Summary
Эта рукопись содержит подробные двухэтапный хирургические процедуры для выполнения мыши 5/6й частичной нефрэктомии (PNx) с полюса перевязки. Через четыре недели после операции, по сравнению с приводом Шам мышей, мышей PNx разработали нарушение функции почек, анемия, гипертрофии сердца, фиброз сердца и снижение систолической и диастолической функции сердца.
Abstract
Хроническая болезнь почек (CKD) является большим фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний и смертности и постепенно развивается в клинический фенотип, под названием «уремический кардиомиопатия». Мы здесь описать экспериментальную модель мыши CKD, названный 5/6й частичной нефрэктомии (PNx) с полюса перевязки, который разработал уремический кардиомиопатия на четыре недели после операции. Эта модель PNx была исполнена двухэтапную операцию. В хирургии шаг один были лигируют оба полюса левой почки. В хирургии шаг 2, который был проведен 7 дней после операции шаг один, был удален правой почки. Шам хирургии те же процедуры операции были выполнены, но без полюса перевязка левой почки или удаления правой почки. Хирургические процедуры проще и менее трудоемким, по сравнению с другими методами. Однако остаток функциональной почечной массы не контролируется так же легко, как перевязка почечной артерии. Через четыре недели после операции, по сравнению с приводом Шам мышей, мышей PNx разработали нарушение функции почек, анемия, гипертрофии сердца, фиброз сердца и снижение систолической и диастолической функции сердца.
Introduction
CKD, также известный как хронической почечной недостаточности, является прогрессивной потере функции почек с течением времени, что в конечном итоге превращается в постоянный почечной недостаточности. CKD, от ранней стадии почечной болезни государства терминальной стадии почечной болезни (ТПН), является большим фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний и смертности и постепенно развивается в клинический фенотип, под названием «уремический кардиомиопатия»1, 2,3. Уремический кардиомиопатия у больных с CKD или ТПН связан с сердечно-сосудистые аномалии, главным образом вызвано перегрузкой левого желудочка (LV) давления и/или объема, приводит к гипертрофии LV (ГЛЖ), LV дилатация и систолической дисфункции LV4 ,5,6. Фиброз сердца является другой общей патологический процесс уремический кардиомиопатия, что уменьшает результате LV диастолическая дисфункция сердечной соответствия. Тяжелой сердечной фиброз может привести к внезапной сердечной смерти, даже в тех, кто без сердца симптомы7.
5/6-й PNx представляет собой часто используемые CKD животных модель для исследования на животных с участием почечной недостаточности, кардиомиопатии уремический и гипертонии. PNx достигается абляции почечной паренхимы 5/6. Крыса была первоначально разработана модель с двумя наиболее распространенных протоколов работающих хирургическая резекция или миокарда. Крыса PNx модель является чрезвычайно полезной моделью для изучения уремический кардиомиопатия с существенной высоты артериального давления, гипертрофии сердца и нарушение диастолической функции. Позже благодаря широкая доступность и простота изготовления генетических манипуляций в системе мыши были разработаны мыши PNx модели, работала моделью крыса, с аналогичными методами.
Это хорошо документированы, что системные окислителя стресс является постоянной чертой обеих клинической и экспериментальной уремический кардиомиопатия8,9. Кроме того окислитель стресс способствует уремический синдром10и играет важную роль в патогенезе сердечной ненормальности в уремический кардиомиопатия11,12,13. С этого момента, мы показали, что грызун 5/6-й PNx модель вызывает морфологические, физиологические и биохимические особенности уремический кардиомиопатия14,,1516, 17. в модель PNx мыши, описанных здесь, действовали PNx мышей разработала значительные оксидативного стресса, по крайней мере частично опосредованной, Na/K-АТФазы сигнализации функция, которая имеет решающее значение в PNx опосредованной экспериментальной уремический кардиомиопатия. Затухание Na/K-АТФазы сигнализации не только уменьшает окислительного амплификации, но также улучшает фенотипические изменения в PNx опосредованной экспериментальной уремический кардиомиопатия18.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
все Уход за животными и экспериментов были утверждены Маршалл университета институционального ухода за животными и использования Комитет (IACUC) в соответствии с руководством национальных институтов здравоохранения (НИЗ) для ухода и использования лабораторных животных. Самцов мышей C57BL/6 (10-12 недель) были размещены в объекте Бесплатные животных патогенов в специально отведенных номерах, оборудованных с клетками, которые поставляют очищенного воздуха под свет/темно цикл 12 h. Пища и вода были предоставленного ad libitum.
