Introduction
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa letale di solito porta alla morte entro 3 a 5 anni. Nel corso della patologia, i pazienti presentano progressiva perdita di respiratoria e bulbare funzionante nonché menomazioni nelle abilità di movimento 1. Si condivide alcune caratteristiche cliniche, patologiche e genetiche con demenza frontotemporale 2 ed è ben documentato che circa il 30% dei pazienti affetti da SLA presentano deficit cognitivi 3. Questi deficit sono più importanti nei settori della funzione esecutiva, fluenza verbale e il linguaggio 4 e hanno una influenza sulla sopravvivenza a 5, 6 e la conformità accompagnatore onere 7. Quindi, la valutazione neuropsicologica affidabile è fondamentale in questa malattia.
Menomazioni avanzare nella motorie e del linguaggio abilità sono, tuttavia, un fattore limitante per la valutazione approfondita delle capacità cognitive in fasi successive della malattia 8. Suae, approcci oculomotorie base sembra essere molto promettente, come controllo di base movimento dell'occhio rimane intatto per un lungo tempo comparabilmente nel corso ALS per la maggior parte dei pazienti 9. Eye-tracking si parametri sono stati utilizzati per ottenere informazioni sullo stato cognitivo dei pazienti con SLA 10 e anche in correlazione con il modello diffusione sequenziale di SLA 11. il movimento degli occhi, come un mezzo per controllare test cognitivi nel contesto della SLA è stato studiato anche in lavori precedenti. Uno studio ha dimostrato con successo la sua usabilità in controlli sani utilizzando una versione basata oculomotor del Trail Making Test 12, mentre un altro trovato adatto a distinguere tra i controlli sani e pazienti affetti da SLA in base alle prestazioni cognitive e di discriminare tra i pazienti cognitivamente più o meno deteriorate 13.
La ricerca descritta qui utilizzata una metodologia basata oculomotorio per studiare disturbi cognitivi in ALpazienti S, in particolare nel campo di funzionamento esecutivo. Due test neuropsicologici ben convalidati e comunemente utilizzati sono stati adattati per il controllo del movimento degli occhi: le matrici del Raven colorate progressive (CPM) 14 e la D2-test 15. Il CPM è uno strumento non verbale utilizzato per misurare le capacità esecutive e visuospaziali e intelligenza fluida. Il D2-test è anche uno strumento non verbale usato per scoprire disfunzione esecutiva nei domini di attenzione selettiva e sostenuta e velocità di elaborazione visiva. Entrambi sono ampiamente utilizzati strumenti clinici che sono stati impiegati con successo in studi precedenti valutare potenziale declino cognitivo durante il corso della malattia 16 e lo stato neuropsicologici di pazienti SLA rispetto ai controlli sani 17.
L'obiettivo di questo lavoro è stato quello di dimostrare i requisiti per la valutazione positiva dei deficit cognitivi nella SLA indipendenti di movimento e di parola disabilità utilizzando una reliAble, versione basata eye-tracking del CPM e la D2-test. È importante sottolineare che il metodo descritto qui ha il potenziale di essere ampliato per studiare altre popolazioni di pazienti con difficoltà motorie gravi.
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Protocol
Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Università di Ulm (Dichiarazione n ° 19/12) e il protocollo descritto consegue loro linee guida. Tutti i partecipanti hanno firmato un consenso informato.
1. Gli stimoli e prove Ambiente
- Per mantenere le distrazioni al minimo eseguire la ricerca in un buio o una stanza molto poco illuminata e tranquillo.
- Utilizzare un dispositivo di tracciamento oculare appropriato.
NOTA: Ci sono una vasta gamma di dispositivi disponibili per eseguire studi movimento degli occhi. Nel presente studio è stato utilizzato un dispositivo di registrazione movimento oculare portatile con occhiali, che sincrono misurare posizioni oculari binoculare, utilizzando due telecamere integrate con un diodo emettitore di luce infrarossa (IR LED), uno per ogni occhio 18.- Per garantire ottimale eye-tracking, regolare le telecamere manualmente da essi inclinando in tutti i 6 gradi di libertà (3 traslazionale, 3 rotazionale) fino al rilevamento movimento degli occhi è ottimale.
NOTA:Le misurazioni del sistema sono visualizzati in tempo reale sullo schermo di uno sperimentatore di monitorare la qualità della registrazione e il comportamento di risposta dei partecipanti. Le caratteristiche principali del sistema sono descritti qui sotto e specifiche dettagliate sono riportati nella tabella 1.
