalık öncesi IQ ve performans. Özellikle dikkat Of, Rey İşitsel Sözel Öğrenme Testi (SBST) performans açısından 2 MCI gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu. SBST, erken AD yüksek tanısal duyarlılığa sahip olduğu kabul, epizodik bellek yaygın olarak kullanılan bir testtir AD 3 nedeniyle MCI tanısında kullanılmak üzere uygun bilişsel testlerin biri olarak gösterildi. Erken AD varlığını tespit etmek için 4MT test kabiliyeti daha da açıklanmaktadırTest duyarlılık ve özgüllük önlemler. Aşağıda 8/15 veya A 4MT puanı AD biyobelirteci delil gösterdiği gibi, HBB hastalarında erken AD tespiti için% 100 tanısal duyarlılık ve% 78 özgüllük ile ilişkili bulunmuştur. Ulukavak eğrisi altında ilgili alan 0.93 idi.
hipokampal hacim (r = 0.42) ve insanlarda mekansal bellek allocentric bakış açısıyla tutarlı precuneus (r = 0.55), kortikal kalınlığı ile ilişkili 4MT puanları hipokampus ve precuneus kapsayan işlevsel bir ağ tarafından subserved edilir. Görev ücretsiz fMRI çalışmaları hipokampus ve precuneus mekansal ve epizodik bellek 39, 40 ve bu son çalışmanın bulgularını destekleyen bir "varsayılan mod ağı" içinde son derece birbirine bağlı hub temsil eden erken MS 41 Bu ağın güvenlik açığı ile tutmak olduğunu göstermektedir .
Birlikte ele alındığında, sonuçlar eldeMCI ve AD hastaları kapsayan çeşitli çalışmalardan 4MT predementia AD için hassas bir sınav olduğu ilkesini kanıtlamak. Bu testin potansiyel katma değer ne hipokampal hacim, bir AD biyomarker veya SBST ile epizodik bellek testi olarak kabul ve altta yatan bulgusu olmayan HBB hastalar arasında ayrım mümkün olduğunu, bu son çalışmada gözlemlerle vurgulanır AD. 4MT kapsayan ileri geniş çaplı araştırmaların nispeten küçük örneklem büyüklüğü ile ilgilidir, bu çalışmanın başlıca sınırlama hitap edecek halen devam etmektedir. Bunlar engelli 4MT performansı sonraki AD-ilişkili bilişsel düşüş habercisi olabilir olmadığını belirlemek için asemptomatik yaşlılarda demans ve uzunlamasına çalışmalara MCI dönüşümünü tahmin etmek 4MT performans becerilerini ölçmek uzunlamasına çalışmaları içerir. i tarif edildiği gibi olmayan AD özgüllük çalışmaları karşı AD, yerine kontrollere göre hastalarda test-tekrar test güvenilirliği sorununu ele alacakn Bu kağıt.
Test yönetiminde kritik adımlar
Test yönetmek için basit ama bakım doğru talimatlar ve uygulama sağlamak için alınmalıdır. Özellikle, görev pilot çalışma talimatları ifadeler yabancı görünebilir tanıma görevin allocentric (görünüm-bağımsız) doğa, önemli olduğunu göstermektedir. Katılımcılar bu tür "sahne", "görüntü", "manzara" gibi terimlerin kendine özgü yorumları olması muhtemeldir fakat alternatif görüşlerini kapsayacak şekilde ifade "aynı yerde" anlıyorum. protokolde kritik bir adım talimat bu element test maddeleri pratikte ilerleyen önce anlaşılmıştır sağlanmasıdır.
Sonuçlar test prensibi hipokampal patoloji ama, seçici duyarlı, performansı da depresyon veya anksiyete, f etkilenen Hasta işbirliği, motivasyon ve dikkat (sınırlı olabilir olduğunu düşündürmektedirveya örnek), talimatları kendi anlayışı ile ve potansiyel vizyon ve allocentric uzamsal bellek karışan diğer beyin bölgelerine hasar. Bu nedenle, bu test katılımcıları motive önemli ve özenli ve inclusio / dışlama kriterleri ve beraberindeki önlemler kötü performans için alternatif açıklamalar dışlamak için yeterlidir.
Test modifikasyonu
4MT şimdi anti-AD ilaçların girişimsel çalışmalar için bir sonuç ölçümü olarak kullanılıyor, demans başlangıcı öncesinde insanlara başvurdu. 3 çalışmalarında kullanılan 15 maddelik testi test zorluk açısından eşleştirilmiş tekrarlanan test, testin alternatif 15 maddelik formu için ihtiyaca binaen, zaten mevcut uyaranların iyi bir test-tekrar test güvenilirliği rağmen, oluşturulduktan . Ayrıntılı zorluk uyumlu 15 maddelik alternatif-sürüm testleri şu anda gelecek uzunlamasına çalışmalar ve t içinde birden fazla tekrar test kolaylaştırmak amacıyla geliştirilmektedirreatment denemeler.
