Abstract
Electrochemotherapy (ECT) er en lokal metode som brukes for behandling av faste tumorer av forskjellig histologier. Mekanismen er basert på cellemembran permeabilization ved hjelp av "elektroporering". For å oppnå den "electroporation" av cellene, blir elektriske pulser generert av en generator og leveres til målvevet ved anvendelse av elektroder. Elektroporering er en fysisk metode som brukes til å innføre molekyler, som cytostatika, inn i celler som ikke kan passere cellemembranen på egenhånd. I electrochemotherapy, for tiden, cisplatin og bleomycin er klinisk bruk. Electrochemotherapy antitumoreffektiviteten er høy, for eksempel opp til 100% fullstendig reaksjon av canine mastcellesvulster er mindre enn 2 cm 3 ble oppnådd. I tillegg kan electrochemotherapy anvendes for behandling av tumorer ubrukelige. En av de viktige egenskapene til electrochemotherapy er at det kan være effektiv som en engangs-behandlingbare. Men i tilfelle av svikt eller partiell tumorrespons det kan gjentas flere ganger med like eller forbedret effektivitet. Electrochemotherapy er allerede en standard behandling for kutane og subkutane svulster av forskjellige histologier i human- og veterinær onkologi. Videre er det flere kliniske studier som utnytter electrochemotherapy for dyptliggende svulster er pågående.
Introduction
ECT er en lokal ablativ teknikk for behandling av tumorer av forskjellig histologier. Ablasjon resultater fra medikamentinduserte celledrap, som er et resultat av økt akkumulering av legemidlet i cellene som følge av endrede cellemembran permeabilitet indusert ved direkte levering av elektriske pulser på huden rundt tumoren etter intratumoral eller intravenøs injeksjon av legemidlet. Den viktigste mekanismen for ECT er å forbedre effektiviteten av cytostatika ved økt intracellulær akkumulering av legemidlet, etter cellemembranen electropermeabilization (electroporation) 1,2. Elektroporering forårsaker en øket medikamentopptak av to cytostatika: bleomycin og cisplatin, som er hydrofile stoffer med dårlig membranpermeabilitet. På grunn av den økte cytotoksisitet av bleomycin og cisplatin på stedet av anvendelsen av den elektriske puls, blir lave medikamentdoser som er nødvendig for god antitumoreffektivitet og følgelig ingen eller minimale systemiske bivirkninger av medikamentene er observed tre. Et annet trekk ved ECT er en svulst antivascular effekt som resulterer for det første i vaskulær lås, det vil si., Redusert blodstrøm i tumoren, og følgelig retensjonen av cytostatika i den og for det andre i en vaskulær forstyrrende virkning, det vil si., Direkte dreping av endotelceller i små blodårer som fører til sekundær tumor celledød 4-6. Den tredje mekanismen for ECT antitumoreffektivitet er aktiveringen av immunsystemet som ECT utløser en immunrespons ved tumorantigen avgivelse in tumor omgivelser. Involvering av immunsystemet er avgjørende for fullstendig utrydding av svulsten 7.
ECT har vist stort potensial i menneskelig onkologi, der ECT er allerede brukt som en standard behandling for kutane og subkutane svulster som det viser opp til 80% av objektive responser 3. I tillegg er ECT brukt i flere kliniske studier behandler tumormetastaser i hjernen
Også en studie som sammenligner operasjonen med ECT ved behandling av mastcellesvulster hos hunder viste at behandling med ECT resulterte i 70% av komplett respons, mens operasjon resulterte i 50% av komplett respons 11 demonstrere at ECT er en tilsvarende behandling til operasjon. I tillegg representerer ECT en alternativ metode for behandling av solide svulster til kirurgisk behandling, spesielt i de tilfeller når eierne ikke samtykker til kirurgi eller om svulstene er vanskelig å avgiftsdirektoratet med klare marginer for det meste på grunn av deresplassering (f.eks infiltrere store fartøyer, svulster i hode eller bein, i anal regionen etc.). Målet med denne artikkelen er å definere driftsprosedyrer av ECT gir instrukser for bruk av cisplatin og bleomycin i kombinasjon med bruk av elektriske pulser for å trygt og hensiktsmessig behandling av kutane og subkutane svulster hos hund og katt.
Protocol
Denne protokollen ble godkjent av etisk komité Ministry of Agriculture, skogbruk og matdepartementet og følger sine retningslinjer. Protokollen var godkjent for mer enn 80 hunder og 20 katter.