1. Подготовка операции
Примечание: хирургические инструменты и материалы полученные из различных источников, которые не являются специфическими для операции. Инструменты и материалы из других источников, могут также использоваться для той же цели. Смотрите Таблицу материалы список хирургических инструментов.
- Подготовка к операции
- место следующие доступными операционной таблицы: потепление площадку, галогенная лампа, танк кислород и изофлюрановая танк, изофлюрановая испарителем, машинка для стрижки волос, удаления волос крем, весы, стерилизованное набор, стерилизовать хирургические белья, ватные тампоны, 70% спирта, polyhydroxydine раствора (содержит 1% йода), 0,9% раствор NaCl, 1 мл-шприцы и иглы (30 Г), 3-0 и 4: 0 шелковыми швами, бупренорфин и пенициллин, мазь с антибиотиком, и Смазка глазную мазь.
- Чистой клетке и место тепла площадку под постельные принадлежности для мышей жилья после хирургии.
2. Шаг 1 хирургия: полюс перевязка левой почки
Примечание: поддерживать стерильные условия во время операции. Обложка газобетона хирургических инструментов стерильной салфеткой. В руке держите больше чем один набор хирургических инструментов для более чем одной операции для предотвращения перекрестного заражения во время операции. Если инструменты должны использоваться снова, в случае нескольких кабинетов, дезинфекция инструментов с Бетадин-раствор и 70% этиловом спирте и затем простерилизуйте в Герминатор стеклянный шарик стерилизатор для 5 минут лечить зоне с 70% этиловом спирте. Носить платье, маска (для покрытия носа и рта), крышка (для покрытия головы) и стерильные перчатки. После каждой операции изменить перчатки.
- Мыть и дезинфицировать руки и носить стерильные хирургические перчатки. Носите голову шапку и маска.
- Лечить таблицу с 70% спирта. Применение смазки глазную мазь для обоих глаз, мыши, чтобы предотвратить сухость глаз под наркозом.
- Поместите курсор мыши в камеру индукционной системы изофлюрановая испарителем и побудить анестезии смесь 2,5% изофлюрановая с 100% кислорода (0,8 - 1,2 Л/мин) для 1-2 мин
Примечание: Эффективность анестезии определяется отсутствие боли рефлекс вызвал щипать хвост, а также отсутствие глазной рефлекс, прикоснувшись веко. - Придать пенициллин (40,000 подразделения/кг массы тела, IM) и бупренорфин (0,02 мг/кг массы тела, SC) для предотвращения инфекции и боли во время операции.
- Поместите курсор мыши на потепление площадку (первоначально устанавливается при 42 ° C) с помощью ректального термометра поддерживать и контролировать температуру тела около 37 ° C во время процедуры. Место мыши носом в носовой конус и проветрить смесью 0,8-1,2% изофлюрановая с 100% кислорода (0,8-1,2 Л/мин) во время операции.
- Место мыши на правой стороне. Бритье волос хирургические области с клипер волос, а затем удалить с крем удаления волос. Лечить сайт с polyhydroxydine раствора (содержит 1% йода) следуют на 70% спирте. Совместите газобетона хирургического белья на зоне хирургические.
- Сделать ~1.0 см поясничного разреза и отдельных мышц и фасции, чтобы разоблачить левой почки с помощью скальпеля и щипцы ( Рисунок 1a).
- Вытащить левой почки очень осторожно потянув околопочечный жир с небольшой тупой щипцами. В процессе, с тем чтобы не нарушить надпочечников, переместите надпочечников вверх из почек с щипцами.
- Использование тупой щипцы, аккуратно дразнить соединительной ткани и надпочечников с превосходной конца почек к середине пилоруса почки, где кровеносные сосуды входа и выхода. Идентифицировать и изолировать мочеточника.