- Per garantire ottimale eye-tracking, regolare le telecamere manualmente da essi inclinando in tutti i 6 gradi di libertà (3 traslazionale, 3 rotazionale) fino al rilevamento movimento degli occhi è ottimale.
- Implementare un standardizzato paradigma test oculomotor, che è in grado di rilevare i deficit nel controllo del movimento degli occhi.
NOTA: Questo può essere una serie di compiti come compiti Pursuit Smooth o saccadi, in cui i partecipanti con controllo del movimento degli occhi compromessa eseguono male (ad esempio, i metodi descritti da gole et al 2015. 11). Questi i partecipanti devono essere esclusi da ulteriori test. - Attività attuale utilizzando un software opportuno che proietta gli stimoli su uno schermo emi-cilindrico tramite un proiettore montato sopra la testa del soggetto 11. Inoltre, assicurarsi che uno spot laser rosso (diametro: 0,3 °, posizione: 10 ° verticale) è presente per la D2test.
- Sedile i partecipanti su una sedia elevata con una mentoniera regolabile, in modo che la distanza occhio-a-schermo è di circa 150 cm.
- Utilizzare set A e B della CPM (12 stimoli per ciascun set) per la prima parte dell'esperimento. Mostra questi stimoli come 22 ° lunghe alte matrici / 15 ° con sei possibili alternative raffigurati di seguito, che potrebbero andare bene in un elevato spazio vuoto 6 ° di larghezza e 5 ° tagliare fuori dalla matrice.
- Per il D2-test, utilizzare i cinque blocchi con 47 stimoli, corrispondente alla linea 2 - 6 di D2-test standard 15, e raffigurano loro uno stimolo dopo l'altro al centro dello schermo con una altezza di 11 ° ed una larghezza di 2,5 °. Assicurarsi che ogni stimolo dura per 2.000 msec.
2. L'esecuzione del Experiment
- Prima l'esperimento inizia, chiedere ai partecipanti di compilare un modulo di consenso informato scritto per garantire lo studio è in conformità con gli standard etici.
- Dare istruzioni generalirelativa alla finalità e modalità della sperimentazione e controllo per i farmaci attivi sul SNC, cioè, chiedere al partecipante, se lui / lei è attualmente in corso alcun farmaco che colpisce vigilanza e prestazioni, pertanto cognitive.
- Spegnere tutti i dispositivi che potrebbero essere un potenziale disturbo, come ad esempio telefoni cellulari o cercapersone.
- partecipanti ospitare comodamente con la mentoniera in posizione ottimale. Assicurarsi che l'intero schermo è visibile e chiedere al partecipante di mantenere la postura durante l'intero esperimento.
- Chiedere ai partecipanti di mettere la testa sulla mentoniera e posizionare gli occhiali videooculography sulla loro testa. regolarle alla singola dimensione / forma della testa.
NOTA: In tal modo, il miglior compromesso possibile tra comfort per il partecipante e il minimo rischio di indesiderate scivolare durante la misurazione deve essere effettuata. - Assicurarsi che entrambi gli occhi sono visibili sullo schermo dello sperimentatore, dove le immagini delle due telecamere di registrazione movimento degli occhi all'interno della goggles vengono visualizzati e quindi si concentrano le telecamere per centrare le immagini sullo schermo.
NOTA: Questo è importante per il rilevamento e il monitoraggio della pupilla ottimale come acuità improprio può portare ad un segnale disturbato. - Per garantire la registrazione continua dei movimenti oculari in ogni momento, avviare la calibrazione del sistema istruendo il partecipante di guardare in ogni angolo dello schermo semicilindrica. Nel caso il segnale è perso, cambiare l'angolo della telecamera inseguimento rispettivo pupilla dell'occhio per risolvere il problema.
- Avviare il standardizzata paradigma test oculomotor sopra descritto ed escludere tutti i pazienti con disabilità visive sostanziali in quanto questi possono causare prestazioni compito danneggiato.
- Istruire il partecipante di tenere traccia di un solo punto sullo schermo, oscillando in orizzontale (± 20 °) e poi in verticale (± 15 °), con una frequenza di 0.125 Hz a mappare i dati non calibrato orthogonalized 'prime' dal dispositivo occhio registrazione dei movimenti wesimo rispetto alla posizione di 'vero' orthogonalized occhio per la calibrazione del sistema.