Yukarıda tarif edilen protokole çeşitli modifikasyonlar benimsenebilir. yayınlanmış klinik çalışmalarda, hasta ve kontroller 15 maddelik topografik hafıza testi ile test edilmiştir. araştırma amaçlı görevin diğer sürümleri yararlı olabilir. Algısal karıştırıcı motivasyon veya saptanmasını sağlayabilecek topografik belleğe 10 ile karşılaştırma için kullanılmaktadır görevin (katılımcılar yerine mekansal organizasyon daha doku, ışık ve hava koşullarına uygun olduğu) ve mekansal olmayan varyantlar (örnek resim eşleştirme sırasında görünür kalır) algısal sorunlar. Sadece sağlıklı katılımcılar 21 ile klinik öncesi çalışmalarda daha zorlu 30 maddelik topografik hafıza testi kullanılabilir.
Tekniğin sınırlamaları
4MT başarılı bir uygulama testi uyaranlara algılamak yeterince bozulmamış görme fonksiyonunu gerektirir.
conu ç, 4MT rutin klinik uygulamada ön bunama AD için bir tanı testi olarak kullanımını tercih ediyorum birkaç operasyonel avantajları vardır. Özellikle, kısalık, idare ve invazif olmayan nitelikte kolaylığı, pratisyen kullanılan ve uzman klinik ayarlar sağlar. Bu avantajların göz önünde bulundurulduğunda, devam eden iş demansa MCI dönüşüm tahmin etmek 4MT yeteneğini belirlemek için uzun süreli izlem toplum temelli hafıza klinikler ve hastane kliniklerinde, türetilen daha geniş hasta kohortlarda için bu testi uygulayarak uygulanabilirliğini araştırmaktadır . elektronik ortamda 4MT hükmü bir klinik tanı aracı olarak bu testin planlanan yaygınlaşmasının kolaylaştıracaktır.
Acknowledgments
Bu testin FBul geliştirme NB için bir İngiliz Tıbbi Araştırma Konseyi Kıdemli Araştırma Bursu ile desteklenmiştir. TH Psikoloji Bölümü, York Üniversitesi'nden destek aldı.
sunulan çalışma DC verilen bir Alzheimer Research UK hibe ile desteklenmiştir. DC Sağlık Araştırma Biyomedikal Araştırma Merkezi Cambridge Ulusal Enstitüsü tarafından finanse edilmektedir. Tüm yazarlar türlü katılımı için tüm hastaları ve kontrol konularını teşekkür yanı sıra, kendi kurumları istiyorum.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Four Mountains Test booklet | Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar. | ||
| Four Mountains Test response sheet | Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals. |
References
- Petersen, R. C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med. 256 (3), 183-194 (2004).
- Dubois, B., Feldman, H. H., et al. Revising the definition of Alzheimer's disease: a new lexicon. Lancet Neurol. 9 (11), 1118-1127 (2010).
- Albert, M. S., et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 7 (3), 270-279 (2011).
- Siemers, E. R., et al. Phase 3 solanezumab trials: Secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients. Alzheimers Dement. 12 (2), 110-120 (2015).
- "What is mild cognitive impairment (MCI)?". , Alzheimer's Society. Available from: https://www.alzheimers.org.uk/site/scripts/documents_info.php?documentID=120 (2016).
- Westman, E., et al. Sensitivity and specificity of medial temporal lobe visual ratings and multivariate regional MRI classification in Alzheimer's disease. PLoS ONE. 6 (7), e22506 (2011).
- Folstein, M. F. M., Folstein, S. E. S., McHugh, P. R. P. "Mini-mental state." A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res. 12 (3), 189-198 (1975).
- Arevalo-Rodriguez, I., et al. Mini-Mental State Examination (MMSE) for the detection of Alzheimer's disease and other dementias in people with mild cognitive impairment (MCI). Cochrane DB Syst Rev. 3, CD010783 (2015).
- Prestia, A., et al. Diagnostic accuracy of markers for prodromal Alzheimer's disease in independent clinical series. Alzheimers Dement. 9 (6), 677-686 (2013).
- Hartley, T. T., et al. The hippocampus is required for short-term topographical memory in humans. Hippocampus. 17 (1), 34-48 (2007).
- Braak, H., Braak, E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 82 (4), 239-259 (1991).
- Braak, H., Del Trecidi, K. Neuroanatomy and pathology of sporadic Alzheimer's disease. Adv Anat Embryol Cel. 215, 1-162 (2015).
- Gomez-Isla, T., Price, J. L., McKeel, D. W., Morris, J. C., Growdon, J. H., Hyman, B. T. Profound Loss of Layer II Entorhinal Cortex Neurons Occurs in Very Mild Alzheimer's Disease. J Neurosci. 16 (14), 4491-4500 (1996).