Примечание: Мочеточника лежит вокруг нижней половины почек, внедренные в соединительной ткани и четко видны под светом. - Нежно захватить соединительной ткани и отдельно от почечной ткани для обеспечения что мочеточника не перевязано.
- До полярных перешнуровок, используйте стерильные линейки для определения верхней и нижней 1/3 часть почки. Мышь почек обычно составляет около 1,25-1,5 см долго
- Ligate с помощью 3-0 шелк шовные строки и с надлежащей силы, около 0,4 см от превосходной части к середине Пилора и аналогично, 0,4 см от нижней части к пилоруса ( рис. 1a, пунктир линии).
- После безлигатурные обоих полюсов ( рис. 1b), позволяют наблюдения 2-мин время чтобы убедиться, что есть нет кровотечения.
Примечание: В процессе, это очень важно избежать лигирование надпочечника, почечной артерии и мочеточника. Если левый Мочеточник перевязано, мышь умрет после удаления правой почки в хирургии шаг два. Лигирование силы можно ограничить приток крови к полюсам не вызывая внутри почечного кровотечения. В течение 1-2 мин после перевязки, поляков бесцветные из-за ограничения притока крови к полюсы. - Нажмите левой почки обратно в первоначальное место. Закройте мышц и кожи с 4-0 и 3-0 строк Шелковый шов, соответственно. Применять мазь с антибиотиком к зоне хирургические для лучшего восстановления и дезинфекции.
- После перевязки, дом мыши отдельно в клетке с тепла лампы над клетке так, что постельные принадлежности район находится недалеко от 37 ° C (отслеживается с помощью термометра), до размещения животных в отдельных клетках.
Примечание: Контролировать мыши до тех пор, пока он сознание достаточно для поддержания грудной recumbency. - Обеспечивают легкий доступ к воде и продовольствию во время восстановления. Управление пенициллина и бупренорфина каждые 12 ч для первых 3 дней после операции для предотвращения инфекции и боль.
Примечание: Мышь должна оправиться от травмы, операции в течение 2-3 дней и следует вернуться к нормальной еды, питья и перемещение. В это время домовая мышь индивидуально для полного восстановления. Следующие должны контролироваться: пить, есть, ходьба шаблоны, походка, сгорбленная обратно, глазной или носовой разгрузки и агрессивным поведением. Усыпить мыши, если он показывает никаких признаков захвата, кома, неизлечимой инфекции, трудно ходить, потеря походки, не в состоянии съесть и выпить, и потери более чем 15% веса предоперационная.
3. Шаг две операции: удаление правой почки
- семь дней спустя, разоблачить правой почки, как описано для левой почки в шагах 2.1 до 2,10, за исключением поместите курсор мыши на его левой стороне.
- Место правой почки на белье и снимите окружающие жира и соединительной ткани с тупым щипцами.
- Определить почечной артерии и Вены, а затем поместите два лигатуры (3-0 шелк) каждый с одной свободной узел вокруг судов. Аккуратно дразнить соединительной ткани и надпочечников железы от конца Улучшенный почки к середине пилоруса почек с помощью тупого щипцы. Слегка сместить мочеточника от нижнего конца и связать все вместе судов (3-0 шелк) не вызывая кровотечение.
- Переместить две свободные лигатура узлов вдоль судов. Один в сторону брюшной аорты и один в сторону почек.
- Сначала галстук с узлов лигатура (в сторону брюшной аорты) с двойной узлов; сплошной узел будет менять цвет правой почки. Галстук с вязи узел (в сторону почки) с двойной узлов. Оставьте достаточно места между эти двумя двойной узлы таким образом, чтобы сократить судов между двумя узлов без разрезания узлов лигатура.
- Вырезать почечных сосудов между двумя узлов и удалить правой почки. Проверьте возможные кровотечения из почечных сосудов.
- Сухой правой почки, используя стерильную марлю и взвесить его.
- Закройте мышц разрез с 4-0 Шелковый шов строки и Кожный разрез с строкой Шелковый шов 3-0.
