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Chemistry

Uncleanliness स्टेनलेस स्टील की सतह के कारण दवा उद्योग में सत्यापन सफाई की विफलता

Published: August 11, 2017 doi: 10.3791/56175
Automatic Translation
1, 1
1Analytical Research and Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation

Summary

लगातार कूपन सतहों साफ एक अच्छी तरह से परिभाषित प्रक्रिया की कमी के सत्यापन की सफाई में कम और चर वसूलियां करने के लिए प्रमुख योगदानकर्ता के रूप में पहचान की थी। इस पांडुलिपि की स्टेनलेस स्टील कूपन सफाई सही प्रोटोकॉल का वर्णन करता है।

Abstract

स्टेनलेस स्टील कूपन की सतह से दवा अवशेषों की वसूली प्रभावित वाले पैरामीटर्स को पहचानने के लिए इस कार्य का उद्देश्य है। कारकों की एक श्रृंखला थे मूल्यांकन, दवा उत्पाद स्पाईक स्तर, spiking प्रक्रिया, दवा-excipient अनुपात, विश्लेषक के लिए विश्लेषक परिवर्तनशीलता, intraday परिवर्तनशीलता और कूपन की सफाई की प्रक्रिया सहित। लगातार कूपन सतह साफ एक अच्छी तरह से परिभाषित प्रक्रिया की कमी कम और चर वसूलियां करने के लिए प्रमुख योगदानकर्ता के रूप में पहचान की थी। साफ-इन-प्लेस समाधान (CIP) के साथ कूपन की सतह की सफाई का आकलन दिया है उच्च वसूली (> 90%) और शर्तों है कि पहले मूल्यांकन किया गया की परवाह किए बिना प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य परिणाम (Sरिलायंस एनर्जी≤4%)। दृष्टिकोण सत्यापन छोटे अणुओं की सफाई के लिए सफलतापूर्वक लागू किया गया था (मेगावाट < 1,000 दा) और साथ ही बड़े biomolecules (50,000 दा तक मेगावाट)।

Introduction

गैर-समर्पित उपकरणों की सफाई मध्यवर्तियों के निर्माण में उपयोग के लिए इसके बाद रिलीज से पहले सत्यापित किया जाना चाहिए और उत्पाद पर दवा सक्रिय संघटक (APIs), पार-संदूषण रोकने के लिए परिवर्तित करें। प्रक्रियाओं सफाई उपकरणों के प्रत्येक प्रकार में एक प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य और प्रभावी तरीके से साफ करने के लिए ऑपरेटर सक्षम करने के लिए पर्याप्त जानकारी में होना चाहिए, और इन प्रक्रियाओं को अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) आवश्यकताओं1के अनुसार मान्य होना चाहिए। 2,3,4, सफाई सत्यापन विधि मान्य करने के लिए विफलता और विफलता5 एफडीए द्वारा जारी किए गए सफाई प्रक्रियाओं का पालन करने के लिए कई चेतावनी पत्र अपर्याप्त के कारण सफाई। 21 CFR §211.67 सफल सफाई सत्यापन के लिए आवश्यक आवश्यकताओं की रूपरेखा।

यह सत्यापन की सफाई के लिए विश्लेषणात्मक तरीकों की मान्यता उपकरणों के विनिर्माण के रूप में एक ही सतह/खत्म के साथ स्टेनलेस स्टील कूपन पर किया है जो उद्योग में मानक है। स्टेनलेस स्टील कूपन (उदाहरण के लिए, 50 सेमी2) प्रयोगशाला में सत्यापन प्रयोगों की सफाई के लिए उपकरण सतहों का प्रतिनिधित्व करने के लिए उपयोग किया जाता है। विकास और इन विश्लेषणात्मक तरीके के सत्यापन के दौरान, ब्याज (यानी, उपकरण की सतह से वसूल किया जाए अवशेष) के नमूने पर स्टेनलेस कूपन की अधिकतम स्वीकार्य देखे (MACO) सीमा द्वारा निर्धारित लक्ष्य अवशेषों पर नुकीला है। इस स्तर स्वीकार्य जोखिम सीमा जो सीमा जिस पर कोई स्वास्थ्य के प्रतिकूल प्रभाव (नहीं मनाया-प्रतिकूल-प्रभाव-स्तर, noael प्रात) के साथ एक रोगी उजागर कर सकते हैं के रूप में परिभाषित किया गया है के आधार पर निर्धारित किया जाता है।