MERK: ECT behandling består av administrering av cisplatin eller bleomycin og eksponering av kreftknuter til elektriske pulser.
1. Pasientvalg
MERK: Pasient utvalg gjør at utøveren å finne ut om pasienten er egnet eller ikke for å dra nytte av denne behandlingen.
- Vurdere historie av pasienten (generelle data om alder, rase, kjønn og tilstedeværelse av eventuelle samtidige sykdommer, tumortype, evolusjon av svulsten med tiden, tidligere behandlinger og dens resultater, gjentakelse og hastighet av tilbakefall, eiers forventninger om vellykkethet av terapi).
- Utføre en fysisk undersøkelse av pasienten
- Evaluere tumor i detalj for å make en mulig klinisk differensialdiagnose og utføre en tynn nål aspirer for cytologi evaluering og mulig vevsprøver for histologi evaluering for å avgjøre behandlingsområdet: Hvis en potensielt invasiv svulst presenteres behandle de brede marginer (ta beslutningen om størrelsen på behandlede marginer i henhold til anbefalinger for en hvilken som helst annen behandling av den samme type tumor, for eksempel mastcelletumor 2r ≤ 1 cm, 1 cm margin bør behandles; r - radius).
- Vurdere antall og størrelse av knuter for å fremstille en behandlingstilnærming.
- Generell undersøkelse
- Gjennomføre en full generell undersøkelse for å gjøre iscenesettelse av sykdommen og sjekk:
- Dersom det ikke finnes noen annen samtidig sykdom som kunne utelukker behandling, hvis pasienten har en historie med noen kronisk infeksjon (i henhold til epidemiologi i et bestemt område) eller immun-mediert sykdom som kunne forandre hematologiske eller coagulation endringer (utføre spesifikke tester), hvis dyret er i stand til å tåle en rekke dype Beroligende og / eller generell anestesi, Hvis pasienten har følsomhet overfor cisplatin (standard dosering er 60-70 mg / m2 kroppsoverflate / 21 d) eller bleomycin eller allerede har mottatt en kumulativ dose på bleomycin stiger 400,000 IU / m2.
- Bruke diagnostiske avbildningsteknikker (radiografi av thorax og ultralydundersøkelse av magen) for å kontrollere eventuelle metastaser i henhold til tumortypen.
- Gjennomføre en full generell undersøkelse for å gjøre iscenesettelse av sykdommen og sjekk:
2. laboratorieanalyse
- Blood arbeid
- Utfør komplett hematologi analyser med en biokjemi panel av blod urea nitrogen (BUN), kreatinin, alanin-aminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (AF) og kalsium for å utelukke avanserte kronisk nyre- og leversykdommer og mulige hyppigste paraneoplastic syndromer for å kunne fastslå den kliniske fasen som kan ha en effect på prognosen.
- Gjør en ekstra spesiell blod analyse:
- Hvis pasienten er gitt noen form for medisin som potensielt kan endre endringer i koagulasjon evne, sjekk koagulasjon profil.
- Hvis du bruker invasiv behandling (nål elektroder), sjekke blodplate nummer, antall blodplater bør være> 100 eller i tilfelle det er <100, koaguleringen profilen (PT, APTT, fibrinogen, D-dimer) bør være normal.
- I spesielle tilfeller etter neoplastisk sykdom og klinisk status for pasienten kontrollere den totale proteiner, albumin, fosfor, natrium (Na), kalium (K), klorid (Cl) og lipase konsentrasjon.
- Tumor (e) histologisk analyse
- Histologi analyse er ikke nødvendig hvis cytologi diagnose ble utført tidligere. I tilfelle av visse tumortyper hvor histologisk karakter er en avgjørende faktor prognostisk (som mastcellesvulster) utføre hematoxylin og eosin staining 16.
MERK: biopsi (operasjonssåret eller "punch") kan gjøres før ECT under samme besøk. I alle fall er det god klinisk praksis for å diagnostisere tumortypen.
MERK: Etter at saken er fullstendig evaluert en grundig diskusjon og avklaring med dyrets eier er nødvendig. Forklar til eieren hva ECT er og hva som kan forventes av ECT i form av kliniske resultater. Diskuter med eieren behandlingsforløpet: antall ECT sesjoner under narkose eller dyp sedasjon, total varighet av behandling, kostnader for behandling, muligheter for gjentakelse. Skaff eierens skriftlige samtykke i tilfelle pasienten inkludering i en klinisk studie av ECT, hvis pasienten faktisk er kvalifisert.