- Дом мыши отдельно в чистой одиночную клетку с тепла лампы над клетке (шаг 2.15) с легким доступом к воде и продовольствию для по крайней мере 24 часа для восстановления. Администрирование пенициллин и бупренорфина каждые 12 ч для 3 дней для предотвращения инфекции и боль в.
Примечание: Мышь должна оправиться от травмы, операции в течение 2-3 дней и следует вернуться к нормальной еды, питья и движущихся. - После операции, контролировать мышей два раза в день за три дня, а затем один раз в день в течение всего эксперимента. Следуйте послеоперационный мониторинг и лечебные процедуры, описанные в шаге 2.16.
4. Липовые хирургии
- для Шам хирургии, выполнить те же процедуры хирургии, включая воздействие на почки, рассечение тканей, и закрытие раны, но без полюса перевязка левой почки или удаления правой почки.
5. оценки экспериментальных уремический кардиомиопатия
- за один день до самопожертвования, выполняют Трансторакальная эхокардиография и захвата изображения 18.
Примечание: Здесь, трансторакальная эхокардиография проводилась с помощью мыши, обработка таблицы и ректального термометра. Эхокардиографические изображений были получены с помощью МГц 18-38, Рабочая частота датчика придает съемочной системы. Относительной толщины (RWT), индекс производительности миокарда (MPI) и индекс массы левого желудочка (ИММЛЖ) были рассчитаны как мы описали 18. - В то время жертвоприношения, измерения веса тела. Измерить гематокрит HCT центрифуг согласно производитель ' s инструкции. Подготовьте образцы плазмы, с использованием труб Гепарин покрытием центрифугированием образцов крови для 10 мин на 1500 x g при 4 ° C в настольная центрифуга охлажденных. Измерить Цистатин C, креатинина и Бун, используя наборы после производитель ' s инструкции. Выполнение измерений в двух экземплярах.
- В конце эксперимента, анестезировать мышей с кетамин (90 мг/кг, IP) и xylaxine (10 мг/кг, IP) и пожертвовать торакотомии. Измерьте вес сердца после его удаления из груди. Подготовка сердца (LV) и гомогенатах почек, а также определение типа-1 коллагена (COL-1), фосфорилирование карбонилирование c-Src и белка, как описано до 18 , 19.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Данные показывают, что это изменение 5/6-й PNx модель на полюс лигирование представляет собой простой и эффективный модель расследовать уремический кардиомиопатии. На четыре недели после операции Эта модель представляет PNx нарушениями функции почек, анемия, гипертрофии сердца, фиброз сердца и снижение систолической и диастолической функции сердца. Ниже кратко излагаются результаты.
На четыре недели после операции PNx мышей разработаны нарушениями почечной функции в дополнение к сердечной Морфологические и биохимические изменения, которые согласуются с фенотипом человека уремический кардиомиопатия. Эти PNx опосредованной изменения включают следующие замечания по сравнению с приводом Шам мышей. Во-первых как и ожидалось, хирургии PNx вызвало значительное ухудшение почечной функции. Как показано на рисунке 2, PNx хирургии значительно увеличили уровень плазме крови Цистатин C (Рисунок 2, n = 16), креатинина (Рисунок 2b, n = 16), Бун (рис. 2c, n = 16), по сравнению с Шам хирургия. Во-вторых, там было стимулировали PNx анемии, продемонстрированные значительно ниже HCT PNx мышей (Рисунок 2d, n = 8). В-третьих при посредничестве PNx гипертрофии сердца и диастолической дисфункции были продемонстрированы увеличение сердечного вес/тела соотношение веса (рис. 3) и анализ Трансторакальная эхокардиография (эхо), показаны значительные Толщина (AWT), RWT (Рисунок 3b), MPI (рис. 3c) и ИММЛЖ (Рисунок 3d) стенки увеличение толщины задней стенки (PWT), передней. Там было никаких существенных изменений, фракции выброса (EF, %). В-четвертых, PNx опосредованной фиброз сердца была продемонстрирована PNx индуцированной увеличивается в тип я коллагена выражение в гомогенатах LV (Рисунок 4) и покинул остатки почек гомогенатах (Рисунок 4b). В-пятых окислитель стресс играет важную роль в экспериментальной уремический кардиомиопатии. В этой модели PNx PNx значительно стимулируется прямой белка карбонилирование модификации нескольких белков (рис. 4c) и активации (Рисунок 4d) c-Src в гомогенатах LV. PNx хирургии не вызывают значительные потери веса тела на четыре недели после операции. Однако PNx модели методом лигирование полюс не побудить гипертонии. Там было без значимой разницы между PNx мышей и Шам в систолического BP, диастолического BP и среднее BP (данные не показаны) измеряется в один день до хирургии шаг один и один день до жертву, которая согласуется с идеей, что штамм мыши C57BL/6 не установленные гипертонической модель20,21. Данные также показывают, что вряд ли эта модель PNx модель острой почечной недостаточности. Кроме того PNx опосредованной сердечной изменения, но не обесцененные почечной функции, были ослаблены путем блокирования активации c-Src или индукции гема циклооксигеназы-1 (Хо-1)18.