विश्लेषक या विनिर्माण ऑपरेटर swabbing का आयोजन वसूलियां जो swabbing को निष्पादित करता है पर ध्यान दिए बिना प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य रहे हैं यह सुनिश्चित करने के लिए एक संरचित प्रक्रिया का पालन करना होगा। झाड़ू के प्रकार प्रक्रिया स्पष्ट रूप से विस्तार करना चाहिए, swabs की संख्या इस्तेमाल किया, मंदक, विलायक इस्तेमाल की मात्रा, सटीक व्यापक प्रतिमान, नमूना की सतह, swabbing/निकालने के नमूने, पता लगाना (पराबैंगनी, प्रतिदीप्ति, मास स्पेक्ट्रोमेट्री, कुल कार्बनिक कार्बन, आदि) की विधि, झाड़ू के सिर से माल की निकासी तकनीक खर्च समय की मात्रा लागू स्ट्रोक की संख्या , आदि।

इसके अलावा सभी उपर्युक्त कारकों कि नमूना वसूली, कूपन की सतह, और इस प्रकार, उपकरण की सतह को प्रभावित भी एक भूमिका निभाते हैं। कूपन की सतह या सतह पर सामग्री की एक पतली फिल्म के जमाव के कारण ऑक्सीकरण राज्य एक या अधिक तत्वों और स्टेनलेस स्टील (उदाहरण के लिए, Fe, सी. आर., एन. आई) में परिवर्तन के कारण संशोधित किया जा सकता6,7,8। स्टेनलेस स्टील कूपन की सतह को वापस अपनी मूल स्थिति के उत्थान के लिए मात्रात्मक गमागमन प्रक्रिया की सफलता के लिए महत्वपूर्ण है। अध्ययन में जो स्टेनलेस स्टील कूपन ठीक से साफ नहीं थे, अन्य, अन्य दवाओं, या विभिन्न स्पाईक स्तर9,10,11विश्लेषक सहित वसूली में परिवर्तनशीलता दिखाया। एक कूपन पर दस replicates की वसूली में मानक विचलन ऊपर से 14% और 26% पांच कूपन9पर हो सकता है। यह ध्यान दें कि रिश्तेदार मानक विचलन (Sरिलायंस एनर्जी) मान (यानी, एक ही कूपन पर spiking पाँच बार के बजाय पांच कूपन) कूपन इस्तेमाल किया11की संख्या में वृद्धि के साथ या replicates की संख्या बढ़ाने के साथ वृद्धि के लिए महत्वपूर्ण है। ऐसे मामलों में, परिवर्तनशीलता यादृच्छिक अस्थिरता के रूप में व्याख्या की जा नहीं कर सकता। फिर भी, उनके परिणामों हमारी खोज द्वारा समझाया जा सकता है कि कूपन की सतह की सफाई पुनर्प्राप्ति को प्रभावित करेगा। इस पत्र में वर्णित परिणाम वसूली परिणामों में एक उल्लेखनीय वृद्धि उदाहरण देकर स्पष्ट करना और ठीक से स्टेनलेस स्टील कूपन की सतह की सफाई के बाद परिवर्तनशीलता में कमी।

