Summary
Das Fehlen einer klar definierten Verfahren, das konsequent Coupon Oberflächen gereinigt wurde als den größten Anteil an niedrig und Variable Erholungen in der Reinigung Überprüfung identifiziert. Dieses Manuskript beschreibt das korrekte Protokoll der Reinigung Edelstahl Gutscheine.
Abstract
Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Parameter zu identifizieren, die die Rückgewinnung von pharmazeutische Rückstände aus der Oberfläche von Edelstahl-Coupons zu beeinflussen. Eine Reihe von Faktoren wurden bewertet, einschließlich Droge Produktebenen Spike, spiking Verfahren, Wirkstoff-Hilfsstoff-Verhältnisse, Analyst, Analyst Variabilität, Intraday-Variabilität und Reinigungsverfahren der Coupons. Das Fehlen eines klar definierten Verfahrens, die konsequent die Coupon-Oberfläche gereinigt wurde als den größten Anteil an niedrig und Variable Einziehungen gekennzeichnet. Bewertung der Reinigung der Oberfläche der Coupons mit clean-in-Place (CIP) gab hohe Rückgewinnung (> 90 %) und reproduzierbare Ergebnisse (SRel≤4 %) unabhängig von den Bedingungen, die bereits bewertet wurden. Der Ansatz wurde erfolgreich eingesetzt zur Reinigung Überprüfung von kleinen Molekülen (MW < 1.000 Da) sowie große Biomoleküle (MW bis zu 50.000 Da).
Introduction
Die Sauberkeit nicht dedizierte Geräte überprüft werden, bevor seine spätere Freigabe zur Verwendung bei der Herstellung von Zwischenprodukten und aktive pharmazeutische Wirkstoffe (APIs), am Produkt umstellen, um Kreuzkontaminationen zu vermeiden. Reinigungsverfahren sollte enthalten ausreichende Angaben zu ermöglichen, jede Art von Ausrüstung in eine reproduzierbare und effektive Weise zu reinigen, und diese Verfahren sollten gemäß der US Food and Drug Administration (FDA) Anforderungen1überprüft werden. Zahlreiche Abmahnungen wegen unzureichender Reinigung2,3,4, Fehler beim Überprüfen der Reinigungsmethode Überprüfung und Nichtbeachtung Reinigungsverfahren5 wurde von der FDA ausgestellt. 21 CFR §211.67 beschreibt die Voraussetzungen für die erfolgreiche Reinigung Überprüfung.
Es ist der Standard in der Industrie, dass die Validierung der analytischen Verfahren zur Reinigung/Überprüfung auf Edelstahl-Coupons mit der gleichen Oberfläche/Ausführung der Produktionsanlagen durchgeführt wird. Edelstahl-Gutscheine (z.B. 50 cm2) werden verwendet, um Ausrüstung Oberflächen zur Reinigung Überprüfung Experimente im Labor darstellen. Bei der Entwicklung und Validierung analytischer Methoden ist die Probe von Interesse (d.h. die Rückstände, die von der Oberfläche des Gerätes wiederhergestellt werden sollen) an die Ziel-Rückstände auf den Edelstahl Gutschein bestimmt durch die maximale zulässige Übertragung (MACO) Grenze gespickt. Dieses Niveau wird bestimmt basierend auf akzeptablen Grenzwert definiert als das Limit bei dem ein Patient ohne gesundheitsschädliche Auswirkungen (No-observed-negative-Effekt-Level, NOAEL-Wert) ausgesetzt bekommen kann.
Der Analyst oder Herstellung Betreiber führen die schrubben muss eine strukturierte Vorgehensweise, um sicherzustellen, dass Rückforderungen unabhängig davon sind, wer die swabbing führt reproduzierbar folgen. Das Verfahren sollte explizit detail der Tupfer-Typ, Anzahl der Tupfer verwendet, das Verdünnungsmittel, die Menge des verwendeten Lösungsmittels, das genaue geschwungene Muster, die Anzahl der Schläge, die an der Oberfläche der Probenahme, der Zeitaufwand schrubben/Gewinnung von Proben, die Methode der Erkennung (Ultraviolett, Fluoreszenz, Massenspektrometrie, gesamten organischen Kohlenstoffs, etc.), die Extraktiontechnik des Materials aus dem Tupfer Kopf angewendet , etc..