- Controllare se la calibrazione è accettabile, vale a dire, se il 'vero' il movimento degli occhi e dei dati 'grezzi' sono spazialmente e temporalmente sincronizzati e quindi istruire il partecipante di non muovere la testa come questo potrebbe comportare cattiva qualità dei dati.
NOTA: posizione del dispositivo videooculography e il soggetto dovrebbe essere stazionaria durante il corso dell'esperimento, in modo che non vi è alcuna necessità di ricalibrazione. - Spiegare la procedura della sessione di allenamento per il CPM:
- Istruire i soggetti per identificare i pezzi mancanti sotto le prossime matrici visualizzati sullo schermo emi-cilindrica per cui hanno un tempo infinito. Dopo aver fatto una scelta, ha il soggetto chiude gli occhi per almeno 250 msec per iniziare una cornice verde che illustra tutte le possibili alternative di pezzi mancanti per 1.500 msec ciascuno.
- Avere il partecipante scegliel'alternativa che pensano è corretto chiudendo gli occhi per almeno 250 msec, mentre la loro scelta è enframed.
- Proiettare la scelta separatamente sullo schermo emi-cilindrico. Chiedi ai partecipanti di confermare. Se il partecipante conferma, istruirli a richiudere gli occhi per almeno 250 msec.
- Istruire i partecipanti che lo stimolo successivo (matrice con 6 alternative di pezzi mancanti) automaticamente (di nuovo, presentati dal software descritto al punto 2) appaiono e che questo sarà fatto quattro volte con stimoli di formazione tratti da serie AB del CPM 14 .
- Rispondere a qualsiasi domanda soggetti potrebbero avere sulla procedura. Poi, istruire i partecipanti di scegliere il pezzo mancante della matrice, come hanno appreso durante la sessione di allenamento e avviare il CPM (Figura 1).
- Spiegare la procedura della sessione di formazione per la D2-test:
- Istruire i partecipanti a dirigere lo sguardo alla CenteR dello schermo ed osservare 47 stimoli a parte (47 d's che corrisponde alla linea 1 della D2-test standard).
- Istruire i partecipanti a guardare il punto laser rosso posizionato sopra gli stimoli ogni volta che una "d" con due trattini è presentata fino a quando appare lo stimolo successivo. NOTA: Se nessun stimolo target è presentato lo sguardo deve essere focalizzato al centro dello schermo in cui verrà presentato lo stimolo successivo.
- Rispondere a qualsiasi domanda soggetti potrebbero avere sulla procedura. Poi, istruire il partecipante a procedere per i seguenti cinque blocchi di 47 stimoli, simili alla sessione di formazione e di avviare il D2-test.
- Per il controllo di qualità, controllare i dati ottenuti da ogni sessione per ciascun soggetto con attenzione (visivamente da uno sperimentatore addestrato). Controllare se la qualità dei dati è danneggiato, per esempio a causa di difficoltà tecniche, i movimenti degli occhi danneggiati o incomprensioni.
- Grazie soggetti per la loro partecipazione e rispondere a tutte le domandedurante l'esperimento.
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Representative Results
Ai fini della ricerca qui presentata, cioè, lo sviluppo di un oculomotor affidabile valutazione neuropsicologica per i pazienti SLA, sviluppato in casa software memorizza scelte del soggetto della CPM in un file separato, consentendo il calcolo manuale della percentuale di corretta basata risposte. Per il D2-test, una registrazione dei movimenti oculari verticali viene analizzata manualmente tramite una soglia di + 5 ° per il rilevamento di una risposta rilevante. Le registrazioni vengono assegnati ad ogni presentazione dello stimolo e la percentuale di risposte corrette possono essere successivamente calcolati. Ci sono molte opzioni disponibili di come i dati possono essere analizzati, sia sulla base di un'ispezione visiva dei movimenti oculari o completamente computerizzato, a seconda dei compiti neuropsicologici utilizzati.
La Figura 2 mostra la buona congruenza tra il oculomotor e la versione standard (vale a dire, applicato in base al protocollo standard utilizzando la versione cartacea da marcare con una matita) del CPM, in un campione di pazienti affetti da SLA (R² = 0,712;. p = 0,001) La Figura 3 mostra i risultati di un confronto tra cognitivamente più e meno pazienti affetti da SLA deteriorate, che indicano differenze statisticamente significative del gruppo nel CPM (p <0.001) e la D2-test (p = 0,024) 13. Ciò conferma ulteriormente la fruibilità di questa tecnica in quanto distingue in modo affidabile tra pazienti affetti da SLA più o meno deterioramento cognitivo.