साफ-इन-प्लेस (CIP) की सफाई उपकरण है कि एक न्यूनतम शामिल है की सतह या कोई disassembling के उपकरण एक स्वचालित तरीका है। CIP सफाई की प्रक्रिया के दौरान, एक निर्धारित प्रक्रिया एक एसिड द्वारा पीछा किया एक आधार के साथ लगातार धोने के कार्बनिक और अकार्बनिक अवशेषों को निकालने के लिए मार डाला है। सर्फेक्टेंट, chelating यौगिकों, या प्रोपेन एजेंट आम तौर पर सफाई उपकरण की सतह से किसी भी उत्पाद की दक्षता बढ़ाने के लिए CIP समाधान करने के लिए जोड़े जाते हैं। सफाई की क्षमता सफाई समय, तापमान (आमतौर पर 60-80 डिग्री सेल्सियस), संक्रमण के प्रकार, और भागों12साफ करने के लिए कड़ी मेहनत की उपस्थिति (अर्थात, प्रकार और संरचना के आधार, एसिड और surfactant), CIP समाधान की एकाग्रता और पसंद सहित कई मानकों पर निर्भर करता है। दवा उत्पाद के प्रकार पर आधारित, 100 और 200 CIP समाधान सफाई के लिए स्टेनलेस स्टील कूपन के बाद से यह सफाई उपकरणों के विनिर्माण के लिए इस्तेमाल CIP प्रक्रिया simulates सत्यापन, सफाई के लिए प्रयोग किया जाता का उपयोग करने के लिए चुना गया है।

इस अध्ययन रिपोर्ट स्टेनलेस स्टील कूपन की सतह से दवा अवशेषों की वसूली को प्रभावित करने वाले विभिन्न कारकों के प्रभाव और छोटे अणुओं, चिकित्सीय प्रोटीन और एंटीबॉडी के लिए विश्लेषणात्मक सफाई विधि के विकास के लिए सर्वोत्तम प्रथाओं की सिफारिश की। लगातार कूपन की सतह साफ एक अच्छी तरह से परिभाषित प्रक्रिया की कमी कम और चर वसूलियां करने के लिए प्रमुख योगदानकर्ता के रूप में पहचान की थी। जब कूपन की सतह के ठीक तरह से साफ किया गया था13उच्च और प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य वसूली प्राप्त की गई थी।

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Protocol

1. नमूना समाधान

  1. चिकित्सकीय खुराक मापदंड के अनुसार अधिकतम स्वीकार्य देखे (MACO) पर आधारित एक दवा के लिए सफाई सीमा (CL) की गणना।
    नोट: यहाँ, दवा A के लिए सफाई सीमा (CL) 2.4 चिकित्सीय खुराक मापदंड के अनुसार अधिकतम स्वीकार्य देखे (MACO) पर आधारित 50 सेमी2 प्रति µ g जा करने के लिए गणना की गई है। सफाई सत्यापन को 50%, 100%, और 150% सीमा सफाई पर मार डाला है। सफाई सत्यापन दो योगों (2.5% और 60% w/w दवा लोड) के लिए मूल्यांकन किया गया है।