Neben Rolle der oben genannten Faktoren, die Probenrückgewinnung, die Oberfläche des Gutscheins und somit die Oberfläche des Gerätes beeinflussen auch eine. Die Oberfläche des Gutscheins kann geändert werden, durch die Ablagerung von einer Dünnschicht des Materials auf der Oberfläche oder durch Änderung der Oxidationsstufe eines oder mehrerer Elemente aus Edelstahl (z.B.Fe, Cr und Ni)6,7,8. Die Regeneration von der Oberfläche des Edelstahl-Gutscheine wieder in seinen ursprünglichen Zustand ist entscheidend für den Erfolg des quantitativen swapping-Prozesses. Studien, die Edelstahl-Gutscheine in denen nicht ordentlich gereinigt wurden, zeigten eine Variabilität Verwertung einschließlich Analyst zu anderen Drogen oder verschiedene Spike Ebenen9,10,11. Die Standardabweichung bei der Beitreibung von zehn Wiederholungen auf einem Coupon kann bis zu 14 % und 26 % auf fünf Gutscheine9sein. Es ist wichtig zu beachten, dass die relative Standardabweichung (SRel) Werte mit zunehmender Anzahl der Wiederholungen oder mit zunehmender Anzahl der Gutscheine verwendet (d.h., fünf Gutscheine statt einen fünfmal auf dem gleichen Gutschein)11erhöht. In solchen Fällen kann die Variabilität als Zufallsrisiko ausgelegt werden. Dennoch können ihre Ergebnisse durch unsere Feststellung erklärt werden, dass die Sauberkeit der Oberfläche des Gutscheins die Erholung auswirkt. Die in diesem Dokument beschriebenen Ergebnisse zeigen eine deutliche Zunahme der Recovery-Ergebnissen und Abnahme Variabilität nach ordnungsgemäße Reinigung der Oberfläche von Edelstahl-Coupons.
Clean-in-Place (CIP) ist eine automatisierte Möglichkeit der Reinigung der Oberfläche von Geräten, die eine minimale beinhaltet oder ohne Demontage des Gerätes. Während die CIP-Reinigung Prozess wird ein festgelegtes Verfahren der aufeinander folgenden waschen mit einem Sockel, gefolgt von einer Säure ausgeführt, um organische und anorganische Rückstände zu entfernen. Tenside, Komplexbildner Verbindungen oder Komplexbildner werden in der Regel die CIP-Lösungen zur Verbesserung der Effizienz der Reinigung jedes Produkt von der Oberfläche des Geräts hinzugefügt. Die Effizienz der Reinigung hängt von mehrere Parameter einschließlich der Auswahl und Konzentration von der CIP-Lösungen (d. h., Art und Zusammensetzung der Base, Säure und Tenside), die Reinigungszeit, Temperatur (in der Regel 60-80 ° C), Art der Kontamination und das Vorhandensein von schwer zu reinigenden Teile12. Basierend auf dem Typ des Arzneimittels wurden CIP-Lösungen 100 und 200 ausgewählt, um verwenden Sie zur Reinigung der Edelstahl Antwortscheine für Überprüfung, Reinigung, da es den KVP-Prozess verwendet für die Reinigung der Produktionsanlagen simuliert.
Diese Studie berichtet von dem Einfluss der verschiedenen Faktoren, die die Rückgewinnung von pharmazeutische Rückstände aus der Oberfläche von Edelstahl-Coupons und empfiehlt die best Practices für analytische Reinigung Methodenentwicklung für kleine Moleküle, therapeutischen Proteinen und Antikörpern. Der Mangel an einer klar definierten Verfahren, das konsequent Coupon Oberfläche gereinigt wurde als den größten Anteil an niedrig und Variable Einziehungen gekennzeichnet. Hohe und reproduzierbare Recovery wurde erzielt, wenn die Oberfläche des Gutscheins13richtig gereinigt wurde.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. die Beispiellösung
- Berechnen Sie die Reinigung Grenze (CL) für ein Medikament basierend auf die maximale zulässige Übertragung (MACO) nach den Kriterien der therapeutischen Dosis.
Hinweis: Hier wurde die Reinigung Grenze (CL) für Medikament A berechnet 2,4 µg pro 50 cm2 basiert auf der maximal zulässigen Übertragung (MACO) nach den Kriterien der therapeutischen Dosis sein. Die Reinigung Überprüfung wird die 50 %, 100 % und 150 % Grenze Reinigung ausgeführt. Die Reinigung Überprüfung wurde für zwei Formulierungen (2,5 % und 60 % w/w Droge Last) bewertet.
