Introduction
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo fatal por lo general conduce a la muerte a menos de 3 a 5 años. En el curso de la patología, los pacientes presentan pérdida progresiva de las vías respiratorias y funcionamiento bulbar, así como deficiencias en la capacidad de movimiento 1. Se comparte algunas de las características clínicas, patológicas y genéticas con demencia frontotemporal 2 y está bien documentado que alrededor del 30% de los pacientes de ELA muestran déficits cognitivos 3. Estos déficits son más prominentes en los dominios de la función ejecutiva, fluidez verbal y el lenguaje 4 y tener una influencia en la supervivencia a 5, 6 y cumplimiento cuidador carga 7. Por lo tanto, la evaluación neuropsicológica fiable es crucial en esta enfermedad.
Avanzando impedimentos en el habla y las habilidades motoras son, sin embargo, un factor limitante para la evaluación completa de las capacidades cognitivas en etapas posteriores de la enfermedad 8. Sue, los enfoques basados oculomotores parece ser muy prometedor, ya que el control básico del movimiento del ojo permanece intacto durante mucho tiempo comparativamente durante el curso de ALS para la mayoría de los pacientes 9. Sí mismo parámetros de seguimiento ocular se han utilizado para obtener información sobre el estado cognitivo de los pacientes con ALS 10 y también se correlacionan con el patrón de difusión secuencial de ALS 11. Movimiento de los ojos como un medio para controlar las pruebas cognitivas en el contexto de la ELA también se ha estudiado en trabajos anteriores. Un estudio ha demostrado con éxito su facilidad de uso en los controles sanos utilizando una versión basada oculomotor del Trail-Making Test 12, mientras que otro encontró que es adecuado para distinguir entre controles sanos y pacientes con ELA basado en el rendimiento cognitivo y de discriminar entre pacientes cognitivamente más y menos deteriorados 13.
La investigación descrita aquí utiliza una metodología basada en el motor ocular común para estudiar los deterioros cognitivos en ALS pacientes, específicamente en el dominio de la función ejecutiva. Dos pruebas neuropsicológicas bien validados y comúnmente utilizados se adaptaron al control del movimiento ocular: matrices de Raven colores progresivos (CPM) 14 y la prueba D2-15. El CPM es un instrumento no verbal utilizado para medir las habilidades visuoespaciales y ejecutivas, así como la inteligencia fluida. El D2-prueba es también una herramienta no verbal utilizado para descubrir la disfunción ejecutiva en el área de la atención selectiva y sostenida y velocidad de procesamiento visual. Ambos se usan ampliamente herramientas clínicas que se han empleado con éxito en los estudios anteriores evaluar el potencial deterioro cognitivo durante el curso de la enfermedad 16 y el estado neuropsicológico de pacientes con ELA en comparación con los controles sanos 17.
El objetivo de este trabajo es mostrar los requisitos para la evaluación satisfactoria de los déficits cognitivos en la ELA independiente del movimiento y el habla discapacidad utilizando un reliable versión, basada en el seguimiento ocular de la CPM y la prueba D2. Es importante destacar que el método descrito aquí tiene el potencial de ser ampliado para estudiar otras poblaciones de pacientes con deficiencias motoras severas.
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Protocol
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Ulm (Declaración Nº 19/12) y el protocolo descrito por lo tanto, sigue sus directrices. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
1. Los estímulos y el entorno de pruebas
- Para mantener al mínimo las distracciones realizar la investigación en un lugar oscuro o en una habitación con luz tenue y tranquilo.
- Utilice un dispositivo de seguimiento ocular adecuada.
NOTA: Hay una amplia variedad de dispositivos disponibles para llevar a cabo estudios de movimiento de los ojos. En la presente investigación se utilizó un dispositivo de grabación portátil de movimiento de los ojos con gafas, que miden de forma sincrónica posiciones oculares binoculares, utilizando dos cámaras integradas con un diodo emisor de luz infrarroja (IR LED), una para cada ojo 18.- Para asegurar la óptima de seguimiento ocular, ajustar las cámaras de forma manual por la inclinación en los 6 grados de libertad (3 de traslación, de rotación 3) hasta la detección del movimiento del ojo es óptima.
NOTA:Las mediciones del sistema se visualizan en tiempo real en la pantalla de un experimentador para controlar la calidad de grabación y comportamiento de respuesta de los participantes. Las características principales del sistema se describen a continuación y especificaciones detalladas se dan en la Tabla 1.
