Abstract
Electrochemotherapy (ECT) er en lokal tilgang, der anvendes til behandling af faste tumorer i forskellige histologier. Dens mekanisme er baseret på cellemembranpermeabilisering ved hjælp af "elektroporering". For at opnå den "elektroporering" af cellerne, er elektriske impulser genereres af en generator og leveres til målvævet ved anvendelse af elektroder. Elektroporation er en fysisk metode, som anvendes til at indføre molekyler, som cytostatiske lægemidler, ind i celler, der ikke kunne passere cellemembranen på egen hånd. I electrochemotherapy, i øjeblikket, cisplatin og bleomycin er klinisk anvendt. Electrochemotherapy antitumoreffektivitet er høj, for eksempel op til 100% fuldstændig respons af hunde mastcelletumorer mindre end 2 cm 3 blev opnået. Derudover kan electrochemotherapy anvendes til behandling af inoperable tumorer. Et af de vigtige kendetegn ved electrochemotherapy er, at det kan være effektivt som en engangs-behandlingkun. Men i tilfælde af svigt eller delvis tumorrespons det kan gentages adskillige gange med samme eller forbedret effektivitet. Electrochemotherapy er allerede en standard behandling for kutane og subkutane tumorer i forskellige histologier i human og veterinær onkologi. Desuden flere kliniske studier, der udnytter electrochemotherapy for dybtliggende tumorer er i gang.
Introduction
ECT er en lokal ablativ teknik til behandling af tumorer af forskellige histologier. Ablation resultater fra lægemiddelinduceret celledrab, som er et resultat af forøget akkumulering lægemiddel i cellerne på grund af ændrede cellemembranpermeabilitet induceret af direkte levering af elektriske impulser på huden omkring tumoren efter intratumoral eller intravenøs injektion af lægemidlet. Den vigtigste mekanisme ECT er at øge effektiviteten af cytostatiske lægemidler ved øget intracellulær akkumulering ved cellemembranen electropermeabilization (elektroporation) 1,2. Elektroporation forårsager en øget optagelse af lægemiddel af to cytostatika: bleomycin og cisplatin, som er hydrofile lægemidler med dårlig membranpermeabilitet. På grund af den øgede cytotoksicitet af bleomycin og cisplatin ved stedet for anvendelse af den elektriske puls, er der behov for lave doser lægemiddel til god antitumoreffektivitet og dermed ingen eller minimale systemiske bivirkninger af lægemidlerne er observed 3. Et andet kendetegn ved ECT er en tumor antivaskulær virkning, som medfører dels i vaskulær lås, dvs.., Nedsat blodgennemstrømning i tumoren, og dermed opretholdelsen af cytostatika i det og for det andet i en vaskulær forstyrre handling, dvs.., Direkte drab af endotelceller i de små blodkar, der fører til sekundær tumorcelledød 4-6. Den tredje mekanisme ECT antitumoreffektivitet er aktiveringen af immunsystemet som ECT fremkalder et immunrespons ved tumorantigen kaste i tumoren omgivelser. Inddragelsen af immunsystemet er afgørende for den fuldstændige udryddelse af tumoren 7.
ECT har vist stort potentiale i menneskelig onkologi, hvor ECT allerede bruges som standard behandling for kutane og subkutane tumorer, da det udviser op til 80% på 3 objektivt respons. Derudover er ECT anvendes i flere kliniske undersøgelser, der behandler tumormetastaser i hjernen
Også en undersøgelse, der sammenligner kirurgi med ECT i behandling mastcelletumorer hos hunde viste, at behandling med ECT resulterede i 70% af komplette responser mens kirurgi resulterede i 50% af komplette responser 11 demonstrerer, at ECT er en tilsvarende behandling til kirurgi. Derudover ECT repræsenterer en alternativ metode til behandling af solide tumorer til kirurgisk behandling, specielt i de tilfælde, hvor ejerne ikke samtykke til operation eller hvis tumorer er vanskelige at punktafgifter med klare margener meste på grund af deressted (f.eks infiltrerende større kar, tumorer i hoved eller ben, i den anale region mm). Formålet med dette papir er at definere procedurerne i ECT giver instruktioner til brug af cisplatin og bleomycin i kombination med anvendelse af elektriske impulser driftsomkostninger for at sikkert og hensigtsmæssigt at behandle kutane og subkutane tumorer hos hunde og katte.