2. Reinigung für Gutscheine
- Erster Ansatz
- Reinigen Sie die Coupons von Spül- und abwischen der Oberfläche für 10-15 s zweimal mit Wasser und zweimal mit Methanol, jede Einzahlung, die Rückstände zu beseitigen. Führen Sie diesen Prozess in der Haube, wie Methanol giftig und sehr volatil ist.
- Fortgeschrittenen Ansatz
- Verwendung von clean-in-Place-Lösungen
- Legen Sie die Sonikator bei Raumtemperatur. Die Sonikator hat keine Leistungsanpassung Einstellung, daher wird die Zeit eingestellt, um ausreichende Reinigungsergebnisse zu geben.
- Die Coupons in Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) Grade Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
- Die Coupons in 0,1 % alkalischen Reinigungslösung in HPLC Grade Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
- Die Coupons in HPLC Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
- Die Coupons in 0,1 % sauren Reinigungslösung in HPLC Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
- Die Coupons in HPLC Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
- Verwendung von Säure-Base-Peroxid
Hinweis: Dies ist eine alternative Methode, die Verwendung von Säure, base und Peroxid anstatt basische und saure Reinigungsmittel enthalten.- Legen Sie die Sonikator bei Raumtemperatur. Die Sonikator hat keine Leistungsanpassung Einstellung, daher wird die Zeit eingestellt, um ausreichende Reinigungsergebnisse zu geben.
- Die Coupons in Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
- Tauchen Sie die Coupons in 0,1 M Natronlauge und 2 min. lang beschallen.
- Die Coupons in Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
- Tauchen Sie die Coupons in 0,1 M Salzsäure und 2 min. lang beschallen.
- Die Coupons in Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
- Tauchen Sie die Coupons in 0,1 mg/mL NaNo2 und 2 min. lang beschallen.
- Die Coupons in Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
- Verwendung von clean-in-Place-Lösungen
(3) abtupfen Verfahren
- Befestigen Sie die Edelstahl-Coupons auf der Unterseite des 250 mL (oder 500 mL) Kunststoff Becher mit einem doppelseitigem Klebeband.
- Halten Sie den Becher, Spick und schrubben Prozesse einfach zu machen. Dies minimiert auch einige unerwünschte Unfälle wie z.B. Überschreitung der Ecke beim schrubben.
- Die Infusion eines definierten Volumens bei einer bestimmten Konzentration und Formulierung (z.B. 200 µL von 12 µg/mL bei 2,5 % w/w Droge A Last) in einem whirly Muster auf der Oberfläche des Gutscheins mit der Pipette eine positive Verschiebung.
- Warten Sie, bis die Oberfläche des Gutscheins trocken ist (~ 3-10 min, je nach der Volatilität der Probe).
- Tauchen Sie einen trockenen Tupfer in eine Ampulle mit 2 mL Verdünnungsmittel (Methanol: Ameisensäure 100:0.2 Volumen/Volumen).
- Entfernen Sie überschüssiges Lösungsmittel durch den Tupfer gegen die Innenseite der Flasche drücken.
- Wischen Sie die Oberfläche des Gutscheins mit sogar, überlappenden Seite-an-Seite-Strichen fest, bis Bereich insgesamt 50 cm2 Test mit einer Seite von einem feuchten Tupfer abgewischt wird.
- Wiederholen Sie den Wischvorgang (Schritt 3.7) mit der gleichen Seite des Tupfers.
- Wischen Sie die vier Kanten des Coupon zweimal.
- Drehen Sie den Tupfer auf die andere Seite und drehen Sie den Gutschein 90° im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn zu; so, die Drehrichtung des schrubben um 90°.
- Wiederholen Sie die abtupfen Bewegung wie in Schritten 3,7-3,9. Schneiden Sie nach der Probenahme der Oberfläche den Tupfer Kopf mit einer Schere in die Durchstechflasche Lösungsmittel.
- Wiederholen Sie das Abtupfen mit einem zweiten Tupfer beim Drehen des Gutscheins 90° in die gleiche Richtung ausgewählt, bevor.
- Beschallen Sie die Fläschchen mit zwei Tupfer Köpfe für 5 min, dann Wirbel für 10 s.
- Übertragen Sie die Lösung in einer HPLC Vials und beschriften Sie sie als funktionierende Lösung.