- Para asegurar la óptima de seguimiento ocular, ajustar las cámaras de forma manual por la inclinación en los 6 grados de libertad (3 de traslación, de rotación 3) hasta la detección del movimiento del ojo es óptima.
- Implementar un paradigma de prueba estandarizada motor ocular común, que es capaz de detectar deficiencias en el control del movimiento ocular.
NOTA: Esto puede ser una serie de tareas como tareas de persecución lisas o sacadas, en el que los participantes con deterioro de control del movimiento ocular realizan mal (por ejemplo, los métodos descritos por Gargantas et al 2015). 11. Estos participantes tienen que ser excluidos de realizar más pruebas. - Tareas actuales que utilizan el software apropiado que proyecta los estímulos en una pantalla de hemi-cilíndrica a través de un proyector montado encima de la cabeza 11 del sujeto. Además, asegúrese de que un punto rojo del láser (diámetro: 0,3 °, la posición: 10 ° vertical) está presente para el D2prueba.
- Sentar a los participantes en una silla elevada con una mentonera ajustable, por lo que la distancia de ojo a la pantalla es de aproximadamente 150 cm.
- Usar el set A y B de la RPC (12 estímulos para cada conjunto) para la primera parte del experimento. Mostrar dichos estímulos como 22 ° / 15 ° largas altos matrices con seis posibles alternativas descritas a continuación, que podrían encajar en un gran espacio en blanco 6 ° de ancho y 5 ° cortado de la matriz.
- Para el D2-test, utilizar los cinco bloques con 47 estímulos, correspondiente a la línea 2-6 de la norma D2-test 15, y ellos representar un estímulo tras otro en el centro de la pantalla con una altura de 11 ° y una anchura de 2,5 °. Asegúrese de que cada estímulo tiene una duración de 2,000 ms.
2. Ejecución del experimento
- Antes del comienzo del experimento, pida a los participantes que llenar un formulario de consentimiento informado por escrito para asegurar que el estudio es de conformidad con las normas éticas.
- Dar instrucciones generalessobre el objetivo y el procedimiento del experimento y el control de las drogas activas sobre el SNC, es decir, pedir al participante si él / ella está tomando algún medicamento que afecta el estado de alerta y el rendimiento cognitivo, por lo tanto.
- Apague todos los dispositivos que podrían ser una perturbación potencial, como los teléfonos móviles o buscapersonas.
- participantes asiento cómodamente con la mentonera en la posición óptima. Asegúrese de que toda la pantalla es visible y pedir al participante para mantener la postura durante todo el experimento.
- Pida a los participantes a poner su cabeza en la mentonera y colocar las gafas videooculography en su cabeza. Ajustarlos al tamaño de la cabeza / forma individual.
NOTA: De este modo, se debe hacer el mejor compromiso posible entre la comodidad para el participante y el mínimo riesgo de deslizamiento no deseado durante la medición. - Asegúrese de que los dos ojos son visibles en la pantalla del experimentador, donde las imágenes de las dos cámaras de grabación de movimiento de los ojos dentro de la goggles se muestran a continuación, se enfocan las cámaras para centrar las imágenes en la pantalla.
NOTA: Esto es importante para la detección y el seguimiento de la pupila óptimo como una agudeza inadecuada puede dar lugar a una señal perturbada. - Para asegurar una grabación continua de los movimientos oculares en todo momento, iniciar la calibración del sistema instruyendo al participante que mirar en cada esquina de la pantalla semicilíndrica. En caso de que se pierde la señal, cambiar el ángulo de la cámara de seguimiento de la pupila respectiva del ojo para resolver el problema.
- Iniciar el paradigma de pruebas de motor ocular común armonizado que se describe arriba y excluir todos los pacientes con deficiencias visuales sustanciales ya que causarán que la ejecución de tareas dañado.
- Instruir al participante para realizar un seguimiento de un solo punto en la pantalla, hacer oscilar horizontalmente (± 20 °) y luego verticalmente (± 15 °) con una frecuencia de 0.125 Hz a asignar los datos no calibrados ortogonalizados "en bruto" desde el dispositivo de grabación de movimiento ocular won respecto a la posición de los ojos "verdadero" ortogonalizado para la calibración del sistema.
- Compruebe si la calibración es aceptable, es decir, si el "verdadero" movimiento de los ojos y los datos "en bruto" son espacial y temporalmente sincronizados y luego instruir al participante para no mover la cabeza ya que esto podría dar lugar a mala calidad de los datos.