Protocol
Denne protokol blev godkendt af Etisk Komité ministeriet for landbrug, skovbrug og fødevarer og følger sine retningslinjer. Protokollen blev valideret på mere end 80 hunde og 20 katte.
BEMÆRK: ECT behandling består af administration af cisplatin eller bleomycin og eksponering af tumor knuder til elektriske impulser.
1. Patient Selection
BEMÆRK: Patient valg gør det muligt for udøveren at afgøre, om patienten er egnet eller ikke at drage fordel af denne behandling.
- Vurdere historie af patienten (generelle data om alder, race, køn og tilstedeværelse af eventuelle samtidige sygdomme, tumortype, evolution af tumoren med tiden, tidligere behandlinger og dens resultater, gentagelse og hastighed for tilbagefald, ejerens forventninger til successfulness af terapien).
- Udføre en fysisk undersøgelse af patienten
- Evaluer tumor i detaljer for at mAKE en mulig klinisk differentialdiagnose og udføre en fin nål aspirat for cytologi evaluering og eventuel væv biopsi for histologi evaluering for at fastslå behandlingsområdet: hvis en potentielt invasive tumor præsenteres behandle de brede marginer (gøre beslutningen om størrelsen af behandlede margener i henhold til anbefalinger for anden behandling for den samme type tumor, fx mastcelletumor 2r ≤ 1 cm, skal behandles 1 cm margin; r - radius).
- Vurdere antallet og størrelsen af knuderne for at forberede en behandling tilgang.
- generel undersøgelse
- Gennemføre en fuldstændig generel undersøgelse for at gøre iscenesættelse af sygdommen og kontrollere:
- Hvis der ikke er andre samtidige sygdomme, som kunne udelukker behandling, hvis patienten har en historie af en kronisk infektion (ifølge epidemiologi i et bestemt område) eller immun-medieret sygdom, der kunne ændre hæmatologiske eller coagulation ændringer (udføre de specifikke test), hvis dyret er i stand til at modstå en række dybe sedations og / eller generel anæstesi, Hvis patienten har følsomhed over for cisplatin (standard dosis er 60-70 mg / m 2 legemsoverflade / 21 d) eller bleomycin eller allerede har modtaget en kumulativ dosis på bleomycin over 400,000 IU / m2.
- Brug diagnostiske billeddannelsesteknikker (radiografi af thorax og ultralydsundersøgelse af underliv) for at kontrollere eventuelle metastaser efter den tumor type.
- Gennemføre en fuldstændig generel undersøgelse for at gøre iscenesættelse af sygdommen og kontrollere:
2. laboratorieanalyse
- Blod arbejde
- Udfør komplet hæmatologi analyser med en biokemi panel af blod urea nitrogen (BUN), kreatinin, alanin-aminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (AF) og calcium for at udelukke avancerede kroniske nyre- og leversygdomme og mulige hyppigste paraneoplastisk syndrom for at bestemme den kliniske fase, som kan have en effekt på prognosen.
- Har en ekstra specifik blodanalyse:
- Hvis patienten får medicin, der potentielt kunne ændre ændringer i koagulation evne, kontrollere koagulation profil.
- Hvis du bruger invasiv behandling (nåleelektroder), kontrollere trombocyt nummer, antallet af blodplader bør være> 100 eller hvis det er <100, koagulering profil (PT, APTT, fibrinogen, D-dimer) bør være normal.
- I særlige tilfælde ifølge neoplastisk sygdom og den kliniske status af patienten kontrollere de totale proteiner, albumin, phosphorer, natrium (Na), kalium (K), chlorid (Cl) og lipase koncentration.
- Tumor (er) histologisk analyse
- Histologi analyse er ikke nødvendig, hvis cytologi diagnosen blev foretaget tidligere. I tilfælde af visse tumortyper, hvor den histologiske grad er en afgørende prognostisk faktor (f.eks mastcelletumorer) udføre hematoxylin og eosin stalingen 16.
BEMÆRK: biopsi (incisional eller "Punch") kan foretages før ECT under samme besøg. Under alle omstændigheder er det god klinisk praksis at diagnosticere tumortype.
BEMÆRK: Når sagen er fuldt evalueret en grundig drøftelse og afklaring med der er behov for dyrets ejer. Forklar ejeren hvad ECT er, og hvad man kunne forvente fra ECT i form af kliniske resultater. Diskuter med ejeren behandlingsforløbet: Antallet af ECT sessioner under generel anæstesi eller dyb sedation, samlet varighed af behandlingen, udgifter til behandling, mulighederne for gentagelse. Anskaf ejerens skriftlige samtykke i tilfælde af patientens inddragelse i et klinisk forsøg med ECT, hvis patienten er faktisk berettiget.