4. Berechnung der Erholung
- Probenrückgewinnung
- Bereiten Sie die Control-Lösungen durch das Mischen von 200 µL des Gutscheins Spick Lösungen mit 1.800 µL des Verdünnungsmittels.
- Führen Sie das Chromatographie-System gemäß den in Tabelle 1aufgeführten Bedingungen.
- Die Erholung der Tupfer funktionierende Lösung basierend auf die relative Fläche unter Gipfel der funktionierende Lösungen zu berechnen (AW) aber auch die Kontrolllösung (C).
- Wiederholen Sie den Vorgang auf drei Coupons und berechnen Sie die durchschnittliche Recovery zusammen mit relative Standardabweichung (SRel).
Hinweis: Alle hier verwendeten analytischen Methoden wurden nach den ICH Q2(R1)-Richtlinien validiert. Die Chromatographie Bedingungen sind im Bereich Material aufgeführt.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Repräsentative Ergebnisse von den ersten Versuchen zur Reinigung Überprüfung für Medikament A sind in Tabelle 2zusammengefasst. Bevor die Gutscheine nach dem detaillierten Verfahren im experimentellen Teil gereinigt wurden, wurden inkonsistente Ergebnisse auf verschiedene Spike Ebenen, für verschiedene Verhältnisse der API/Hilfsstoff, verschiedene Analysten und sogar für den gleichen Analytiker an verschiedenen Tagen erhalten. Die beobachtete Variabilität in den Erholungsphasen benötigt, um zu richten, als einige der Ergebnisse der Validierungsanforderungen fehlgeschlagen (60 % < Erholung < 150 %), wie z. B. die Wiederherstellung für die 60 %-Medikament überhaupt Reinigung Belastungsgrenzen.
Die erste Art von Variabilität beobachtet in Tabelle 2 ist die Variabilität in Präzision, wie die hohe SRel verbunden mit der Mehrheit der Ergebnisse der Wiederherstellung (Zahlen in Klammern angegeben). Außerdem wird bis die erwarteten Analyst-Analyst Variabilität (Daten in Referenz 13dargestellt), tägliche Variabilität auch für ein Analyst mit allen anderen Bedingungen nicht geändert, beobachtet wie in den ersten beiden Experimenten in Tabelle 2 (bei 2,5 % Droge Last) zu sehen. Inkonsistente Wiederherstellungen auf verschiedene Spike 50 %, 100 % und 150 % der Reinigung beobachtet wurden (SRel bis zu 16 % für das Medikament 60 % auf 150 % Reinigung Grenze laden), unabhängig von der Droge-Last oder der Analytiker das Experiment zu tun. Darüber hinaus gab es Variabilität auch bei unterschiedlichen API/Hilfsstoff Verhältnissen, bei 2,5 % und 60 % Droge Last (Tabelle 2) und bei 50 % Droge Last Referenz 13berichtete). Die niedrige Formulierung gab die höchste Erholung im Durchschnitt darauf hindeutet, dass dem Hilfsstoff die Rückgewinnung des Medikaments aus dem Coupon Verbesserung war. Sehr wahrscheinlich 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC), ein Tensid, das organische Medikament Verbindung aus Metall Chelat Interaktion abgeschirmt und die Entfernung des Medikaments von der Coupon-Oberfläche verbessert, wenn das Medikament/Hilfsstoff Verhältnis niedriger war.
Basierend auf den oben beschriebenen Variabilität, war der erste Ansatz zur Verbesserung der Wiederherstellung der Extraktionsmethode und Versuchsbedingungen zu einheitlichen und hohen Rückforderungen zu sanieren. Enthaltenen Parameter eingestellt: schrubben, Technik, das Verdünnungsmittel (verschiedene Lösungsmittel, verschiedene organische/wässrigen Verhältnisse, verschiedene Säuren und Säurekonzentration), das spiking Lösungsmittel, der pH-Wert der Spike und das Verdünnungsmittel, spiking Technik und Extraktiontechnik Droge von Tupfer. Die durchschnittliche Wiederherstellungen auf vier verschiedenen Coupons zusammen mit relative Standardabweichung sind für einige Experimente in Abbildung 1 dargestellt. Die wichtigste Schlussfolgerung war, dass keine der oben genannten Änderungen die bisher beobachtete Variabilität in Tabelle 2beseitigt. Unabhängig von der experimentellen Faktor, der geändert wurde, zeigte sich die Variabilität der Erholung (SRel) von einem Gutschein zu einem anderen und in einigen Fällen war es > 20 %. In experimentellen Fehler wurden fast alle diese Experimente nicht statistisch anders berücksichtigt. Der Unterschied zwischen der individuellen Erholung an jedem Gutschein-Oberfläche und die durchschnittliche Recovery (ΔRecovery) sind in Abbildung 2dargestellt. Es ist klar, dass die durchschnittliche Erholung von einem Coupon Oberfläche zu unterschiedlich. Daher ist die Gutschein Oberfläche voraussichtlich ein wesentlicher Faktor für die beobachtete Variabilität.