NOTA: Posición del dispositivo videooculography y el sujeto se espera que sea estacionario durante el transcurso del experimento, por lo que no hay necesidad de re-calibración. - Explicará el procedimiento de la sesión de entrenamiento para el CPM:
- Instruir a los sujetos para identificar las piezas que faltan por debajo de los próximos matrices que aparecen en la pantalla semicilíndrica para los que tienen un tiempo infinito. Después de hacer una elección, tiene el tema cerrar sus ojos durante al menos 250 ms para empezar un marco verde detalle todas las posibles alternativas de piezas que faltan para 1.500 ms cada uno.
- Haga que el participante elijala alternativa que creen que es correcto al cerrar sus ojos durante al menos 250 ms, mientras que su elección se quedar enmarcadas.
- Proyectar la elección por separado en la pantalla semicilíndrica. Pregunte a los participantes para confirmar. Si el participante confirma, instruirlos a cerrar sus ojos de nuevo durante al menos 250 ms.
- Instruir a los participantes que el siguiente estímulo (matriz con 6 alternativas de piezas que faltan) será automáticamente (de nuevo, presentados por el software que se describe en el paso 2) aparecerán y que esto se llevará a cabo cuatro veces con estímulos de entrenamiento tomados del conjunto AB del CPM 14 .
- Responder a cualquier pregunta sujetos podrían tener al respecto. Entonces, instruir a los participantes a elegir la pieza que falta de la matriz, ya que han aprendido durante la sesión de entrenamiento e iniciar el CPM (Figura 1).
- Explicará el procedimiento de la sesión de entrenamiento para el D2-test:
- Instruir a los participantes para dirigir su mirada hacia el center de la pantalla y observar 47 estímulos por separado (47 d's que corresponde a la línea 1 del D2-prueba estándar).
- Instruir a los participantes a mirar el punto rojo del láser situado por encima de los estímulos cada vez que se presenta una "d" con dos guiones hasta que aparezca el siguiente estímulo. NOTA: Si no se presenta el estímulo objetivo mirada tiene que estar centrado en el centro de la pantalla en la que se presentará el siguiente estímulo.
- Responder a cualquier pregunta sujetos podrían tener al respecto. A continuación, dar instrucciones al participante para proceder a los siguientes cinco bloques de 47 estímulos, similar a la sesión de entrenamiento e iniciar el D2-prueba.
- Para el control de calidad, inspeccionar los datos obtenidos de cada sesión para cada tema con cuidado (visualmente por un experimentador entrenado). Compruebe si está dañado calidad de los datos, por ejemplo debido a dificultades técnicas, movimientos oculares dañados o malentendidos.
- Gracias sujetos por su participación y responder a todas las preguntasdurante el experimento.
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Representative Results
Para el propósito de la investigación que aquí se presenta, es decir, el desarrollo de un motor ocular común fiable de evaluación neuropsicológica de pacientes con ELA, de desarrollo propio software almacena las opciones del sujeto de la CPM en un archivo separado, lo que permite el cálculo manual de la porcentaje de correcta basada respuestas. Para el D2-test, un registro de los movimientos oculares verticales se analiza de forma manual utilizando un umbral de + 5 ° para la detección de una respuesta pertinente. Las grabaciones se asignan a cada presentación del estímulo y el porcentaje de respuestas correctas se pueden calcular posteriormente. Hay muchas opciones disponibles de cómo se pueden analizar los datos, ya sea basado en la inspección visual de los movimientos de los ojos o totalmente informatizado, en función de las tareas neuropsicológicas utilizadas.
La figura 2 muestra la buena congruencia entre el motor ocular común y la versión estándar (es decir, se aplica de acuerdo con el protocolo estándar utilizando versiones en papel para ser marcado con un lápiz) de la CPM, en una muestra de pacientes con ELA (R² = 0,712;. p = 0,001) La figura 3 muestra los resultados de una comparación entre cognitivamente más y menos pacientes con ELA deteriorados, lo que indica diferencias estadísticamente significativas en el grupo CPM (p <0,001) y el D2-test (p = 0,024) 13. Esto confirma aún más la facilidad de uso de esta técnica, ya que distingue fiablemente entre más y menos deterioro cognitivo pacientes con ELA.