- Histologi analyse er ikke nødvendig, hvis cytologi diagnosen blev foretaget tidligere. I tilfælde af visse tumortyper, hvor den histologiske grad er en afgørende prognostisk faktor (f.eks mastcelletumorer) udføre hematoxylin og eosin stalingen 16.
3. Valg af behandlingsmetode
BEMÆRK: ECT hos hunde bruger cisplatin og bleomycin. For ECT hos katte bruger bleomycin kun, som cisplatin er kontraindiceret hos katte.
- Beregn rumfanget af tumorknuder anvendelse af formlen V = ab²π / 6 ( "a" er den større diameter af tumor nodule og "b" diameteren af tumoren knude vinkelret på "a"), eller V = abcπ / 6 ( " a "," b "og" c "er tre vinkelrette diametre af tumoren knude).
4. Valg af Operating Modalitet
- Udvælgelse af elektroder
BEMÆRK: Det er vigtigt at vælge den optimale elektrode type som elektrode konfiguration påvirker det elektriske felt fordeling i vævet. To typer af elektrode anvendes: kimtal og nåleelektroder. Pladeelektroder har parallelle plader i rustfrit stål: den indre afstand mellem elektroderne afhænger af størrelsen af tumoren og kapaciteten af generatoren af elektriske impulser. Normalt er afstandenlem elektroderne er 6-8 mm. Nåleelektroder kan arrangeres i rækker (parallel række) eller i sekskantet geometri. Den sekskantede elektrode har en central nål og 6 nåle i en cirkulær opstilling. Impulserne påføres mellem elektroderne i den cirkulære matrix og mellem disse og den centrale en. Impulserne anvendes i begge retninger mellem hvert par af elektroder. Vælge den type elektrode ifølge dybden af tumoren knude og yde passende elektroporering i den ønskede behandlede område helhed. Vælg elektroderne ifølge den særlige målvæv. Generelt kan begge typer elektroder anvendes til behandlingen. - Udvælgelse og forberedelse af cisplatin eller bleomycin
BEMÆRK: ECT består af intratumoral administration af cisplatin eller bleomycin eller intravenøs administration af bleomycin og eksponering af tumorknuder til elektriske impulser.- Vælg en passende cytostatisk og ruten for sin administration.
- Opløs cisplatin (cis-diammindichlorplatin II), hvis opnået som et pulver, i destilleret vand ved en koncentration på 1 mg / ml (ellers farmaceutisk fremstillede opløsninger kan anvendes). Giv cisplatin intratumoralt.
- Opløs bleomycin i en fysiologisk saltopløsning ved en koncentration på 3 mg / ml og give intratumoralt eller intravenøst.
- Anæstesi
BEMÆRK: Afhængigt af operativsystemet modalitet (tabel 1) dyb sedation eller generel anæstesi kan anvendes.- Vurdere patienten ifølge The American Society of Anesthesiologists «(ASA) fysiske tilstand klassificering og efter tumortype grund af mulige paraneoplastisk syndrom.
- Dyb sedation
- Brug medetomidin (0,08 mg / kg) eller dobbelt kombination medetomidin (0,025 mg / kg) med butorphanoltartrat (0,1 mg / kg) i hunde eller følge standardprocedurer for dyb sedation i det konkrete hospital.
- generel anæstesi
- <li> Premedicate med acepromazin (0,02 mg / kg) og metadon (2 mg / kg).
- Tredive min senere inducere generel anæstesi med thiopental (5 mg / kg) eller propofol (1 mg / kg).
- Placer endotrakealtube og opretholde anæstesi med isofluran i oxygen leveret via et T-stykke bedøvelsesmiddel kredsløb.
- Under anæstesi bruger fluid support behandling med Hartmanns opløsning med en hastighed på 10 ml / kg / time og analgesi med en enkelt dosis af en ikke-steroid analgetiske lægemiddel (f.eks carprofen 2-4 mg / kg).
- Brug øjensalve til at forebygge tørhed mens under anæstesi. Efter behandling, overvåge patienten, indtil det genvinder tilstrækkeligt bevidsthed til brystleje. Holde patienten i klinikken for ca. 2 til 4 timer.
BEMÆRK: Standard procedurer for generel anæstesi i den specifikke sygehus kan også følges.