- O'Keefe, J., Dostrovsky, J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res. 34 (1), 171-175 (1971).
- O'Keefe, J., Nadel, L. The hippocampus as a cognitive map. , Oxford University Press. USA. (1978).
- Ekstrom, A. D., et al. Cellular networks underlying human spatial navigation. Nature. 425 (6954), 184-188 (2003).
- Burgess, N., Maguire, E. L., O'Keefe, J. The human hippocampus and spatial and episodic memory. Neuron. 15 (34 Pt 4), 625-641 (2002).
- Bird, C. M., Chan, D., Hartley, T., Pijnenburg, Y. A., Rossor, M. N., Burgess, N. Topographical short-term memory differentiates Alzheimer's disease from frontotemporal lobar degeneration. Hippocampus. 20 (10), 1154-1169 (2009).
- Pengas, G. G., Patterson, K. K., Arnold, R. J. R., Bird, C. M. C., Burgess, N. N., Nestor, P. J. P. Lost and found: bespoke memory testing for Alzheimer's disease and semantic dementia. Journal of Alzheimers Dis : JAD. 21 (4), 1347-1365 (2010).
- Moodley, K., et al. Diagnostic differentiation of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease using a hippocampus-dependent test of spatial memory. Hippocampus. 25 (8), 939-951 (2015).
- Hartley, T. T., Harlow, R. R. An association between human hippocampal volume and topographical memory in healthy young adults. Front Hum Neurosci. 6, 338 (2012).
- Hartley, T., Lever, C. Know your limits: the role of boundaries in the development of spatial representation. Neuron. 82 (1), 1-3 (2014).
- Burgess, N., Jeffery, K. J., O'Keefe, J. The hippocampal and parietal foundations of spatial cognition. , Oxford University Press. United Kingdom. (1999).
- Mioshi, E. E., Dawson, K. K., Mitchell, J. J., Arnold, R. R., Hodges, J. R. J. The Addenbrooke's Cognitive Examination Revised (ACE-R): a brief cognitive test battery for dementia screening. Int J Geriatr Psychiatry. 21 (11), 1078-1085 (2006).
- Moroney, J. T., et al. Meta-analysis of the Hachinski Ischemic Score in pathologically verified dementias. Neurology. 49 (4), 1096-1105 (1997).
- McKhann, G. M., et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. , 263-269 (2011).
- Mulder, C., et al. Amyloid- (1-42), Total Tau, and Phosphorylated Tau as Cerebrospinal Fluid Biomarkers for the Diagnosis of Alzheimer Disease. Clin Chem. 56 (2), 248-253 (2010).
- Nelson, H. E., Willison, J. National Adult Reading Test (NART). , (1991).
- Rey, A. L'examen psychologique dans les cas d'encéphalopathie traumatique. (Les problems.). Arch Psychologie. , (1941).
- Reitan, R. M. Validity of the trail making test as an indicator of organic brain damage. Percept and Motor. 8, 271-276 (1958).
- Benton, A., Hamsher, K., Sivan, A. Multilingual Aphasia Examination. , 3rd edn, Psychological corporation. San Antonio, TX. (1994).
- Blackburn, H. L. H., Benton, A. L. A. Revised administration and scoring of the digit span test. J Consult Psychol. 21 (2), 139-143 (1957).
- James, M., Warrington, E. K. The visual object and space perception battery. , Thames Valley Test Company. (1991).
- Fischl, B. FreeSurfer. NeuroImage. 62 (2), 774-781 (2012).
- Desikan, R. S., et al. An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. NeuroImage. 31 (3), 13 (2006).
- Maguire, E. A., Burgess, N., Donnett, J. G., Frackowiak, R. S. J., Frith, C. D., O'Keefe, J. Knowing where and getting there: a human navigation network. Science. 280 (5365), 921-924 (1998).
- Buckner, R. L., et al. Molecular, structural and functional characterization of Alzheimer's disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid and memory. J Neurosci. 25, 7709-7717 (2005).
- Patenaude, B. B., Smith, S. M. S., Kennedy, D. N. D., Jenkinson, M. M. A Bayesian model of shape and appearance for subcortical brain segmentation. NeuroImage. 56 (3), 907-922 (2011).
- Greicius, M. D. M., Srivastava, G. G., Reiss, A. L. A., Menon, V. V. Default-mode network activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging: evidence from functional MRI. Proc Natl Acad Sci U S A. 101 (13), 4637-4642 (2004).
- Vincent, J. L. J., et al. Coherent spontaneous activity identifies a hippocampal-parietal memory network. J Neurophysiol. 96 (6), 3517-3531 (2006).
- Rombouts, S. A. R. B. S., Barkhof, F. F., Goekoop, R. R., Stam, C. J. C., Scheltens, P. P. Altered resting state networks in mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease: an fMRI study. Hum Brain Mapp. 26 (4), 231-239 (2005).