Figura 1. Ilustración de CPM Basado seguimiento ocular Ejemplo del procedimiento de selección de CPM como se visualiza en la pantalla de los participantes (panel superior), con sus correspondientes huellas de horizontal (línea superior) y (línea inferior) posiciones verticales de los ojos (panel inferior).; una barra de escala indicatiempo ting se da en la parte inferior de la figura. Cuando el sujeto ha decidido mentalmente para una elección, el movimiento de un marco verde a lo largo de las alternativas que se presentan de piezas que faltan que se desencadena por un parpadeo prolongado del sujeto (A). La selección de una alternativa de una pieza que falta se realiza por otro abrir y cerrar prolongada del sujeto (B). Posteriormente, la presentación de la elección del sujeto aparece por separado y la confirmación de la elección se realiza mediante el cierre de los ojos del sujeto durante al menos 250 ms (C). Modificado de Keller et al. 2015 13. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2 :. La congruencia entre el motor ocular común y la Versión Estándar de tque CPM. La correlación entre los resultados de la norma y la condición del motor ocular común CPM. Teniendo en cuenta es el porcentaje de respuestas correctas en el motor ocular común (eje x) y el lápiz y papel estándar (eje y) la condición de la CPM en pacientes con ELA (R² = 0,712; p = 0,001). Haga clic aquí para ver una más grande versión de esta figura.
Figura 3. Comparación entre más y menos pacientes con deterioro cognitivo. Los sujetos fueron divididos en más y menos deterioro cognitivo de acuerdo con una fracción de la mediana de sus resultados en la pantalla de Edimburgo cognitiva y conductual ALS (ECAS) 19, una herramienta estándar para la evaluación neuropsicológica en la ELA pacientes. Se muestran los diagramas de cajas representan el porcentaje de respuestas correctas en el ojo-tracking versiones de la CMF y el D2-prueba para ambos grupos. Las barras de error indican el porcentaje más alto y el más bajo anotó. Modificado de Keller et al. 2015 13. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| PARÁMETRO | VALOR |
| cámaras | 2 |
| Longitud de onda IR LED | > 850 nm |
| Peso total cabezal de montaje | 60 g |
| Tasa de muestreo | 220 Hz |
| Resolucion espacial | 0,05 ° - 0,1 ° |
| Nivel de ruido | 0.015 ° |
| Exactitud | 1 ° |
| Distancia de la cámara de ojos | ~ 50 mm |
Tabla 1: Especificaciones del Sistema Videooculography Los parámetros más importantes y sus respectivos valores del sistema utilizado..
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Discussion
Es una tarea difícil de evaluar correctamente el estado cognitivo de los pacientes con ELA que no son capaces de hablar y escribir. El uso de sistemas videooculography proporciona un enfoque prometedor. La técnica aquí presentada es fiable en la detección de déficits cognitivos, que desempeñan un papel fundamental en el contexto de la carga para el cuidador y la enfermedad de gestión 20 en pacientes con ELA. Además, las versiones oculomotores de la CMF y la prueba D2 se correlacionan significativamente con sus respectivas versiones estándar con lápiz y papel, pero se necesita más apoyo para reclamar la utilidad en un contexto clínico.
El investigador debe asegurarse de que las grabaciones de los movimientos oculares son como ruido libre como sea posible para permitir la suficiente calidad de los datos. Por lo tanto, es importante para los investigadores para seleccionar un dispositivo de grabación de movimiento de los ojos, con una tasa de muestreo apropiado. Por lo general, las tasas de muestreo varían entre 50 Hz y 1.000 Hz. En general, el MeasureMe oculomotor más sutilse requieren nts para la tarea, la mayor resolución temporal tiene que ser utilizado. Tiene que ser dado que las tasas de muestreo más altas por lo general requieren una restricción mayor de movimiento de la cabeza. Además, para permitir una mayor frecuencia de muestreo, los investigadores pueden registrar el movimiento de un solo ojo. Otro parámetro importante es la precisión espacial, que se expresa en grados de ángulo visual y en este trabajo es de 0,05 ° - 0,1 °, dependiendo del tamaño de la pupila. Una vez más, la más alta la demanda de precisión visual en la tarea de la mejor resolución espacial tiene que ser. Además, un problema importante en la calidad de los datos obtenidos es oculomotores movimiento de la cabeza, que tiene que ser restringida a un mínimo tolerable. La mayoría de los estudios de seguimiento ocular utilizan una mentonera y / o un dispositivo montado en cabeza. Si es posible, combinar ambas opciones ya que no suelen movimiento de la cabeza y sus factores de confusión que acompañan a la mayoría. Sin embargo, esto no es posible en todos los pacientes, por ejemplo., Pacientes con deficiencias físicas muy graves, y pueden entonces ser alteradosde acuerdo con las capacidades del sujeto. También hay que señalar que los dispositivos más nuevos, que calculan la posición del ojo a través de una pequeña cámara estacionaria colocado delante del sujeto por debajo de la pantalla en la que se presentan los estímulos, no requieren gafas o una mentonera, mientras que también suficientemente la corrección de movimientos de la cabeza .