2. सफाई की प्रक्रिया के लिए कूपन

  1. प्रारंभिक दृष्टिकोण
    1. कूपन rinsing के लिए और दो बार पानी के साथ और किसी भी अवशिष्ट जमा को खत्म करने के लिए दो बार मेथनॉल के साथ 10-15 एस के लिए सतह पोंछते द्वारा साफ। मेथनॉल विषाक्त और अत्यधिक अस्थिर है के रूप में इस प्रक्रिया में हुड निष्पादित करें।
  2. उन्नत दृष्टिकोण
    1. साफ-इन-प्लेस समाधान का उपयोग कर
      1. Sonicator कमरे के तापमान पर सेट करें। कोई पावर सेटिंग समायोजन sonicator है, इसलिए समय पर्याप्त सफाई परिणाम देने के लिए सेट किया गया है।
      2. कूपन उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (HPLC) ग्रेड जल में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
      3. कूपन में 0.1% क्षारीय साबुन समाधान HPLC ग्रेड जल में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
      4. कूपन HPLC जल में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
      5. कूपन में 0.1% अम्ल डिटर्जेंट समाधान HPLC पानी में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
      6. कूपन HPLC जल में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
    2. एसिड-बेस-पेरोक्साइड का उपयोग
      नोट: यह एक वैकल्पिक विधि एसिड, बेस, और क्षारीय और अम्ल डिटर्जेंट बजाय पेरोक्साइड का उपयोग शामिल है।
      1. Sonicator कमरे के तापमान पर सेट करें। कोई पावर सेटिंग समायोजन sonicator है, इसलिए समय पर्याप्त सफाई परिणाम देने के लिए सेट किया गया है।
      2. कूपन जल में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
      3. कूपन 0.1 M सोडियम हाइड्रॉक्साइड में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
      4. कूपन जल में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
      5. कूपन 0.1 M हाइड्रोक्लोरिक एसिड में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
      6. कूपन जल में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
      7. कूपन 0.1 मिलीग्राम/एमएल NaNo2 में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.
      8. कूपन जल में विसर्जित कर दिया और 2 मिनट के लिए sonicate.

3. swabbing प्रक्रिया

  1. स्टेनलेस स्टील कूपन एक डबल पक्षीय टेप का उपयोग कर एक 250 मिलीलीटर (या 500 मिलीलीटर) प्लास्टिक बीकर के तल पर माउंट।
  2. बीकर spiking और प्रक्रिया आसान swabbing बनाने के लिए पर पकड़ है। यह भी कोने overshooting जब swabbing जैसे कुछ अवांछनीय दुर्घटनाओं को कम करता है।
  3. एक विशिष्ट एकाग्रता और निर्माण (जैसे, 2.5% w/w दवा A लोड पर 12 µ g/mL की 200 µL) पर एक निर्धारित मात्रा का उपयोग कर एक सकारात्मक विस्थापन पिपेट कूपन की सतह पर एक whirly पैटर्न में दिखे।
  4. कूपन की सतह सूखी होने तक प्रतीक्षा करें (~ नमूने की अस्थिरता के आधार पर 3-10 मिनट)।
  5. 2 मिलीलीटर मंदक के साथ एक शीशी में एक सूखी झाड़ू डुबकी (मेथनॉल: फॉर्मिक एसिड 100:0.2 मात्रा/वॉल्यूम)।
  6. अतिरिक्त विलायक शीशी के अंदर के खिलाफ झाड़ू का उपयोग करके निकालें।
  7. कुल 50 सेमी2 परीक्षण क्षेत्र के साथ एक गीला फाहा के एक तरफ साफ है जब तक मजबूती से भी, अतिव्यापी पक्ष को स्ट्रोक के साथ कूपन की सतह साफ।
  8. पोंछते प्रक्रिया (कदम 3.7) दोहराएँ झाड़ू का एक ही पक्ष का उपयोग कर।
  9. कूपन के चार किनारों के दो बार झाड़ू।
  10. दूसरी तरफ झाड़ू फ्लिप और कूपन 90 °, दक्षिणावर्त या वामावर्त घुमाएँ; इस प्रकार, घूर्णन द्वारा 90 ° swabbing की दिशा।
  11. Swabbing गति 3.7-3.9 चरणों में विस्तृत रूप में दोहराएँ। सतह का नमूना के बाद, विलायक शीशी में कैंची का प्रयोग झाड़ू के सिर काट दिया।
  12. कूपन से पहले चुना उसी दिशा की ओर 90 ° घूर्णन करते हुए एक दूसरा झाड़ू के साथ swabbing प्रक्रिया दोहराएँ।
  13. 5 मिनट के लिए दो झाड़ू के सिर, फिर 10 के लिए भंवर युक्त शीशी sonicate एस।
  14. समाधान एक HPLC शीशी में स्थानांतरित, और यह काम समाधान के रूप में लेबल।