BEMÆRK: Personale drift er uddannet ECT operatører (dyrlæge), narkoselæger og assistenter.
- Til sedation og / eller generel anæstesi brug alle nødvendige udstyr i overensstemmelse med procedurerne for anæstesi.
- For ECT procedure se alle nødvendige materialer i List Materials.
BEMÆRK: Droplet eksponering af huden for antineoplastiske lægemidler forårsager sjældent akutte problemer. Cisplatin og bleomycin ikke optages gennem intakt hud. Cisplatin kan forårsage kun irritation. Cisplatin og bleomycin lækage kan opstå, når injektion faste knuder eller svulster. I tilfælde af nålestiklæsion, vask med overflod af vand og tage sig af såret ifølge standarden medicinsk praksis.
- Beskyt operatøren og de omkringliggende assistenter med masker og handsker. Ved huden udsættelse for cisplatin eller bleomycin opløsning, skylles straks med rigeligt vand. Opsæt biosikkerhed foranstaltninger i overensstemmelse med en kvalitet forsikring program overholder lokale bestemmelser om brug anticancer narkotika, hvis nogen.
BEMÆRK: Anvendelser af elektriske impulser kan udføres med generatoren af elektriske impulser. Almindeligvis er apparatet en firkantet bølge impulsgenerator med integreret software og en touch-screen interface til at vælge pre-designede elektriske impulser. Den er udstyret med en håndholdt elektrode holder med en puls-aktiverende knap fastgjort til generatoren af en snor. Leveringen af elektriske impulser kan styres af en fodkontakt. Generatoren af elektriske impulser skal opfylde EU-standarder: 2006/95 / EF fra 12/12/2006 om elektronisk materiale, der anvendes inden for bestemte spændingsgrænser, 2004/108 / EF fra 2004/12/15 om elektromagnetisk kompatibilitet og skal være i overensstemmelse med FDA forskrifter.
BEMÆRK: The anvendelsen af elektriske pulser følger den intratumoral administration af cisplatin eller bleomycin eller intravenøs administration af bleomycin. Ved administration intratumoralt cytostatiske bør anvendes langsomt for at forhindre lækage. For intravenøst administration cytostatika bør anvendes i en bolus varig ca. 30 sek. En vandbaseret gel anvendes til at opnå god kontakt mellem huden og elektroderne, enten plade eller nål, og for at opnå mindre heterogen elektrisk feltfordeling. Ledningsevnen af geler bør være mellem 0,5 og 1 S / m 17,18. Den elektriske ledningsevne af gelen anvendte var 0,5 S / m. Pladen elektroder skal anbringes på en sådan måde, at tumoren er omfattet mellem dem. Desuden at opnå en bedre fordeling af det elektriske felt anvendelsen af elektriske impulser bør udføres to gange i en vinkelret retning. Hvis tumor er større end afstanden mellem elektroderne, bør anvendelsen af elektroder stjernet fra tilknytning til tumor (herunder sikkerhedsmargen) og fremskridt mod midten af tumoren. I tilfælde af nåleelektroder, bør det påses, at alle nålene er indsat i vævet for at opnå den passende fordeling af det elektriske felt. Anvendelsen af en gel er ikke nødvendig. Ellers er proceduren den samme som i tilfældet med pladeelektroder.
- Fjerne hår huden i området for anvendelse af elektriske impulser
- Administrer cisplatin eller bleomycin. Hvis der administreres cytostatisk intravenøst vente i 8 min og tidsintervallet for elektriske impulser levering er 20 min. Hvis cytostatisk administreres intratumoralt starter med anvendelse af elektriske impulser straks (inden for 1 min efter injektion).
- Før anvendelse af elektriske pulser anvender en vandbaseret gel på afhåret hud.
- For pladeelektroder bruge disse pulsparametre: impulsvarighed 100 mikrosekunder, amplitude til elektrode afstand forholdet 1.300 V /cm, frekvens 1 Hz eller 5 kHz. Lever hver kørsel af 8 unipolære elektriske impulser i to tog på fire pulser, med 1 sek interval, i to vinkelrette retninger.
- For nåleelektroder med rækker bruger puls parametre: puls varighed 100 mikrosekunder, amplitude til elektrode afstand forholdet 1000 V / cm, frekvens 1 eller 5 kHz. Hver kørsel af unipolære elektriske impulser består af otte pulser.