- Histologi analyse er ikke nødvendig hvis cytologi diagnose ble utført tidligere. I tilfelle av visse tumortyper hvor histologisk karakter er en avgjørende faktor prognostisk (som mastcellesvulster) utføre hematoxylin og eosin staining 16.
3. Valg av behandlingsform
MERK: For ECT i hunder bruker cisplatin og bleomycin. For ECT i katter bruker bleomycin bare, som cisplatin er kontraindisert hos katter.
- Beregn volum av tumorknuter ved hjelp av formelen V = ab²π / 6 ( "a" er den større diameter av tumoren nodul og "b" er diameteren av tumoren nodul vinkelrett på "a") eller V = abcπ / 6 ( " a "," b "og" c "er tre perpendikulære diametre av svulsten nodul).
4. Valg av drifts Modalitet
- Valg av elektroder
MERK: Det er viktig å velge den optimale elektrodetype som elektrode konfigurasjon påvirker det elektriske feltet distribusjon i vev. To typer elektrode er brukt: plate og nålelektroder. Plateelektroder har parallelle rustfrie stålplater: den indre avstand mellom elektrodene er avhengig av størrelsen av tumoren og kapasiteten til generatoren av elektriske pulser. Vanligvis vil avstanden værelom elektrodene er 6-8 mm. Nålelektroder kan være anordnet i rekker (parallell array) eller i sekskantet geometri. Den sekskantede elektrode har en sentral nål og 6 nåler i en lukket sløyfe. Pulsene blir tilført mellom elektrodene i den sirkulære matrise og mellom disse og den sentrale. Pulsene blir brukt i begge retninger mellom hvert par av elektroder. Velge type av elektrode i samsvar med dybden av tumoren nodul og gi passende elektroporering i hele ønskede behandlingsområdet. Velge elektrodene i henhold til den bestemte målvevet. Generelt kan begge typer av elektroder anvendes for behandling. - Valg og forberedelse av cisplatin eller bleomycin
MERK: ECT består av intratumoral administrering av cisplatin eller bleomycin eller intravenøs administrering av bleomycin og eksponering av tumorknuter til elektriske pulser.- Velg en passende cytostatisk og ruten av sin administrasjon.
- Løs opp cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum II), hvis erholdt som et pulver, i destillert vann ved en konsentrasjon på 1 mg / ml (ellers farmasøytisk fremstilte oppløsninger kan benyttes). Gi cisplatin intratumorally.
- Oppløs bleomycin i en fysiologisk saltløsning ved en konsentrasjon på 3 mg / ml og gi intratumorally eller intravenøst.
- anestesi
MERK: Avhengig av drifts modalitet (tabell 1) dyp sedasjon eller generell anestesi kan brukes.- Vurdere pasienten ifølge The American Society of Anestesileger '(ASA) fysisk status klassifisering og i henhold til tumortype på grunn av mulige paraneoplastic syndromer.
- Deep sedasjon
- Bruk medetomidin (0,08 mg / kg) eller dobbel kombinasjon medetomidin (0,025 mg / kg) med butorphanoltartrat (0,1 mg / kg) i hunder eller følge standard fremgangsmåter for dyp sedasjon i den spesifikke sykehuset.
- narkose
- <li> Premedicate med acepromazin (0,02 mg / kg) og metadon (2 mg / kg).
- Tretti minutter senere indusere generell anestesi med tiopental (5 mg / kg) eller propofol (1 mg / kg).
- Plasser endotrakealtuben og vedlikeholde anestesi med isofluran i oksygen levert via et T-stykke bedøvelse krets.
- Under anestesi bruke fluid støtte behandling med Hartmanns løsning ved en hastighet på 10 ml / kg / time og analgesi med en enkelt dose av et ikke-steroid smertestillende middel (for eksempel, karprofen 2-4 mg / kg).
- Bruk øye salve for å hindre tørrhet mens under anestesi. Etter behandling, veilede pasienten til det gjenvinner tilstrekkelig bevissthet til sternal recumbency. Hold pasienten i klinikken i ca 2-4 timer.
MERK: Standard prosedyrer for generell anestesi i den spesifikke sykehuset kan også følges.
MERK: Personell drifts er opplært ECT operatører (DVM), anestesileger og assistenter.