4. वसूली की गणना

  1. नमूना वसूली
    1. नियंत्रण समाधान 1,800 µL मंदक के साथ समाधान spiking कूपन की 200 µL के मिश्रण से तैयार करते हैं।
    2. तालिका 1में सूचीबद्ध शर्तों के अनुसार क्रोमैटोग्राफी सिस्टम चलाने।
    3. झाड़ू के काम काम समाधान के चरम के तहत संबंधित क्षेत्र पर आधारित समाधान की वसूली की गणना (AW) और नियंत्रण समाधान (C)।
    4. तीन कूपन पर इस प्रक्रिया को दोहराएँ और संबंधित मानक विचलन (Sरिलायंस एनर्जी) के साथ औसत वसूली की गणना।
      नोट: सभी विश्लेषणात्मक तरीकों का यहां इस्तेमाल किया आईसीएच Q2(R1) दिशा निर्देशों के अनुसार मान्य किया गया। क्रोमैटोग्राफी की स्थिति सामग्री अनुभाग में सूचीबद्ध हैं।

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Representative Results

दवा के लिए सत्यापन की सफाई के लिए प्रारंभिक प्रयासों से प्रतिनिधि परिणाम तालिका 2में एक हैं संक्षेप। इससे पहले कि कूपन प्रायोगिक खंड में विस्तृत प्रक्रिया के अनुसार साफ थे, असंगत परिणाम अलग स्पाइक स्तरों पर, विभिन्न अनुपात API/excipient, अलग विश्लेषकों, के लिए और भी अलग अलग दिनों पर एक ही विश्लेषक के लिए प्राप्त किया गया। कुछ परिणाम आवश्यकताओं के मान्यता विफल के रूप में मनाया परिवर्तनशीलता वसूलियां में संबोधित किया जा करने के लिए, की जरूरत (60% < वसूली < 150%), 60% दवा के लिए वसूली लोड के रूप में बिल्कुल सफाई सीमा।

तालिका 2 में मनाया परिवर्तनशीलता की पहली प्रकार परिशुद्धता में परिवर्तनशीलता के रूप में वसूली परिणाम (संख्याएँ लघुकोष्ठकों में सूचीबद्ध) के बहुमत के साथ जुड़े उच्च Sरिलायंस एनर्जी से देखा जा सकता है। इसके अलावा अपेक्षित विश्लेषक के लिए विश्लेषक परिवर्तनशीलता के लिए (संदर्भ 13में दिखाया गया डेटा), दिन-प्रतिदिन परिवर्तनशीलता भी बदल नहीं है, सभी अन्य शर्तों के साथ एक विश्लेषक के लिए (पर 2.5% दवा लोड) तालिका 2 में पहले दो प्रयोगों में देखा के रूप में मनाया जाता है। असंगत recoveries के 50%, 100%, और 150% सफाई सीमा के विभिन्न स्पाईक स्तर पर मनाया गया (अप करने के लिए Sरिलायंस एनर्जी 60% दवा के लिए 16% लोड सीमा सफाई 150% से कम), दवा लोड या प्रयोग कर विश्लेषक की परवाह किए बिना। In addition, परिवर्तनशीलता के विभिन्न API/excipient अनुपात पर भी, 2.5% और 60% दवा लोड (तालिका 2) पर और 50% दवा लोड संदर्भ में 13की रिपोर्ट में किया गया था)। कम निर्माण वसूली में सबसे ज्यादा औसत पर, था कि excipient कूपन से दवा की वसूली बढ़ाने के सुझाव दे दिया है। काफी संभवतः 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC), एक surfactant धातु केलेशन बातचीत से मिश्रित जैविक दवा परिरक्षित और हटाने की दवा कूपन की सतह से बढ़ाया जब दवा/excipient अनुपात कम था।