- For nåleelektroder, arrangere i en sekskantet konfiguration og brug puls parametre: puls varighed 100 mikrosekunder; det sekskantede elektrode har en fast spænding på 730 V (hvis afstanden mellem elektroderne er 7 mm; 1.040 V / cm), med en frekvens på 5 kHz og antallet af impulser afhænger af antallet af nåle. I tilfælde af 7 nåle anvendes 24 pulser
- Bortskaf alle forurenede materialer (sprøjter, kanyler, hætteglas, Gauzès, handsker) i en beholder beregnet til forbrænding.
BEMÆRK: Ved hvert besøg, er tumorknuder målt med en skydelære og fotograferet. Disse besøg tjener også til at vurdere de mulige lokale og systemiske bivirkninger. Respons på behandlingen er scoret efter 4 uger baseret på kriterierne i "Forebyggende evalueringskriterier i solide tumorer" (RECIST) 19 som en komplet respons (CR) - forsvinden af knuden, partielt respons (PR) - mindst 30% fald i summen af diametre målet læsion, idet som reference baseline sum diametre, progressiv sygdom (PD) - mindst en stigning i summen af diametre af target-læsioner 20%, idet der som reference den mindste sum blive undersøgt, stabil sygdom (SD) - hverken en tilstrækkelig krympning at kvalificere sig til PR, og heller ikke en tilstrækkelig stigning at kvalificere sig til PD, som reference den mindste sum diametre. For alle respons definitioner kræves minimum 4 ugers varighed qualifying hver type reaktion. Observation tiden opgøres som intervallet mellem datoen for den første behandling og datoen for den sidste undersøgelse af patienten. Mulige bivirkninger er fastsat i henhold til Veterinary Cooperative Oncology Group toksicitet skala (VCOG - CTCAE) 20 ved hver opfølgning undersøgelse.
- Planlæg en aftale 1 uge efter behandlingen. Planlægge en aftale 2 uger efter behandlingen. Planlægge en aftale 4 uger efter behandlingen. Efter 4 uger planlægge en aftale en gang om måneden.
Representative Results
Sagen præsenterer en mastcelletumor placeret på øjenlåget af en hund. Patienten blev behandlet med intratumoralt-injicerede cisplatin og anvendelse af 8 elektriske impulser ved hjælp pladeelektroder.
Størrelsen af tumoren var 5 mm. Grundet det følsomme område af tumoren placering generel anæstesi blev anvendt. Efter størrelsen af tumoren 0,5 ml (0,5 mg) af cisplatin injiceret intratumoralt. Én min efter injektionen elektriske impulser blev påført under anvendelse af en 8 mm plade elektrode. Kun en kørsel af elektriske impulser blev påført. Efter behandling patienten blev overvåget indtil det genvandt tilstrækkelig bevidsthed. Patienten blev frigivet efter to timer. Efter en uge kom patienten for en regelmæssig check-up. Tumoren sår og området omkring tumoren var lidt hævede. Tumoren blev målt ved Vernier skydelære og fotograferet. En måned efter behandlit ingen yderligere bevis på tumoren blev bemærket. Såret blev lukket og cicatrix med alopecia blev set på behandlingsstedet. Efter behandling hunden ikke viste nogen tegn på smerte, har funktionen af øjenlåget blevet bevaret i hele helingsperioden og de kosmetiske effekter efter behandlingen er fremragende.
Figur 1. Electrochemotherapy behandling. Figuren viser hunden før behandling (A), en uge (B), en måned (C) og tre måneder efter behandlingen (D). (A) mastcelletumor på det nedre øjenlåg. 2,5-årige tyske bokser hund med en tumorstørrelse på 5 mm før terapien. (B) Efter terapien startede tumoren at danne sår og væv, der omgiver den elektroporerede område blev lidt hævede. To viEKS efter terapien en skorpe dannes på tumorstedet og faldt fra (ikke vist). (C) En måned efter electrochemotherapy ingen tegn på tumoren blev bemærket og cicatrix med alopecia blev set på tumorstedet. (D) Tre måneder efter electrochemotherapy total re-epitelisering skete ved stedet for tumoren. Klik her for at se en større version af dette tal.
| Operating modalitet (OM) | ||
| Antal, omfang og placering af tumor knuder | EN | B |
| 1 - 3 knuder <1 cm³ hud og mundtlige tumorer | √ | |
| > 3 knuder, enhver volumen hud og mundtlige tumorer hoved | √ | |
| hvilket som helst antal, enhver mængde hud og orale tumorer hoved | √ | |
Tabel 1. Udvælgelse af Operating modalitet er baseret på antallet af tumorknuder og deres størrelse Deep sedation = OM A.; Generel anæstesi = OM B.