Рисунок 1 : Полюс перевязка левой почки. Фотографии показали левой почки до маточных труб (слева) и после перевязки (справа). Точечным линий в рисунке слева показан линии примерно перевязки. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 2 : PNx с полюса лигирование вызвало нарушение функции почек и анемия. На четыре недели после хирургии, хирургии PNx значительно увеличивает плазменные уровни () Цистатин C (n = 16), (b) креатинина (n = 16), (c) Бун (n = 16), по сравнению с фиктивным хирургии. PNx также значительно сокращен (d) гематокрит PNx мышей (n = 8). Данные были высказаны как среднее ± SEM. **, p < 0,01, Шам действовали мышей против приводом PNx мышей. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 3 : PNx с полюса лигирование стимулировали гипертрофии сердца. На четыре недели после хирургии, хирургии PNx значительно увеличивает соотношение веса веса/тела () сердце (, n = 8), (b) относительной толщины (RWT, n = 1 9-21), (c) миокарда производительности индекса (MPI, n = 19-21), и (d) индекс массы левого желудочка (ИММЛЖ, n = 19-21). Данные были высказаны как среднее ± SEM. **, p < 0,01, Шам действовали мышей против приводом PNx мышей. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 4 : PNx с полюса лигирование стимулировали типа выражение коллагена, активация белка карбонилирование и c-Src. На четыре недели после операции, стимулировали PNx типа I выражение коллагена в гомогенатах левого желудочка (LV) (, n = 11) и покинул остатки почек гомогенатах (b, n = 7-10). Также в гомогенатах LV, PNx стимулируется прямой белка карбонилирование (c, n = 6) и c-Src активации (d, n = 6). Данные были высказаны как среднее ± SEM. **, p < 0,01, Шам действовали мышей против приводом PNx мышей. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Крыса 5/6й PNx модель широко использовалась для изучения CKD. Из-за гораздо меньшие почек размер в мышь классическая артерии перевязки и полюс резекции очень сложным в моделях мыши с возможной высокой смертности и неожиданные кровотечения/кровопотери.
Мы приняли модель PNx мыши с полюса перевязки для преодоления кровотечение/кровопотери. Эта модель PNx занимает меньше времени, с улучшение выживаемости и высокая воспроизводимость. Эта модель лигирование полюс разрабатывает фенотипические изменения человека уремический кардиомиопатия в то время четыре недели после операции и таким образом предоставляет модель для изучения ее механизм(ы) и терапевтические ориентация.
В этой модели PNx 5/6-й PNx является приблизительной оценки почечной массовые сокращения с, и до сих пор нет метода для точно вычислить остаток почечной масса две почки, которые имеют различные размеры/масс. Однако лигирование должны выполняться в очень похожи способ уменьшить операция изменения. Мы оцениваем, что держать около 40% из левой почки (или около 20% от общей массы почек) может существенно снизить уровень смертности (на 20%) без ущерба для развития уремический кардиомиопатия фенотип. Другой проблемой является силой перевязки, которая требует практики.