Gab es eine hohe Wahrscheinlichkeit, die Gutschein-Coupon Variabilität die bisher beobachtete Variabilität bei der Beitreibung zurückzuführen. Die Reinigung Überprüfung Experimente für 60 % Droge Last wurden sechsmal, mit jeder Formulierung auf vier Coupons von identischem Material versetzt wiederholt und Oberflächengüte, alle vom selben Hersteller. Es wurde aus den Ergebnissen, die in Abbildung 3 gezeigt, dass die Erholung für die 60 % Formulierung war nicht sehr reproduzierbar aus einer Studie zu einem anderen mit ein allgemeiner Trend zu niedrigeren Rückforderungen der Experimente mit fortschreitender klar. Darüber hinaus wurden einige Unterschiede zwischen Gutscheine bei dieser Formulierung (Abbildung 2). Die beobachtete Variabilität vorgeschlagen, dass die Oberfläche der verschiedenen Coupons nicht identisch und begegneten, anders mit der Matrix.
Der erste Ansatz, den Unterschied zwischen den Coupons zu minimieren wurde, reinigen Sie die Oberflächen der Coupons. Gutscheine für den Erhalt der Erholung in Abbildung 3 wurden nach dem Verfahren im experimentellen Teil präsentiert gereinigt. Die Ergebnisse der Wiederherstellung nach der Reinigung die Coupons sind in Abbildung 3dargestellt. Es ist klar, dass die Erholung praktisch aus einer Studie zur anderen reproduzierbar ist und die Differenz bei der Beitreibung Gutscheine minimiert wird.
Tabelle 2 zeigt einen Vergleich der Ergebnisse der Wiederherstellung vor und nach der Reinigung die Gutscheine unter den gleichen Versuchsbedingungen. Die folgenden Schlüsse gezogen werden können: (1) alle Wiedereinziehungen waren hoch (90-100 %); 2) SRel Werte auf jeder spiking Ebene waren akzeptabel und viel kleiner als die bisher gemeldeten Ergebnisse auf ungereinigte Gutscheine (3) die Variabilität in der Wiederaufnahme von einem Spike-Ebene zum anderen minimiert wurde, (4) der Unterschied in der Formulierung hatte keinen Einfluss auf die Erholung.
Gutscheine mit CIP gereinigt Lösungen wurden dann für die Reinigung von Überprüfung der Verbindungen (ein weiteres kleines Molekül) B C und D (große Moleküle, d.h. Biologics) bei unterschiedlichen Formulierungen und Spike Ebenen verwendet. Die gleichen Schlussfolgerungen aus Experimenten für Medikament A galten für Medikament B, C und D (detaillierte Ergebnisse in Referenz 13). Hohen Rückforderungen wurden in Molekülgröße und physikalisch-chemischen Eigenschaften erhalten, durch eine systematische Reinigung Ansatz für die Gutscheine.
Abbildung 1 . Durchschnittliche Recovery von vier Coupons erhalten. Fehlerbalken stellen relative Standardabweichung von vier Studien auf vier Coupons. Anzahl zu experimentieren: (1) normalen Spike, (2) 10 % Ameisensäure, (3) keine Ameisensäure (4) kein Wasser im Spike Lösung, (5) hohen Placebo-Anteil (97 %), (6) kein Placebo, (7) quetschen Tupfer mit Spachtel, (8) einen Sandbacken Schritt hinzugefügt und (9) 0,1 % HCL. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 2 . Unterschied in der Erholung (ΔRecovery) von vier Coupons erhalten. ΔRecovery ist der Unterschied zwischen der Erholung auf dem Coupon und die durchschnittliche Recovery der vier Gutscheine. Anzahl zu experimentieren: (1) normalen Spike, (2) 10 % Ameisensäure, (3) keine Ameisensäure (4) kein Wasser im Spike Lösung, (5) hohen Placebo-Anteil (97 %), (6) kein Placebo, (7) quetschen Tupfer mit Spachtel, (8) einen Sandbacken Schritt hinzugefügt und (9) 0,1 % HCL. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 3 . Variabilität bei der Beitreibung von Medikament A bei 2,5 % Wirkstoff/Hilfsstoff Verhältnis vor und nach der Reinigung. Solide Dreiecke entsprechen Erholung Werten vor der Reinigung die Coupons, während offene Symbole entsprechen den Werten der Erholung nach der Reinigung die Coupons. Fehlerbalken stellen relative Standardabweichung von vier Studien auf vier Coupons. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Tabelle 1: Chromatographie Bedingungen.