- For sedasjon og / eller generell anestesi bruk all nødvendig utstyr i henhold til prosedyrene for anestesi.
- For ECT prosedyren se alle nødvendige materialer i Materials List.
MERK: Droplet eksponering av huden til antineoplastiske medikamenter sjelden fører til akutte problemer. Cisplatin og bleomycin ikke absorberes gjennom intakt hud. Cisplatin kan føre til bare irritasjon. Cisplatin og bleomycin lekkasje kan oppstå ved injisering faste knuter eller svulster. Ved stikkskader, vask med overflod av vann og ta vare på såret i henhold til standard medisinsk praksis.
- Beskytte føreren og omkringliggende assistenter med masker og hansker. Ved hudeksponering til cisplatin eller bleomycin løsning, skyll straks og rikelig med vann. Sett opp biologisk tiltak i henhold til en kvalitetssikring program i samsvar med lokale bestemmelser om kreft narkotika bruk, hvis noen.
MERK: Anvendelser av elektriske pulser kan gjennomføres med generatoren av elektriske pulser. Vanligvis er apparatet en firkant-bølge pulsgenerator med integrert programvare og en touch-screen grensesnitt for å velge forhåndsdefinerte elektriske pulser. Den er utstyrt med en håndholdt elektrodeholder med en puls-aktiverende knapp festet til generatoren ved en ledning. Leveringen av elektriske pulser kan styres av en fotbryter. Generatoren av elektriske pulser skal oppfylle EUs standarder: 2006/95 / CE fra 12.12.2006 vedrørende elektronisk materiale som brukes innenfor bestemte spenningsgrenser, 2004/108 / CE fra 12/15/2004 om elektromagnetisk kompatibilitet og må være i samsvar med FDA forskrifter.
MERK: The anvendelse av elektriske pulser som følger den intratumoral administrering av cisplatin eller bleomycin, eller intravenøs administrering av bleomycin. Ved administrering intratumorally cytostatisk skal påføres langsomt for å hindre lekkasje. For intravenøst administrasjon cytostatika skal brukes i en bolus varer omkring 30 sek. Et vannbasert gel anvendes for å oppnå god kontakt mellom huden og elektrodene, enten platen eller nål, og for å oppnå mindre heterogen elektrisk feltfordeling. Ledningsevnen av gels bør være mellom 0,5 til 1 S / m 17,18. Den elektriske ledningsevne av gelen som ble benyttet var 0,5 S / m. De plateelektroder bør plasseres på en slik måte at svulsten er omfattet mellom dem. Videre, for å oppnå en bedre fordeling av det elektriske felt anvendelsen av elektriske pulser bør utføres to ganger i en vinkelrett retning. Hvis svulsten er større enn avstanden mellom elektrodene, bør anvendelsen av elektroder stjernet fra utkanten av svulsten (inkludert sikkerhetsmargin) og fremgang mot midten av svulsten. I tilfelle av nålelektroder, bør man passe på at alle nålene er satt inn i vevet for å oppnå en hensiktsmessig fordeling av det elektriske felt. Anvendelsen av en gel er ikke nødvendig. Ellers er fremgangsmåten den samme som i tilfellet av plateelektroder.
- Fjerne håret huden i området for anvendelse av elektriske pulser
- Administrere cisplatin eller bleomycin. Hvis cytostatisk administreres intravenøst vente på 8 minutter, og tidsintervallet for elektriske pulser levering er 20 min. Hvis cytostatisk administreres intratumorally starter med påføring av elektriske pulser umiddelbart (innen 1 min etter injeksjon).
- Før påføring av elektriske pulser bruke et vannbasert gel på den hårfrie huden.
- For plateelektroder bruke disse puls parametere: pulsvarighet 100 usekunder, amplitude til elektrode avstand forholdet 1300 V /cm, frekvens 1 Hz eller 5 kHz. Lever hver kjøring av 8 unipolare elektriske pulser i to tog på fire pulser, med 1 sek intervall, i to vinkelrette retninger.
- For nålelektroder med rader bruke puls parametere: pulsvarighet 100 usek, amplitude til elektrode avstand forholdet 1000 V / cm, frekvens eller en 5 kHz. Hver kjøring av unipolare elektriske pulser består av åtte pulser.