По сравнению с 5/6-й модели PNx полюс резекции или почечной артерии лигирование15,20, метод перевязки полюс легко, быстро и инструментально менее требовательных. Возможные преимущества этой модели PNx включают в себя следующее: 1) избежания возможных крови кровотечение как видно в модели PNx полюс резекции или перевязки артерии, 2) нарушение функции почек с увеличением Оксидативный стресс, вызванный воспаление ответ Перешнуровка полюс, 3) снижение смертности (около 20%) и 4) быстрое развитие уремический кардиомиопатия фенотип. Перешнуровка успешный полюс показывает прогрессивный необратимого ущерба и деградации перевязаны поляков. Перевязаны поляков видны на две недели после операции (Рисунок 4) и главным образом исчезают на четыре недели после операции (рис. 5). Сравнение перевязаны поляков на две недели и через четыре недели после операции, свидетельствует реакция воспаления, отвечая на полюс перевязки.
Эта модель PNx может быть полезным для изучения механизм(ы) действия препарата и скрининга лечебного препарата. Недавно мы используем эту модель PNx расследовать роль Na/K-АТФазы сигнализации и окислительного стресса в развитии уремический кардиомиопатии. Администрация pNaKtide, специфический антагонист Na/K-АТФазы сигнализации, не только предотвращает развитие уремический кардиомиопатия, но также меняет начала уремический кардиомиопатия18.
Критические шаги в рамках протокола, следующим образом: 1) более агрессивной перевязки (остаток покинул почка массы является менее чем 30%) значительно повысит уровень смертности (около 50%). 2) силы Перешнуровка требует практики достичь точки, лигирование ограничивает кровоснабжение поляков не нарушая капсулу и почечной ткани. Нарушение почечной ткани приводит к внутри почечной кровотечение, которое может привести к смерти после удаления правой почки. Успешный перевязаны полюс бесцветные в течение 1-2 мин после перевязки, из-за ограничения притока крови к полюсу. 3) особое внимание требуется избежать безлигатурные мочеточника левой почки или повреждение мочеточника при безлигатурные поляков. Мышь с лигатур или повреждение мочеточника не выживет после удаления правой почки. Это может быть наиболее заметным недостатком метода перевязки полюса. 4) поддержание температуры тела во время процесса операции и послеоперационный уход. 5) контроль возможных инфекций с помощью антибиотиков.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторы не имеют ничего сообщать.
Acknowledgments
Эта работа была поддержана NIH R15 1R15DK106666-01A1 (к Лю J.) и низ RO1 HL071556 (к. и. Шапиро).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Iris Scissors, 11.5 cm, Straight | World Precision Instruments | 501758 | |
| WPI Swiss Tweezers #5 11 cm, 0.1x0.06 mm Tips | World Precision Instruments | 504506 | |
| Jewelers #5 Forceps, 11cm, Straight, Titanium | World Precision Instruments | 555227F | |
| Iris Forceps, 10cm, Straight, Serrated | World Precision Instruments | 15914 | |
| Tweezers #3, 11cm, 0.2x0.4mm Tips | World Precision Instruments | 501976 | |
| Medesy Iris 4.5" Curved Scissors, Stainless Steel | Net23 | 3512 | www.Net32.com |
| Dr. Slick Iris Scissors; 3.5" | Avid Max | 220-1-965-IrisScsrs-P | www.Avid Max.com |
| Miltex Iris Scissors 4 1/8" Curved | 4mdmedical | V95-306 | www.4mdmedical.com |
| 5" Hemostat clap, curved jaw | PJTool | 4355 | www.pjtool.com |
| sklar Knapp Iris scissors, straight and sharp/blunt 4" | Medical Device depot | 64-3430 | www.medicaldevicedepot.com |
| Kelly Hemostatic Forceps straight 5.5" | Pilgtimmedical | FA710-50 | www.pilgtimmedical.com |
| C57BL/6 mice | Hilltop Lab Animals Inc. | ||
| Mouse Handling Table and rectal thermometer | Visualsonics | ||
| MicroScan transducer | Vevo 1100 | MS400 | |
| Vevo 1100 Imaging System | FUJIFILM VisualSonics Inc. | ||
| Cystatin C ELISA kit and mouse creatinine kit | Crystal Chem. Inc. | ||
| Mouse BUN ELISA kit | MyBioSource Inc |
References
- Sarnak, M. J., et al. Kidney Disease as a Risk Factor for Development of Cardiovascular Disease: A Statement From the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation. 108 (17), 2154-2169 (2003).