Las pruebas cognitivas son intercambiables con otras pruebas neuropsicológicas estándar, dependiendo del dominio cognitivo uno está interesado en. Para usar otros estudios en pacientes con ELA, que sólo tiene que ser adaptado a un formato en el que se pueden dar respuestas usando los movimientos del ojo. Especialmente teniendo en cuenta el rápido avance tecnológico en el campo de seguimiento ocular, aumentando aún más la agudeza, la flexibilidad y manejabilidad, esta metodología también puede ser adecuado para una gran variedad de cuestiones de investigación cognitivos en diferentes muestras clínicas.
Algunos pacientes podrían estar demasiado deteriorados en sus capacidades cognitivas para entender correctamente THinstrucciones E de las tareas que se utilizan en este estudio. Otra limitación seria para el uso de las tecnologías de seguimiento ocular en pacientes con ELA son anormalidades oculomotoras potenciales, o incluso la pérdida completa del control del movimiento ocular, se ha informado en pacientes con la enfermedad 21,22. Estas anomalías son muy sutiles en las primeras etapas de la enfermedad y de forma secuencial impacto funciones más básicas oculomotores en el avance de la ELA patología 11.
El protocolo que se presenta aquí es por lo tanto sólo adecuado para aquellos pacientes con ELA incapaz de hablar y escribir pero todavía es capaz de controlar sus movimientos oculares. Sin embargo, esto abarca un grupo comparativamente grande, por lo que la información fiable sobre el estado cognitivo es crucial 23. Para los pacientes que no tienen control del movimiento ocular satisfactoria o la capacidad de parpadear, este protocolo no es adecuado. Sin embargo, otra forma de manos libres y el motor del habla para evaluar la función cognitiva en estos casos es el control de interfaz cerebro-ordenador, yaque se ha hecho en los últimos 24 trabajos.
La técnica que aquí se presenta es rápido, fácil de administrar, fácil de usar y potencialmente permite a los médicos e investigadores para llevar a cabo las evaluaciones neuropsicológicas con los pacientes que están gravemente discapacitados físicos y por lo tanto no se le pueden realizar pruebas en papel-lápiz más, como por ejemplo - pero no necesariamente limitado a - los pacientes con ELA, usando un dispositivo de seguimiento ocular.
Proporciona una oportunidad para obtener información sobre posibles déficits cognitivos en pacientes con parálisis completa, es decir, información que luego juega un papel crítico en el contexto de la prolongación de la vida de tratamientos terapéuticos y de fin de la vida de toma de decisiones en la ELA 6,25.
En el futuro, los dispositivos móviles con alta agudeza y el movimiento tolerabilidad cabeza que puede ser manejado de manera más flexible podrían utilizarse para evaluar cómodamente la cognición en pacientes inmóviles en su lado de la cama, EliminAting la necesidad de un entorno de prueba especial. Además, se necesita el uso de otros procedimientos experimentales, posiblemente más sofisticados de seguimiento ocular controlados para evaluar los déficits cognitivos más sutiles en pacientes con deficiencias graves.
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Acknowledgments
Los autores desean agradecer a Ralf Kühne para soporte técnico. Este trabajo fue financiado por la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) y el für Bildung und Bundesministerium Forschung (BMBF # 01GM1103A). Este es un proyecto de Programa Conjunto de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas-UE (JPND). El proyecto es apoyado a través de las siguientes organizaciones bajo los auspicios de JPND- ej., Alemania, für Bildung und Bundesministerium Forschung (BMBF, FKZ), Suecia, Sverige Vetenskaprådet, Polonia, Narodowe Centrum Badan i Rozwoju (NCBR).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EyeSeeCam | EyeSeeTec GmbH; 82256 Fürstenfeldbruck, Germany | Videooculography device |
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