ऊपर चर्चा की परिवर्तनशीलता के प्रकार पर आधारित, वसूली में सुधार के लिए प्रारंभिक दृष्टिकोण निष्कर्षण विधि और प्रयोगात्मक शर्तों के अनुरूप और उच्च वसूलियां प्राप्त करने के लिए दोबारा विकसित करने के लिए गया था। पैरामीटर शामिल समायोजित: swabbing तकनीक, मंदक (विभिन्न सॉल्वैंट्स, विभिन्न कार्बनिक/जलीय अनुपात, विभिन्न एसिड और एसिड एकाग्रता), spiking विलायक, स्पाइक और मंदक, spiking तकनीक, और झाड़ू से दवा की निकासी तकनीक का पीएच। औसत वसूली संबंधित मानक विचलन के साथ चार अलग अलग कूपन पर कुछ प्रयोगों के लिए चित्र 1 में दिखाए जाते हैं। मुख्य निष्कर्ष यह था कि aforementioned परिवर्तनों में से कोई भी तालिका 2में पहले मनाया परिवर्तनशीलता का सफाया। प्रयोगात्मक पहलू है कि परिवर्तित किया गया था की परवाह किए बिना, दूसरे के लिए एक कूपन से वसूली (Sरिलायंस एनर्जी) में परिवर्तनशीलता स्पष्ट था और कुछ मामलों में यह था > 20%। प्रयोगात्मक त्रुटि के भीतर, इन प्रयोगों की लगभग सभी सांख्यिकीय अलग नहीं माना गया था। प्रत्येक कूपन की सतह पर अलग-अलग वसूली और औसत वसूली (ΔRecovery) के बीच अंतर चित्रा 2में दिखाया हैं। यह स्पष्ट है कि औसत वसूली करने के लिए एक और एक कूपन सतह से अलग है। इसलिए, कूपन सतह मनाया परिवर्तनशीलता के लिए एक प्रमुख योगदानकर्ता होने की उम्मीद है।

वहाँ एक उच्च संभावना है कि वसूली में पहले मनाया परिवर्तनशीलता कूपन के लिए कूपन परिवर्तनशीलता के कारण किया गया था। सफाई सत्यापन प्रयोगों 60% दवा लोड करने के लिए समान सामग्री के चार कूपन पर नुकीला प्रत्येक निर्माण के साथ छह बार दोहराया थे, और सतह खत्म, सब एक ही विक्रेता से। यह 60% के निर्माण के लिए वसूली से एक परीक्षण बहुत प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य कम वसूलियां प्रयोगों प्रगति के रूप में एक सामान्य प्रवृत्ति के साथ, एक और नहीं था, कि चित्रा 3 में दिखाया परिणाम से स्पष्ट था। इसके अलावा, कुछ अंतर इस निरूपण (चित्रा 2) पर कूपन के बीच मनाया गया। विभिन्न कूपन की सतह के भिन्न रूप से मैट्रिक्स के साथ समान और बातचीत नहीं था कि मनाया परिवर्तनशीलता का सुझाव दिया।

कूपन के बीच अंतर को कम करने के लिए पहली दृष्टिकोण अच्छी तरह से कूपन की सतहों को साफ करने के लिए गया था। चित्रा 3 में वसूली प्राप्त करने के लिए इस्तेमाल किया कूपन प्रायोगिक खंड में प्रस्तुत की गई प्रक्रिया के अनुसार साफ थे। कूपन की सफाई के बाद वसूली परिणाम चित्र 3में प्रस्तुत कर रहे हैं। यह स्पष्ट है कि वसूली के लिए एक और एक परीक्षण से वस्तुतः प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य है और कि कूपन के बीच वसूली में अंतर कम से कम है है।