Figura 1. Illustrazione di Eye-tracking CPM base Esempio della procedura di selezione CPM come visualizzato sullo schermo i partecipanti (pannello superiore) con le sue corrispondenti tracce di orizzontale (linea superiore) e le posizioni degli occhi verticali (riga inferiore) (pannello inferiore).; una barra di scala indicatempo ting è riportato sul fondo della figura. Quando il soggetto è mentalmente deciso per una scelta, il movimento di una cornice verde lungo le alternative presentate di pezzi mancanti che viene attivato da un lampeggio prolungato del soggetto (A). Selezione di una alternativa di un pezzo mancante viene eseguita da un altro lampeggio prolungato del soggetto (B). In seguito, la presentazione di scelta del soggetto appare separatamente e conferma la scelta avviene tramite chiudendo gli occhi del soggetto per almeno 250 msec (C). Modificato da Keller et al. 2015 13. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 2 :. congruenza tra Oculomotor e la versione standard di tegli CPM. La correlazione tra i risultati dallo standard e la condizione oculomotore del CPM. Dato è la percentuale di risposte corrette nel oculomotore (asse x) e la carta-matita standard (asse y) condizione del CPM nei pazienti con SLA (R² = 0.712; p = 0.001). Clicca qui per visualizzare un più grande versione di questa figura.
Figura 3. Confronto tra più e meno deterioramento cognitivo pazienti. I soggetti sono stati divisi in più e meno cognitivo compromessa secondo una spaccatura mediana sui loro risultati nella schermata di Edimburgo cognitivo e comportamentale ALS (ECAS) 19, uno strumento standard per la valutazione neuropsicologica in SLA pazienti. vengono riportati grafici a scatole raffiguranti la percentuale di risposte corrette nell'occhio-traversioni cking del CPM e la D2-test per entrambi i gruppi. Le barre di errore indicano la percentuale più alta e più basso segnato. Modificato da Keller et al. 2015 13. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
| PARAMETRO | VALORE |
| Macchine fotografiche | 2 |
| LED Lunghezza d'onda IR | > 850 nm |
| Peso totale Mount Capo | 60 g |
| Frequenza di campionamento | 220 Hz |
| Risoluzione spaziale | 0.05 ° - 0.1 ° |
| Livello di rumore | 0,015 ° |
| Precisione | 1 ° |
| Distanza Camera-Eye | ~ 50 mm |
Tabella 1: Specifiche del sistema Videooculography Parametri importanti ed i rispettivi valori del sistema utilizzato..
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Discussion
Si tratta di un compito impegnativo per valutare con successo lo stato cognitivo dei pazienti con SLA che sono in grado di parlare e scrivere. L'uso di sistemi videooculography fornisce un approccio promettente. La tecnica presente presentato è affidabile nel rilevare i deficit cognitivi, che svolgono un ruolo fondamentale nel contesto dei caregiver onere e la malattia gestione 20 nei pazienti con SLA. Inoltre, le versioni oculomotori del CPM e la D2-test correlano significativamente con le rispettive versioni standard con carta e penna, ma un ulteriore sostegno è necessario per rivendicare l'utilità in un contesto clinico.
Il ricercatore ha bisogno di assicurarsi che le registrazioni dei movimenti oculari sono come rumore libero possibile per consentire la qualità dei dati sufficienti. Pertanto, è importante per i ricercatori per selezionare un dispositivo di registrazione movimento oculare con un tasso di campionamento appropriato. Di solito, i tassi di campionamento comprese tra 50 Hz e 1000 Hz. In generale, il MeasureMe oculomotorio più sottilenti sono necessarie per l'attività, la risoluzione maggiore temporale deve essere utilizzato. Ha bisogno di essere ceduto che i tassi di campionamento più elevate di solito richiedono una più grande limitazione di movimento della testa. Inoltre, per consentire una maggiore frequenza di campionamento, i ricercatori possono registrare il movimento di un solo occhio. Un altro parametro importante è la precisione spaziale, che si esprime in gradi di angolo visivo e in questo lavoro è di 0,05 ° - 0,1 °, a seconda delle dimensioni della pupilla. Anche in questo caso, maggiore le richieste sulla accuratezza visiva del compito la risoluzione spaziale meglio deve essere. Inoltre, un problema importante in qualità dei dati ottenuti oculomotori è movimento della testa, che deve essere limitato al minimo tollerabile. La maggior parte degli studi eye-tracking utilizzano una mentoniera e / o un dispositivo di testa montata. Se possibile, combinare entrambe le opzioni in quanto questo limita il movimento della testa e delle sue confonde accompagnano la maggior parte. Tuttavia, questo non è possibile in tutti i pazienti, ad es., Pazienti con gravi menomazioni fisiche, e potrebbe quindi essere modificatein base alla capacità del soggetto. Va inoltre notato che i dispositivi più recenti, che calcolano la posizione dell'occhio attraverso una piccola telecamera fissa posta di fronte al soggetto sotto lo schermo sul quale sono presentati stimoli, non richiedono occhiali o una mentoniera, ma anche sufficientemente correzione per movimenti della testa .