Tabelle 2. Versetzt Rückforderungen für verschiedene Drogen Belastung vor und nach der Reinigung die Gutscheine nach dem Verfahren im experimentellen Teil.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Der größten Anteil an niedrig und Variable Rückforderungen von API-Rückständen aus Edelstahl Gutscheine wurde auf das Fehlen eines klar definierten Verfahrens zur Reinigung der Oberflächen Coupon zurückgeführt. Reinigung der Oberfläche des Coupons führte konsistente, präzise Spike Recovery und reproduzierbare Ergebnisse. Mit der Demonstration des hohen Rückforderungen aus Edelstahl Gutscheine sollte die eigentliche Reinigung Überprüfungsergebnisse aus der Fertigungseinrichtungen mit validierten Methoden genau und präzise, repräsentativ für den Rückstandsgehalt auf dem Gerät mit minimalem Risiko von falsch negativen für Übertrag von Produkt zu Produkt, die Patientensicherheit gefährden könnten.
Das ursprüngliche Konzept, gefolgt von der Analytiker, die niedrigen und inkonsistente Erholung zu beheben wurde durch Änderung der experimentellen Bedingungen wie z. B.: Prozent organisch in das Verdünnungsmittel, die einen Prozess, der Art und Stärke der Säure in den spiking Lösung usw. verwendet. Dieser Ansatz die niedrige und inkonsistente Recovery-Problem nicht lösen. Dennoch war diese oben genannten Problem vollständig gelöst, wenn der Edelstahl mit clean-in-Place-Lösung angemessen gereinigt wurde. Dieser Erfolg resultiert in beträchtlichem Ausmaß erhöht die Chancen der erfolgreichen Pass Reinigung Überprüfung der Produktionsanlagen. Es ist wichtig zu beachten, dass hier verwendeten CIP-Lösungen beschränken sich auf die pharmazeutische Industrie und somit geeignete CIP-Lösungen für andere Industriezweige (verarbeitete Lebensmittel, Milchprodukte, Kosmetik usw.)gewählt werden. Die Wahl der CIP-Lösungen und des Reinigungsprozesses sind wichtige Schritte für den Erfolg dieses Prozesses. Die hier vorgestellten Protokoll helfen Analysten in der pharmazeutischen Industrie sowie anderen Branchen, besseres Design und erfolgreiche Reinigung Überprüfung ausführen. Die Arbeit hilft auch die Minimierung von Charge zu Charge und/oder nach Produkt Cross-Kontamination, die die menschliche Gesundheit beeinträchtigen kann.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Keine finanziellen Interessen oder Interessenkonflikte bestehen.
Acknowledgments
Keine Finanzierung Agenturen unterstützt diese Arbeit.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| stainless steel coupons | GlobePharma (New Brunswick, NJ ). | SS316-20RA-50cm2 | |
| Clean in place solutions (CIP100 and CIP200) | were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) | 1D10BG | Alkaline detergent and acid detergent, respectively |
| Positive displacement pipettes | Gilson (Middleton, WI). | ||
| HPLC grade water | Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany) or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) | 7732-18-5 | |
| HPLC grade Methanol | EMD | MX0475-1 | |
| glacial acetic acid | EMD | MAX0073P5 | |
| HPLC grade Acetonitrile | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Trifluoroacetic acid | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Chromatography column Zorbax Eclipse | XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column | UNSPSC – 41115709 | |
| Vanquish UHPLC system | Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany | ||
| Branson B8510 Ultrasonic cleaner | Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) | model (8510-D7H) |
References
- Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , United States Food and Drug Administration. (2004).
- Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
- Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
- Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , U.S. Department of Health and Human Services. (2009).
- Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , U.S. Department of Health and Human Services. (2014).
- Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
- Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
- Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
- Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
- Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
- Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
- Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
- Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).