- For nål elektroder, arrangere i et sekskantet konfigurasjon og bruk puls parametere: 100 usekunder; den sekskantede elektrode har en fast spenning på 730 V (hvis avstanden mellom elektrodene er 7 mm, 1040 V / cm), med en frekvens på 5 kHz og antallet pulser er avhengig av antallet av nåler. Ved 7 nåler 24 pulser blir tilført
- Kast alle forurensede materialer (sprøyter, nåler, hetteglass, trådnett, hansker) i en beholder som er godkjent for forbrenning.
MERK: Ved hvert besøk, er tumornoduler målt med en Vernier caliper og fotograferte. Disse besøkene også tjene for å vurdere de mulige lokale og systemiske bivirkninger. Respons på behandlingen er avsluttet etter 4 uker basert på kriteriene for "Response evalueringskriterier i solide svulster" (RECIST) 19 som en komplett respons (CR) - forsvinningen av nodule, delvis respons (PR) - minst 30% reduksjon i summen av diametrene til målet lesjon, idet det som en referanse summen diametre baseline, progressiv sykdom (PD) - i det minste en 20% økning i summen av diametrene av mållesjoner, idet det som en referanse det minste summen blir studert, stabil sykdom (SD) - verken tilstrekkelig krymping å kvalifisere seg til PR, og heller ikke en tilstrekkelig økning til å kvalifisere for PD, tatt som en referanse de minste sum diameter. For alle svar definisjoner minimum 4 ukers varighet er nødvendig for qualifying hver type respons. Observasjonstid er beregnet som intervallet mellom datoen for den første behandlingen og dato for siste undersøkelse av pasienten. Mulige bivirkninger er fastsatt i henhold til Veterinary Cooperative Oncology Group toksisitet skala (VCOG - CTCAE) 20 ved hver oppfølging eksamen.
- Planlegge en avtale en uke etter behandling. Planlegge en avtale 2 uker etter behandling. Planlegge en avtale 4 uker etter behandling. Etter 4 uker planlegge en avtale en gang i måneden.
Representative Results
Saken presenterer en mastcelletumor ligger på øyelokket på en hund. Pasienten ble behandlet med intratumorally-injiseres cisplatin og anvendelse av 8 elektriske pulser ved hjelp av plate-elektroder.
Størrelsen av tumoren var 5 mm. På grunn av det følsomme området av svulstens plassering generell anestesi ble anvendt. I henhold til størrelsen på tumoren 0,5 ml (0,5 mg) av cisplatin ble injisert intratumorally. Ett minutt etter injeksjonen elektriske pulser ble påført ved anvendelse av en 8 mm plate elektrode. Bare en kjøring av elektriske pulser ble brukt. Etter behandling pasienten ble overvåket før det gjenvant tilstrekkelig bevissthet. Pasienten ble løslatt etter to timer. Etter en uke pasienten kom for en vanlig sjekk-up. Svulsten sårdannelse og området rundt svulsten var litt hovne. Tumoren ble målt med Vernier målepunktet og fotografert. En måned etter at treatment ingen ytterligere bevis på tumoren ble notert. Såret ble lukket og Cicatrix med alopesi ble sett på behandlingsstedet. Etter behandlingen var dog ikke viser noen tegn på smerte, har den funksjon av øyelokket er bevart under hele helbredelsesperioden, og de kosmetiske effekter etter behandling er utmerket.
Figur 1. Electrochemotherapy behandling. Figuren viser dog før behandling (A), en uke (B), en måned (C) og tre måneder etter behandling (D). (A) mastcelletumor på det nedre øyelokket. Den 2,5-år gammel tysk boxer hund med en svulst størrelse på 5 mm i forkant av behandlingen. (B) Etter behandlingen svulsten begynte å danne sår og vevet rundt electroporated området ble litt hoven. to viEKS etter behandlingen en skorpe dannet på tumorstedet og falt av (ikke vist). (C) En måned etter electrochemotherapy ingen tegn på svulst ble notert og Cicatrix med alopesi ble sett ved tumorstedet. (D) Tre måneder etter electrochemotherapy total re-helingen skjedde på stedet av svulsten. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
| Drifts modalitet (OM) | ||
| Antall, volum og plassering av tumorknuter | EN | B |
| 1 - 3 knuter <1 cm³ hud og muntlig svulster | √ | |
| > 3 knuter, noe volum hud og muntlig svulster hodet | √ | |
| et tall, noe volum av hud og muntlig svulster hodet | √ | |
Tabell 1. Valg av driftsformen er basert på antall tumorknuter og deres størrelse Deep sedasjon = OM A.; Narkose = OM B.