| Kemoterapeutisk lægemiddel / tumorstørrelse | intratumoral ansøgning | intravenøs anvendelse |
| Cisplatin-dosis (1 mg / ml) <1 cm3 | 1 ml (1 mg) / cm3 tumor | |
| Cisplatin-dosis (1 mg / ml)> 1 cm3 | 0,5-1 ml (0,5-1 mg) / cm3 tumor | |
| Bleomycin dosis (3.000 IE / ml) <1 cm3 | 0,5 ml (1500 IE) / cm 3 i Tumor | 300 IE / kg |
| Bleomycin dosis (3.000 IE / ml)> 1 cm3 | 0,5 - 1 ml (1.500-3.000 IU) / cm3 tumor | 300 IE / kg |
Tabel 2. Det passende injektionsvolumen af cytostatika ifølge administrationsvejen og tumorstørrelse hos hunde.
| Kemoterapeutisk lægemiddel / tumorstørrelse | intratumoral ansøgning | intravenøs anvendelse |
| Bleomycin dosis (3.000 IE / ml) <1 cm3 | 0,5 ml (1.500 IE) / cm 3 af tumor | 300 IE / kg |
| Bleomycin dosis (3.000 IE / ml)> 1 cm3 | 0,5 - 1 ml (1500 - 3000 IE) / cm 3 af tumor | 300 IE / kg |
Tabel 3. Den kompetente injektion volumen af cytostatika i henhold til tumorstørrelsen hos katte.
Discussion
Electrochemotherapy har vist sig at være yderst effektive mod forskellige primære tumorer eller metastaser hos hunde og katte. Electrochemotherapy kan bruges med heldbredes for ensomme eller multiple kutan eller subkutan tumorknuder eller adjuvans behandling til kirurgi. Standardbehandling af valg af flere tumorer hos hunde, herunder mastcelletumorer, er kirurgisk excision af tumoren. En undersøgelse, der sammenligner kirurgi som en standard behandling til ECT i behandling mastcelletumorer hos hunde viste, at behandling med ECT resulterede i 70% af komplette responser mens kirurgi resulterede i 50% af komplette responser 11 demonstrerer, at ECT er en tilsvarende behandling til kirurgi.
For den udtalte antitumor effektiviteten af ECT to betingelser skal være opfyldt, som er kritiske skridt i protokollen. Den første er administrationen af cytostatika. Tilstedeværelsen af lægemidlet i målvævene bestemmer ECT effektivitetsom lægemidlet skal være til stede inde i cellerne for at dræbe dem. Når injektion af stoffet intratumoralt, at tegn på god væv fastholdelse er vævet kridtning. Også kunne nogle lækage af opløsning efter indgivelse ske gennem hullerne produceret af nålen i tumoren eller i nekrotiserende væv under yderligere ECT sessioner. Således nåede 1 mg / cm3 (cisplatin) eller 3.000 UI / cm3 (bleomycin) koncentrationer kunne så være rent teoretisk i de tilfælde, dog er målet at forsøge at bevare så meget opløsning som muligt i målvævene. Desuden bør elektriske impulser anvendes hurtigst muligt for at opnå en karsammentrækkende virkning, som bidrager til opløsning retention.
To forskellige administrationsveje kan anvendes med ECT: intratumoral og intravenøs. Antitumor effektivitet ECT med intratumoral cisplatin eller bleomycin eller med intravenøs bleomycin er sammenlignelig 21 henviser electrochemotherapy med intravenøs anvendelse af cisplatin er mindre effektiv 22 derfor cisplatin bruges kun i intratumoral administration. Et andet vigtigt træk ved cisplatin stof er, at dets anvendelse i katte er kontraindiceret som cisplatin har vist sig at være stærkt toksisk hos katte 23. Hvis patienten har en eller kun nogle få knuder, derefter en intratumoral rute anbefales. Hvis antallet af knuder overstiger ~ 5 noduler derefter en intravenøs rute anbefales. Intratumoral injektion af cisplatin har nogle antitumoreffektivitet selv uden anvendelse af elektriske impulser, medens bleomycin, på grund af sin høje hydrofile natur, ikke gør. Derfor cisplatin er det første stof valg hvis intratumoral anvendelse er mulig i hunde. Dette er vigtigt på grund af den anden betingelse, der skal være opfyldt for en effektiv antitumor virkning af ECT, og det er dækning af hele tumor med en tilstrækkelig høj elektrisk felt. At opnå forøgelsen i cellenmembranpermeabilisering, skal det inducerede elektriske felt i vævet overstiger en vis tærskel. Fordelingen af det elektriske felt i vævet afhænger elektroderne, og det er derfor vigtigt, hvilken slags elektroder anvendes. Plade eller parallelle array-elektroder kan sikkert bruges til små overfladiske tumorer 24. Hvis tumorerne er tykkere og større, sekskantede elektroder er mere passende. Et vigtigt faktum er, at anvendelsen af elektriske impulser kan gentages, således at hele tumoren området er dækket, herunder sikkerhedsmarginer. Da elektriske impulser forårsager vaskulær lås, bør deres anvendelse starte fra kanten af tumoren, mod dens centrum.
