Summary
在这里, 描述了吗啡条件位点偏好 (cpp) 协议, 以测量大鼠渴望的孵化。
Abstract
反复复发的一个主要原因是对这种药物的渴望。在禁欲期间, 对药物的渴望逐渐增加, 这种现象被称为药物渴望的孵化。在这里, 我们描述了吗啡条件地方偏好 (cpp) 协议, 用于测量大鼠渴望的孵化。在这个协议中, 一个 cpp 范式主要使用体感暗示来建立吗啡的长期奖励记忆。构建了一个在室内地板纹理不同的三室 cpp 箱。首先, 对这些动物进行连续三天的基线偏好测试。然后, 将它们在腹腔内注射吗啡/盐水, 放入非首选腔中45分钟。经过6天的调理后, 他们对侧室的偏好在最后一次调理后的不同时间点进行15分钟的测试。有了这个范式, 吗啡的奖励记忆可能至少持续 1 8天。为了测试上述协议是否可以模拟增加的渴望, 在禁欲期间计算进入两个侧室的入口数量。结果表明, 入口增加, 表明 cpp 范式可以模仿渴望的孵化。未来的研究可以利用这个模型来研究长期记忆和渴望孵化的基础神经机制。
Introduction
吸毒成瘾是一种慢性疾病1 , 有几个不同的阶段2: 中毒, 无草稿/负面影响, 和早产/预期。在吸毒成瘾周期的最初暴饮暴食阶段, 受试者因强化作用2而吸毒。在戒断负影响阶段, 受试者会出现药物戒断的负面身体和情绪状态, 从而促进与成瘾发展相关的负强化机制3。在抢占/预期阶段, 研究对象在灭绝后恢复寻药, 这可能是由与药物相关的暗示或压力源引发的。在对吸毒成瘾的动物研究中, 有条件的地方偏好 (cpp) 范式被用来模仿药物4、5、6的积极强化作用, 从而模拟药物的初始阶段成瘾周期。吗啡是阿片类药物家族的成员, 通过激活大脑中的阿片类受体产生积极的强化作用 7,8。
cpp 范式以经典 (pavlovian) 条件原则为基础, 通常用于衡量吗啡4、5、9、10 等滥用药物的奖励效果, 因为吗啡很容易在实验室中的可用性。典型的 cpp 范式包括三个阶段: 预调理、调理和测试阶段。在调理阶段, 药物的奖励特性 (无条件刺激) 与一个或多个中性上下文刺激配对, 这些刺激在几个调理配对后获得奖励属性, 并作为条件反射。在测试阶段, 动物对药物配对隔间的偏好被测量和反映为他们的奖励记忆。因此, cpp 范式也被用来研究学习和记忆的机制。为了建立吗啡的长期奖励记忆, 对影响建立 cpp 的变量进行了调整和优化, 并采用了以下描述的协议11。上下文刺激是视觉、触觉和气味暗示的组合。根据不同的研究目的, 对上下文刺激和测试时间点进行了变化。例如, 在我们之前的研究12中, 体感提示 (不同的地板纹理) 主要用作上下文刺激, 以研究岛屿皮层的尾端部分, 一个具有体感功能的大脑区域, 在习得中的作用和长期奖励记忆的维护。该装置的设计和大鼠对首选方的分配影响了 cpp 的建立。下面的协议中使用了三腔装置而不是双室装置, 以避免强制选择。两个侧室的平衡和动物的初始分配影响 cpp4,13的获取。因此, 本协议采用了侧室的平衡设计和动物的偏颇分配, 以获得强烈的位置偏好。长期奖励记忆的维护需要在调理阶段进行更多的调理试验。为了降低调理阶段的时间成本, 每天进行两次调理试验, 并平衡吗啡注射, 以避免吗啡在盐水配对试验中的急性戒断作用4。
建立了加强动物模型14 , 对吸毒成瘾周期的前置/预期阶段进行了建模。还利用 cpp 研究了模拟成瘾行为复发的恢复 5.复发是戒毒治疗的障碍之一。渴望是反复复发的原因之一。在禁欲期间, 对药物的渴望不断增加, 这种现象被称为对渴望的孵化, 即 15,16。在药物自我管理范式中, 对渴望的孵化进行了广泛的研究, 而不是对 cpp 范式进行了研究。李等人首先提出了使用 cpp 范式来反映渴望的孵化.17. 其结果17显示, 在禁欲的头 14天, 低剂量吗啡 (1 mg/kg 和 3 mg kg) 但不是高剂量 (10mg/kg) 的 cpp 分数逐渐增加。同样, 注射低剂量可卡因的小鼠的 cpp 得分随着时间的推移有所增加18。低剂量吗啡 cpp 得分的增加被用来反映孵化后的渴望 17.建议在药物相关环境中使用的持续时间和进入相关环境的次数, 以反映 cpp 范式19中强化的有条件的反应。最近的大多数研究都使用 cpp 分数来直接或间接地反映在药物配对腔中花费的时间, 而作为参数进入侧室的数量往往被忽略。由于这些原因, 使用了 10 mg/kg 的吗啡剂量, 并在我们的研究11中测量了进入量。结果表明, 在禁欲期间,1 1号期间, 老鼠进入侧室的情况显著增加。这表明, cpp 分数和条目数量都是评估对药物的渴望增加的有用参数, cpp 范式适用于对渴望现象的孵化模型。然而, 为了减少所需的动物数量, 对一组有吗啡经验的动物进行了反复试验;因此, 灭绝的影响不能排除在主题设计中的当前。在具有相同协议的主题设计之间, 可以克服这一限制。