| Kjemoterapeutisk stoff / størrelsen på svulsten | intratumoral søknad | intravenøs bruk |
| Cisplatin dose (1 mg / ml) <1 cm 3 | 1 ml (1 mg) / cm 3 av tumor | |
| Cisplatin dose (1 mg / ml)> 1 cm 3 | 0,5-1 ml (0,5-1 mg) / cm 3 av tumor | |
| Bleomycin dose (3000 IU / ml) <1 cm 3 | 0,5 ml (1500 IE) / cm3 Tumor | 300 IE / kg |
| Bleomycin dose (3000 IU / ml)> 1 cm 3 | 0,5 - 1 ml (1,500-3,000 IE) / cm 3 av tumor | 300 IE / kg |
Tabell 2. Det er hensiktsmessig injeksjonsvolum på cytostatika i henhold til administreringsrute og tumorstørrelse hos hunder.
| Kjemoterapeutisk stoff / størrelsen på svulsten | intratumoral søknad | intravenøs bruk |
| Bleomycin dose (3000 IU / ml) <1 cm 3 | 0,5 ml (1500 IE) / cm 3 av tumor | 300 IE / kg |
| Bleomycin dose (3000 IU / ml)> 1 cm 3 | 0,5 - 1 ml (1500 - 3000 IE) / cm 3 av tumor | 300 IE / kg |
tabell 3. hensiktsmessig injeksjonsvolum på cytostatika i henhold til tumorstørrelsen hos katter.
Discussion
Electrochemotherapy har vist seg å være svært effektiv mot forskjellige primære svulster eller metastaser hos hunder og katter. Electrochemotherapy kan brukes med hensikt for kurativ enslig eller flere kutan eller subkutan tumorknuter eller som en adjuvant behandling til operasjon. Standarden behandling av valget for flere svulster i hunder, inkludert mastcellesvulster, er kirurgisk fjerning av svulsten. En studie som sammenligner operasjonen som en standard behandling for å ECT i behandling av mastcellesvulster hos hunder viste at behandling med ECT resulterte i 70% av komplett respons, mens operasjon resulterte i 50% av komplett respons 11 demonstrere at ECT er en tilsvarende behandling til operasjon.
For det uttalt antitumor effekt av ECT to betingelser må være oppfylt, noe som er kritiske trinn i protokollen. Den første er administrasjon av cytostatika. Tilstedeværelsen av stoffet i målet vev bestemmer ECT effektivitetsom medikamentet trenger å være tilstede inne i cellene for å drepe dem. Når de injiserte stoffet intratumorally, tegnet av god vev oppbevaring er vev bleking. I tillegg kan noen lekkasje av oppløsningen etter administrering skje gjennom hullene produsert av nålen i tumoren eller i nekrotiserende vev i løpet av ytterligere ECT-sesjoner. Således nådde 1 mg / cm 3 (cisplatin) eller 3000 UI / cm 3 (bleomycin) konsentrasjoner kan da være rent teoretisk i de tilfeller, imidlertid, er målet å forsøke å beholde så mye oppløsning som mulig i målvevet. I tillegg bør det elektriske pulser brukes så raskt som mulig for å oppnå en vasoconstricting effekt som bidrar til løsning oppbevaring.
To forskjellige administreringsveier kan anvendes sammen med ECT: intratumoral og intravenøs. Den antitumor effekt av ECT med intratumoral cisplatin eller bleomycin eller med intravenøs bleomycin er sammenlign 21 mens electrochemotherapy med intravenøs bruk av cisplatin er mindre effektive 22 derfor cisplatin brukes bare i intratumoral administrasjon. Et annet viktig trekk ved cisplatin stoffet er at bruken hos katter er kontraindisert som cisplatin har vist seg å være meget giftig hos katter 23. Hvis pasienten har en eller bare noen få knuter, og deretter en intratumoral rute anbefales. Hvis antallet knuter stiger ~ 5 knuter, og deretter en intravenøs rute anbefales. Intratumoral injeksjon av cisplatin har noen antitumoreffektivitet selv uten anvendelse av elektriske pulser, mens bleomycin, på grunn av sin høye hydrofile natur, som ikke virker. Derfor er cisplatin det første stoffet av valget hvis intratumoral programmet er mulig hos hunder. Dette er viktig på grunn av den andre betingelse som må være oppfylt for effektiv antitumor virkning av ECT, og det er dekning av hele tumoren med et tilstrekkelig høyt elektrisk felt. For å oppnå den økning i celleMembranen permeabilization, må det induserte elektriske feltet i vevet overskrider en viss terskel. Fordelingen av det elektriske felt i vevet avhenger av elektrodene, og derfor er det viktig hva slags elektroder anvendes. Plate eller parallelle array-elektroder kan trygt brukes til små overfladiske svulster 24. Hvis svulstene er tykkere og større, sekskantede elektroder er mer egnet. Et viktig faktum er at anvendelsen av de elektriske pulser kan gjentas, slik at hele tumorområdet er dekket, herunder sikkerhetsmarginene. Siden elektriske pulser forårsake vaskulære låsen, bør deres anvendelse starte fra kanten av tumoren, mot dens senter.