Øjeblikket, begrænsning af teknikken er tilgængeligheden af elektroderne hvilket forhindrer behandling af dybtliggende tumorer. Imidlertid konfigurationen af elektroderne er en teknologisk funktion, der hurtigt udvikler og nu forskellige sæt elektroder anvendes feller specifikke administrationer lang nål enkelt elektroder til metastaser af kolorektale tumorer i leveren 25, knoglemetastaser 7, bløddelssarkom 26, endoluminale elektroder til colorectal, gastrisk og esophageal tumorer 27 og udvides '' paraply '' typen elektroder til hjernetumorer 8 .
ECT kan være effektive som kun en engangs-behandling, men i tilfælde af svigt eller delvis tumorrespons det kan gentages flere gange med forbedret effektivitet. ECT er en lokal ablativ behandling. Dens lokale virkning er op til 80% af lokal tumor kontrol, men uden en mærkbar effekt på fjernmetastaser 7, som er en anden begrænsning af terapien. Derfor, for at opnå en systemisk respons, ECT kunne kombineres med andre terapier. For nylig foreslog vi at kombinere ECT med anden biomedicinsk anvendelse af elektroporering, dvs. gen elektrotransfer af immunmodulerende Molecule interleukin-12 (IL-12), som er kendt for sin antitumorvirkning. Kombination af ECT og gen elektrotransfer med IL-12 har allerede vist sig at være et sikkert kombineret terapi med ingen bivirkninger og god lokal tumor med høj komplet responsrate 28, som også forhindrede fornyet fjerne metastaser.
Afslutningsvis fordelene ved electrochemotherapy er dets enkelhed, kortvarige behandlinger og lave cytostatiske doser og ubetydelige bivirkninger. Desuden er det udført på en ambulant basis, således at patienterne ikke behøver at blive på hospitalet.
I dag er oplysninger om de forskellige generatorer af elektriske impulser på markedet stigende, også fører til en sænkning af prisen på generatorerne uden tab af pålidelighed og dermed gøre electrochemotherapy endnu mere overkommelig. De skal alle føre til bredere anvendelse af denne terapi i veterinærmedicin.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cisplatin Kobi | Fresenius Kobi Oncology, Hampshire, Great Britain | cytostatic drug | |
| Bleomycin PCH | Pharmachemie B.V., Haarlem, Dutch | cytostatic drug | |
| AquaUltra Basic | Ultragel, Budapest, Hungary | water based gel | |
| Electropulsator ELECTROvetS13 | Leroy biotech, Toulouse, France | square-wave pulse generator |
References
- Mir, L. M., Orlowski, S., Belehradek, J. Jr, Paoletti, C. Electrochemotherapy potentiation of antitumour effect of bleomycin by local electric pulses. Eur J Cancer. 27 (1), 68-72 (1991).
- Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D. Antitumor effectiveness of electrochemotherapy with cis-diamminedichloroplatinum(II) in mice. Cancer Res. 55 (15), 3450-3455 (1995).
- Sersa, G., et al. Electrochemotherapy in treatment of tumours. Eur J Surg Oncol. 34 (2), 232-240 (2008).
- Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D., Chaplin, D. J. Tumor blood flow modifying effect of electrochemotherapy with bleomycin. Anticancer Res. 19 (5B), 4017-4022 (1999).
- Markelc, B., Sersa, G., Cemazar, M. Differential mechanisms associated with vascular disrupting action of electrochemotherapy: intravital microscopy on the level of single normal and tumor blood vessels. PLoS One. 8 (3), e59557 (2013).