तालिका 2 करने से पहले और एक ही प्रयोगात्मक शर्तों के तहत कूपन की सफाई के बाद वसूली परिणामों की तुलना से पता चलता है। निम्न निष्कर्ष तैयार हो सकते हैं: 1) सभी वसूलियां (90-100%) उच्च थे; 2) Sरिलायंस एनर्जी मान प्रत्येक spiking स्तर पर स्वीकार्य और बहुत छोटे से पहले रिपोर्ट परिणामों पर uncleaned कूपन, 3) एक स्पाईक स्तर से वसूली से दूसरे में परिवर्तनशीलता कम से कम था, 4) निर्माण में अंतर पुनर्प्राप्ति को प्रभावित नहीं किया गया।

कूपन के साथ CIP साफ समाधान थे तब प्रयोग किया जाता यौगिकों B (किसी अन्य छोटे अणु) C और D (बड़े अणुओं, यानी, biologics) विभिन्न योगों और स्पाईक स्तर पर सत्यापन की सफाई के लिए। एक ही निष्कर्ष एक दवा के लिए प्रयोगों से तैयार दवा B, C, और D (विस्तृत संदर्भ 13में दिखाए गए परिणामों) के लिए लागू किए गए थे। उच्च वसूलियां आणविक आकार और भौतिक गुणों में कूपन के लिए एक व्यवस्थित सफाई दृष्टिकोण लागू करने के द्वारा प्राप्त किया गया।

Figure 1
चित्रा 1 . औसत वसूली से चार कूपन प्राप्त. त्रुटि पट्टियाँ चार कूपन पर चार परीक्षणों से संबंधित मानक विचलन का प्रतिनिधित्व करते हैं। प्रयोग संख्या: 1) सामान्य स्पाइक, 2) 10% फॉर्मिक अम्ल, 3) कोई फॉर्मिक अम्ल, 4) स्पाइक समाधान, में पानी नहीं 5) उच्च placebo प्रतिशत (97 प्रतिशत), 6) कोई placebo, 7) झाड़ू के रंग के साथ, फैलाएंगे 8) एक centrifuging कदम है, जोड़ने और 9) 0.1% HCL. कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 2
चित्रा 2 . वसूली से चार कूपन प्राप्त (ΔRecovery) में अंतर. ΔRecovery कूपन पर वसूली और चार कूपन की औसत वसूली के बीच अंतर है। प्रयोग संख्या: 1) सामान्य स्पाइक, 2) 10% फॉर्मिक अम्ल, 3) कोई फॉर्मिक अम्ल, 4) स्पाइक समाधान, में पानी नहीं 5) उच्च placebo प्रतिशत (97 प्रतिशत), 6) कोई placebo, 7) झाड़ू के रंग के साथ, फैलाएंगे 8) एक centrifuging कदम है, जोड़ने और 9) 0.1% HCL. कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 3
आंकड़ा 3 . पहले और बाद में सफाई परिवर्तनशीलता 2.5% दवा/Excipient अनुपात पर एक दवा की वसूली में. ठोस त्रिकोण संगत पुनर्प्राप्ति मान करने के लिए कूपन, खुले हुए सफाई से पहले प्रतीक कूपन सफाई के बाद पुनर्प्राप्ति मान करने के लिए संबंधित हैं। त्रुटि पट्टियाँ चार कूपन पर चार परीक्षणों से संबंधित मानक विचलन का प्रतिनिधित्व करते हैं। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Table 1
तालिका 1: क्रोमैटोग्राफी शर्तों।

Table 2
तालिका 2. नुकीला Recoveries के लिए अलग दवा लोड करने से पहले और बाद कूपन प्रायोगिक खंड में प्रक्रिया के अनुसार सफाई.