I test cognitivi sono intercambiabili con altri test neuropsicologici standard, a seconda del dominio cognitivo si è interessati. Per utilizzare altri test nei pazienti con SLA, hanno solo bisogno di essere adattato in un formato in cui risposte possono essere date con movimenti oculari. Soprattutto in considerazione del progresso tecnologico rapidi in materia di eye-tracking, aumentando ulteriormente acutezza, flessibilità e maneggevolezza, questa metodologia potrebbe anche essere adatto per un'ampia varietà di domande di ricerca cognitivi nei diversi campioni clinici.
Alcuni pazienti potrebbero essere troppo compromesse nelle loro capacità cognitive per comprendere correttamente °e le istruzioni dei compiti utilizzati in questo studio. Un altro grave limite per l'uso di tecnologie di eye-tracking in pazienti affetti da SLA sono potenziali anomalie oculomotorie, o addirittura la perdita completa del controllo del movimento degli occhi, in precedenza riportati in pazienti con la malattia 21,22. Queste anomalie sono molto sottili nei primi stadi della malattia e in sequenza di impatto funzioni oculomotorie più di base nel corso della SLA patologia 11.
Il protocollo qui presentata è quindi adatto solo per quei pazienti affetti da SLA non sono in grado di parlare e scrivere, ma ancora in grado di controllare i loro movimenti oculari. Questo comprende comunque un relativamente grande gruppo, per il quale informazioni affidabili sullo stato cognitivo è fondamentale 23. Per i pazienti con non soddisfacente controllo dei movimenti degli occhi o la capacità a lampeggiare, questo protocollo non è adatto. Tuttavia, un altro canto e la parola-motore modo gratuito per valutare la funzione cognitiva in questi casi è il controllo brain-computer interface, comeè stato fatto nel recente lavoro 24.
La tecnica qui presentata è veloce, facile da amministrare, user-friendly e potenzialmente permette ai medici e ai ricercatori di effettuare valutazioni neuropsicologiche con i pazienti che sono gravemente menomato fisicamente, e quindi non in grado di sottoporsi a più test basato carta e penna, ad esempio - ma non necessariamente solo - i pazienti con SLA, utilizzando un dispositivo eye-tracking.
Esso fornisce l'opportunità di acquisire informazioni sui potenziali deficit cognitivi nei pazienti con paralisi completa, vale a dire, le informazioni che poi gioca un ruolo fondamentale nel contesto della vita prolungare trattamenti terapeutici e alla fine del ciclo di vita decisionale nella SLA 6,25.
In futuro, i dispositivi mobili ad elevata acuità e movimento tollerabilità della testa che può essere gestito in modo più flessibile potrebbero essere utilizzati per valutare comodamente cognizione in pazienti immobili al loro capezzale, Eliminazionidall'uso della necessità di un ambiente di prova speciale. Inoltre, è necessario l'uso di altre forse più sofisticate procedure sperimentali, eye-tracking controllati per valutare deficit cognitivi più sottili in pazienti gravemente compromessa.
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Acknowledgments
Gli autori desiderano ringraziare Ralf Kühne per il supporto tecnico. Questo lavoro è stato finanziato dalla Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) e il Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF # 01GM1103A). Questo è un progetto congiunto Programma-malattie neurodegenerative di ricerca dell'UE (JPND). Il progetto è sostenuto attraverso le seguenti organizzazioni sotto l'egida del JPND- ad es., In Germania, Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF, FKZ), Svezia, Vetenskaprådet Sverige, Polonia, Narodowe Centrum Badań i Rozwoju (NCBR).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EyeSeeCam | EyeSeeTec GmbH; 82256 Fürstenfeldbruck, Germany | Videooculography device |
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