Foreløpig er begrensning av teknikken tilgjengeligheten av elektrodene som hindrer behandling av inngrodde svulster. Imidlertid, er konfigurasjonen av elektrodene er en teknologisk funksjon som er rask utvikling, og nå forskjellige sett av elektroder anvendes feller spesifikke administrasjoner lang nål enkle elektroder for metastaser av kolorektal tumorer i leveren 25, skjelettmetastaser 7, mykvevssarkom 26, endoluminale elektroder for tykktarms, mage og esophageal svulster 27 og utvid '' paraply '' type elektroder for hjernesvulster 8 .
ECT kan være effektiv som bare en engangs-behandling, men i tilfelle av svikt eller partiell tumorrespons kan bli gjentatt flere ganger med forbedret effektivitet. ECT er en lokal behandling ablativ. Sin lokale effektivitet er opp til 80% av lokal tumorkontroll, men uten en merkbar virkning på fjernmetastaser 7, som er en annen begrensning av terapien. Derfor, for å oppnå en systemisk reaksjon, ECT kan kombineres med andre behandlinger. Nylig foreslo vi kombinerer ECT med en annen biomedisinsk anvendelse av elektroporasjon, dvs. genet Elektro-av immunmodulerende Molecule interleukin-12 (IL-12), som er kjent for sin antitumoraktivitet. Kombinasjonen av ECT og genet Elektro-med IL-12 har allerede blitt vist å være en trygg kombinasjonsbehandling med ingen bivirkninger og god lokal svulst med høy fullstendig respons hastighet 28, som også hindret tilbakefall av fjernmetastaser.
I konklusjonen, fordelene ved electrochemotherapy er dens enkelhet, kort varighet av behandling økter, lave cytostatisk doser og ubetydelige bivirkninger. I tillegg er det utført på poliklinisk basis, derfor pasientene ikke trenger å bli på sykehuset.
I dag er tilgjengeligheten av ulike Generatorer av elektriske pulser på markedet øker, fører også til senking av prisen på generatorene uten tap i pålitelighet og dermed gjøre electrochemotherapy enda rimeligere. Disse bør alle føre til større bruk av denne terapi i veterinærmedisin.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cisplatin Kobi | Fresenius Kobi Oncology, Hampshire, Great Britain | cytostatic drug | |
| Bleomycin PCH | Pharmachemie B.V., Haarlem, Dutch | cytostatic drug | |
| AquaUltra Basic | Ultragel, Budapest, Hungary | water based gel | |
| Electropulsator ELECTROvetS13 | Leroy biotech, Toulouse, France | square-wave pulse generator |
References
- Mir, L. M., Orlowski, S., Belehradek, J. Jr, Paoletti, C. Electrochemotherapy potentiation of antitumour effect of bleomycin by local electric pulses. Eur J Cancer. 27 (1), 68-72 (1991).
- Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D. Antitumor effectiveness of electrochemotherapy with cis-diamminedichloroplatinum(II) in mice. Cancer Res. 55 (15), 3450-3455 (1995).
- Sersa, G., et al. Electrochemotherapy in treatment of tumours. Eur J Surg Oncol. 34 (2), 232-240 (2008).
- Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D., Chaplin, D. J. Tumor blood flow modifying effect of electrochemotherapy with bleomycin. Anticancer Res. 19 (5B), 4017-4022 (1999).
- Markelc, B., Sersa, G., Cemazar, M. Differential mechanisms associated with vascular disrupting action of electrochemotherapy: intravital microscopy on the level of single normal and tumor blood vessels. PLoS One. 8 (3), e59557 (2013).
- Bellard, E., et al. Intravital microscopy at the single vessel level brings new insights of vascular modification mechanisms induced by electropermeabilization. J Control Release. 163 (3), 396-403 (2012).