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Discussion

कम और चर recoveries API अवशेषों के लिए प्रमुख योगदानकर्ता स्टेनलेस स्टील कूपन से कूपन सतहों की सफाई के लिए एक अच्छी तरह से परिभाषित प्रक्रिया की कमी का पता लगाया था। कूपन की सतह सफाई संगत, सटीक बालीदार वसूली और प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य परिणामों में हुई। स्टेनलेस स्टील कूपन से उच्च recoveries के प्रदर्शन के साथ, विनिर्माण उपकरण सत्यापित विधि (ओं) का उपयोग कर से प्राप्त वास्तविक सफाई सत्यापन परिणाम होना चाहिए सही और सटीक, रोगी की सुरक्षा ख़तरे में डालना सकता है उत्पाद के लिए उत्पाद बचे के लिए झूठी नकारात्मक की न्यूनतम जोखिम के साथ उपकरणों पर अवशेषों के स्तर प्रतिबिंबित करता।

प्रयोगात्मक शर्तों को संशोधित करके इस तरह के रूप में प्रारंभिक दृष्टिकोण कम और असंगत पुनर्प्राप्ति में समस्या निवारण के लिए विश्लेषक द्वारा पीछा किया गया था: मंदक, spiking प्रक्रिया, और प्रकार spiking समाधान, आदि में इस्तेमाल किया एसिड की ताकत में कार्बनिक का प्रतिशत। इस दृष्टिकोण कम और असंगत पुनर्प्राप्ति समस्या हल नहीं हुई। जब स्टेनलेस स्टील पर्याप्त रूप से साफ-इन-प्लेस समाधान का उपयोग करके साफ किया गया था फिर भी, इस aforementioned समस्या पूरी तरह हल किया गया था। इस उपलब्धि काफी सफाई उपकरणों के विनिर्माण के सत्यापन की सफल गुजारें की संभावना में वृद्धि में परिणाम। यह ध्यान रखें कि यहां इस्तेमाल किया CIP समाधान दवा उद्योग के लिए सीमित कर रहे हैं और इस प्रकार उपयुक्त CIP समाधान अन्य प्रकार उद्योगों (प्रसंस्कृत भोजन, डेयरी, सौंदर्य प्रसाधन, आदि) के लिए चयनित किया जाना चाहिए करने के लिए महत्वपूर्ण है। CIP समाधान और सफाई की प्रक्रिया का चुनाव इस प्रक्रिया की सफलता के लिए महत्वपूर्ण कदम उठाए हैं। यहाँ प्रस्तुत प्रोटोकॉल विश्लेषकों का दवा उद्योग के रूप में अच्छी तरह से अन्य उद्योगों में बेहतर डिजाइन करने के लिए आपकी मदद करेंगे और सफल सफाई सत्यापन निष्पादित। काम भी बैच के बैच और/या उत्पाद के लिए उत्पाद क्रॉस-जो मानव स्वास्थ्य को प्रतिकूलतः प्रभावित प्रदूषण को कम करने में मदद मिलेगी।

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Disclosures

कोई वित्तीय हित या हितों का संघर्ष मौजूद है।

Acknowledgments

यह काम कोई प्रदाता एजेन्सीस समर्थित।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
stainless steel coupons  GlobePharma (New Brunswick, NJ ).  SS316-20RA-50cm2
Clean in place solutions (CIP100 and CIP200)  were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) 1D10BG Alkaline detergent and acid detergent, respectively
Positive displacement pipettes Gilson (Middleton, WI). 
HPLC grade water Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany)  or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) 7732-18-5
HPLC grade Methanol EMD MX0475-1
glacial acetic acid  EMD MAX0073P5
HPLC grade Acetonitrile  J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) 75-05-8
Trifluoroacetic acid J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) 75-05-8
Chromatography column Zorbax Eclipse  XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column UNSPSC – 41115709
Vanquish UHPLC system  Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany
Branson B8510 Ultrasonic cleaner  Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) model (8510-D7H)

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

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Uncleanliness स्टेनलेस स्टील की सतह के कारण दवा उद्योग में सत्यापन सफाई की विफलता
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Haidar Ahmad, I. A., Blasko, A.… More

Haidar Ahmad, I. A., Blasko, A. Failure of Cleaning Verification in Pharmaceutical Industry Due to Uncleanliness of Stainless Steel Surface. J. Vis. Exp. (126), e56175, doi:10.3791/56175 (2017).

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