- Bellard, E., et al. Intravital microscopy at the single vessel level brings new insights of vascular modification mechanisms induced by electropermeabilization. J Control Release. 163 (3), 396-403 (2012).
- Sersa, G., et al. Electrochemotherapy of tumors as in situ vaccination boosted by immunogene electrotransfer. Cancer Immunol Immunother. 64 (10), 1315-1327 (2015).
- Linnert, M., Iversen, H. K., Gehl, J., et al. Multiple brain metastases - current management and perspectives for treatment with electrochemotherapy. Radio Oncol. 46 (4), 271-278 (2012).
- Bianchi, G., Campanacci, L., Donati, D. Electrochemotherapy in bone metastases: results of a phase II study. 7th Conference on Experimental and Translational Oncology, , Association of Radiology and Oncology. Portorož, Slovenia. 46-47 (2013).
- Edhemovic, I., et al. Intraoperative electrochemotherapy of colorectal liver metastases. J Surg Oncol. 110 (3), 320-327 (2014).
- Kodre, V., et al. Electrochemotherapy compared to surgery for treatment of canine mast cell tumours. In Vivo. 23 (1), 55-62 (2009).
- Spugnini, E. P., et al. Electrochemotherapy for the treatment of recurring aponeurotic fibromatosis in a dog. Can Vet J. 54 (6), 606-609 (2013).
- Tozon, N., Pavlin, D., Sersa, G., Dolinsek, T., Cemazar, M. Electrochemotherapy with intravenous bleomycin injection: an observational study in superficial squamous cell carcinoma in cats. J Feline Med Surg. 16 (4), 291-299 (2014).
- Tamzali, Y., et al. Successful treatment of equine sarcoids with cisplatin electrochemotherapy: a retrospective study of 48 cases. Equine Vet J. 44 (2), 214-220 (2012).
- Mali, B., et al. Tumor size and effectiveness of electrochemotherapy. Radiol Oncol. 47 (1), 32-41 (2013).
- Blackwood, L., et al. European consensus document on mast cell tumors in dogs and cats. Vet Comp Oncol. 10 (3), e1-e29 (2012).
- Ivorra, A., Al-Sakere, B., Rubinsky, B., Mir, L. M. Use of conductive gels for electric field homogenization increases the antitumor efficacy of electroporation therapies. Phys Med Biol. 53 (22), 6605-6618 (2008).
- Suzuki, D. O. H., Marques, C. M. G., Rangel, M. M. M. Conductive Gel Increases the Small Tumor Treatment With Electrochemotherapy Using Needle Electrodes. Artif Organs. , (2016).
- Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
- Veterinary Co-operative Oncology Group (VCOG). Veterinary Co-operative Oncology Group - Common Terminology Criteria for Adverse Events (VCOG-CTCAE) following chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.0. Veterinary and Comparative Oncology. 2 (4), 195-213 (2004).
- Cemazar, M., et al. Electrochemotherapy in veterinary oncology. J Vet Intern Med. 22 (4), 826-831 (2008).
- Sersa, G. Electrochemotherapy: animal model work review. Methods Mol Med. 37, 119-136 (2000).
- Knapp, D. W., Richardson, R. C., DeNicola, D. B., Long, G. G., Blevins, W. E. Cisplatin toxicity in cats. J Vet Intern Med. 1 (1), 29-35 (1987).
- Cemazar, M., Golzio, M., Sersa, G., Rols, M. P., Teissie, J. Electrically-assisted nucleic acid delivery to tissues in vivo: where do we stand? Curr Pharm Des. 12 (29), 3817-3825 (2006).
- Edhemovic, I., et al. Electrochemotherapy: a new technological approach in the treatment of metastases in the liver. Technol Cancer Res Treat. 10 (5), 475-485 (2011).
- Campana, L. G., et al. Electrochemotherapy treatment of locally advanced and metastatic soft tissue sarcomas: results of a non-comparative phase II study. World J Surg. 38 (4), 813-822 (2014).
- Soden, D. M., et al. Successful application of targeted electrochemotherapy using novel flexible electrodes and low dose bleomycin to solid tumours. Cancer Lett. 232 (2), 300-310 (2006).
- Cemazar, M., Avgustin Ambrozic, J., Pavlin, D., Sersa, G., Poli, A., Krhac Levacic, A., Tesic, N., Lampreht Tratar, U., Rak, M., Tozon, N. Efficacy and safety of electrochemotherapy combined with peritumoral IL-12 gene electrotransfer of canine mast cell tumours. Vet Comp Oncol. , (2016).