- Sersa, G., et al. Electrochemotherapy of tumors as in situ vaccination boosted by immunogene electrotransfer. Cancer Immunol Immunother. 64 (10), 1315-1327 (2015).
- Linnert, M., Iversen, H. K., Gehl, J., et al. Multiple brain metastases - current management and perspectives for treatment with electrochemotherapy. Radio Oncol. 46 (4), 271-278 (2012).
- Bianchi, G., Campanacci, L., Donati, D. Electrochemotherapy in bone metastases: results of a phase II study. 7th Conference on Experimental and Translational Oncology, , Association of Radiology and Oncology. Portorož, Slovenia. 46-47 (2013).
- Edhemovic, I., et al. Intraoperative electrochemotherapy of colorectal liver metastases. J Surg Oncol. 110 (3), 320-327 (2014).
- Kodre, V., et al. Electrochemotherapy compared to surgery for treatment of canine mast cell tumours. In Vivo. 23 (1), 55-62 (2009).
- Spugnini, E. P., et al. Electrochemotherapy for the treatment of recurring aponeurotic fibromatosis in a dog. Can Vet J. 54 (6), 606-609 (2013).
- Tozon, N., Pavlin, D., Sersa, G., Dolinsek, T., Cemazar, M. Electrochemotherapy with intravenous bleomycin injection: an observational study in superficial squamous cell carcinoma in cats. J Feline Med Surg. 16 (4), 291-299 (2014).
- Tamzali, Y., et al. Successful treatment of equine sarcoids with cisplatin electrochemotherapy: a retrospective study of 48 cases. Equine Vet J. 44 (2), 214-220 (2012).
- Mali, B., et al. Tumor size and effectiveness of electrochemotherapy. Radiol Oncol. 47 (1), 32-41 (2013).
- Blackwood, L., et al. European consensus document on mast cell tumors in dogs and cats. Vet Comp Oncol. 10 (3), e1-e29 (2012).
- Ivorra, A., Al-Sakere, B., Rubinsky, B., Mir, L. M. Use of conductive gels for electric field homogenization increases the antitumor efficacy of electroporation therapies. Phys Med Biol. 53 (22), 6605-6618 (2008).
- Suzuki, D. O. H., Marques, C. M. G., Rangel, M. M. M. Conductive Gel Increases the Small Tumor Treatment With Electrochemotherapy Using Needle Electrodes. Artif Organs. , (2016).
- Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
- Veterinary Co-operative Oncology Group (VCOG). Veterinary Co-operative Oncology Group - Common Terminology Criteria for Adverse Events (VCOG-CTCAE) following chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.0. Veterinary and Comparative Oncology. 2 (4), 195-213 (2004).
- Cemazar, M., et al. Electrochemotherapy in veterinary oncology. J Vet Intern Med. 22 (4), 826-831 (2008).
- Sersa, G. Electrochemotherapy: animal model work review. Methods Mol Med. 37, 119-136 (2000).
- Knapp, D. W., Richardson, R. C., DeNicola, D. B., Long, G. G., Blevins, W. E. Cisplatin toxicity in cats. J Vet Intern Med. 1 (1), 29-35 (1987).
- Cemazar, M., Golzio, M., Sersa, G., Rols, M. P., Teissie, J. Electrically-assisted nucleic acid delivery to tissues in vivo: where do we stand? Curr Pharm Des. 12 (29), 3817-3825 (2006).
- Edhemovic, I., et al. Electrochemotherapy: a new technological approach in the treatment of metastases in the liver. Technol Cancer Res Treat. 10 (5), 475-485 (2011).
- Campana, L. G., et al. Electrochemotherapy treatment of locally advanced and metastatic soft tissue sarcomas: results of a non-comparative phase II study. World J Surg. 38 (4), 813-822 (2014).
- Soden, D. M., et al. Successful application of targeted electrochemotherapy using novel flexible electrodes and low dose bleomycin to solid tumours. Cancer Lett. 232 (2), 300-310 (2006).
- Cemazar, M., Avgustin Ambrozic, J., Pavlin, D., Sersa, G., Poli, A., Krhac Levacic, A., Tesic, N., Lampreht Tratar, U., Rak, M., Tozon, N. Efficacy and safety of electrochemotherapy combined with peritumoral IL-12 gene electrotransfer of canine mast cell tumours. Vet Comp Oncol. , (2016).