- Levey, A. S., et al. Controlling the epidemic of cardiovascular disease in chronic renal disease: what do we know? What do we need to learn? Where do we go from here? National Kidney Foundation Task Force on Cardiovascular Disease. Am J Kidney Dis. 32 (5), 853-906 (1998).
- Schiffrin, E. L., Lipman, M. L., Mann, J. F. E. Chronic Kidney Disease. Effects on the Cardiovascular System. 116 (1), 85-97 (2007).
- Foley, R. N., et al. Clinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renal disease therapy. Kidney Int. 47 (1), 186-192 (1995).
- Foley, R. N., et al. The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic cardiomyopathy. J Am Soc Nephrol. 5 (12), 2024-2031 (1995).
- Alhaj, E., et al. Uremic cardiomyopathy: an underdiagnosed disease. Congest Heart Fail. 19 (4), 40-45 (2013).
- Gulati, A., et al. Association of fibrosis with mortality and sudden cardiac death in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. JAMA. 309 (9), 896-908 (2013).
- London, G. M., Parfrey, P. S. Cardiac disease in chronic uremia: pathogenesis. Adv Ren Replace Ther. 4 (3), 194-211 (1997).
- Mohmand, B., Malhotra, D. K., Shapiro, J. I. Uremic cardiomyopathy: role of circulating digitalis like substances. Front Biosci. 10, 2036-2044 (2005).
- Himmelfarb, J., McMonagle, E. Manifestations of oxidant stress in uremia. Blood Purif. 19 (2), 200-205 (2001).
- Okamura, D. M., Himmelfarb, J. Tipping the redox balance of oxidative stress in fibrogenic pathways in chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 24 (12), 2309-2319 (2009).
- Himmelfarb, J., Stenvinkel, P., Ikizler, T. A., Hakim, R. M. The elephant in uremia: oxidant stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia. Kidney Int. 62 (5), 1524-1538 (2002).
- Becker, B. N., Himmelfarb, J., Henrich, W. L., Hakim, R. M. Reassessing the cardiac risk profile in chronic hemodialysis patients: a hypothesis on the role of oxidant stress and other non-traditional cardiac risk factors. J Am Soc Nephrol. 8 (3), 475-486 (1997).
- Drummond, C. A., et al. Reduction of Na/K-ATPase affects cardiac remodeling and increases c-kit cell abundance in partial nephrectomized mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 306 (12), 1631-1643 (2014).
- Kennedy, D. J., et al. Partial nephrectomy as a model for uremic cardiomyopathy in the mouse. Am J Physiol Renal Physiol. 294 (2), 450-454 (2008).
- Haller, S. T., et al. Monoclonal antibody against marinobufagenin reverses cardiac fibrosis in rats with chronic renal failure. Am J Hypertens. 25 (6), 690-696 (2012).
- Tian, J., et al. Spironolactone attenuates experimental uremic cardiomyopathy by antagonizing marinobufagenin. Hypertension. 54 (6), 1313-1320 (2009).
- Liu, J., et al. Attenuation of Na/K-ATPase Mediated Oxidant Amplification with pNaKtide Ameliorates Experimental Uremic Cardiomyopathy. Sci Rep. 6, 34592 (2016).
- Yan, Y., et al. Involvement of reactive oxygen species in a feed-forward mechanism of Na/K-ATPase-mediated signaling transduction. J Biol Chem. 288 (47), 34249-34258 (2013).
- Leelahavanichkul, A., et al. Angiotensin II overcomes strain-dependent resistance of rapid CKD progression in a new remnant kidney mouse model. Kidney Int. 78 (11), 1136-1153 (2010).
- Ma, L. J., Fogo, A. B. Model of robust induction of glomerulosclerosis in mice: importance of genetic background. Kidney Int. 64 (1), 350-355 (2003).