下面描述了建立长期奖励记忆和模拟增加的渴望的 cpp 协议。简单地说, 经过三天的预处理, 大鼠每天经过6个调理日的两次调理试验, 然后在最后一次调理试验后的不同时间点进行测试。在这个 cpp 范式中, 构建了一个三室聚氯乙烯 (pvc) 盒, 用作 cpp 装置, 并平衡了该装置的地板。该装置由两个大的黑色侧室 (30 厘米 x25 厘米 x30 厘米, 长 x 宽 x 高) 和一个中间白色室 (11 厘米 x25 厘米 x30 厘米, 长 x 宽 x 高) 与白色光滑的 pvc 地板组成。两个侧室有不同的地板纹理作为体感暗示: 一个有网格有机玻璃地板, 另一个有粗糙的 pvc 地板。
Protocol
实验程序是按照《国家动物护理和使用指南》进行的, 实验得到了深圳先进技术研究院动物护理和使用机构委员会的批准。科学院。
1. 动物习惯
- 从动物实验室获取雄性成年老鼠, 并将其保持在12小时的光/暗周期 (从7:00 到19:00 亮起) 下, 并可免费获得食物和水。
- 在实验前的两周内, 通过与动物一起玩耍或每天拍两次来处理这些动物。
- 随机将动物分为生理盐水或吗啡组。
2. 药物制备
- 制备盐酸吗啡为 10 mg/ml, 并以 1 mlkg 的体积在腹腔内注射大鼠。
- 作为对照, 以 1 mlkg 的体积向大鼠注射盐水。
3. cpp 设备
- 构建具有不同触觉 (地板) 线索的三室 cpp 装置, 并测试大鼠对两个侧室的初始偏好。该装置由两个大的黑色侧室 (30 厘米 x25 厘米 x30 厘米, 长 x 宽 x 高) 和一个中间白色室 (11 厘米 x25 厘米 x30 厘米, 长 x 宽 x 高) 与白色光滑的 pvc 地板组成。两个侧室有不同的地板纹理作为体感暗示: 一个有网格有机玻璃地板, 另一个有粗糙的 pvc 地板。
- 改变触觉提示的组合, 以确保该设备是无偏的, 因为有偏见的设备很容易产生假阳性结果4。
注: cpp 设备设计中的一个重要方法问题是该仪器是 "有偏见" 还是 "无偏见"4。如果一组未受过训练的老鼠对一个侧室没有最初的偏好, 则该装置被认为是 "无偏见的"。否则, 就把它看作是 "有偏见的"1 3。
4. cpp 程序
- 建立形态诱导的 cpp 范式主要是根据以往的研究21,22修改了条件时间点、调理期的次数、条件试验期和测试时间点20.下面给出了一个简短的描述, 其中的实验时间表如图 1所示。
- 预处理阶段
- 在此阶段 (第1至第3天), 拆除断头台门, 以便自由进入整个装置, 并将动物放置在中间腔中。
- 记录动物的活动15分钟。
- 计算第3天在两个侧腔中花费的时间作为基线, 并将其称为 t0。
- 将进入不到-4倍的老鼠从实验23中移入任何一个侧室, 因为这些老鼠在一般健康方面可能会出现问题 (例如, 肮脏的皮毛和肿瘤)。检查动物在整个实验期间的健康状况。
- 调理阶段
注: 调理阶段包括 6天 (第4至第9天)。- 对于吗啡有条件的受试者, 在上午 (9:00) 和晚上 (19:00) (相隔 10小时) 交替注射吗啡( 10mgskg) 或盐水 (1 mlkg)。
- 每次注射后立即将大鼠注射到其药物配对 (非首选) 或盐水配对 (首选) 室 (图 1b)。
- 保持视频录制系统打开。
注: 根据我们的经验, 约有5% 的大鼠在第一次注射吗啡 (10mg/kg) 后出现呼吸抑制。在这种情况下, 为了提高呼吸抑郁大鼠的存活率, 让大鼠走出调理室, 拔掉舌头, 放在家笼里的白纸上。 - 对于盐水条件下的控制, 在早晨的会议期间接触 cpp 装置的一侧室和晚上的检查期间与吗啡组一样, 在45分钟的时间里, 给大鼠注射盐水 (1 mL/kg) (图1c)。
- 测试阶段
- 在此阶段, 拆除断头台门, 以便自由进入整个设备, 并将动物放置在中间腔, 让他们自由探索整个设备15分钟。
- 记录他们在这15分钟内的活动。
- 分别在无吗啡状态下进行三次后调理测试,即测试 1 (t1)、测试 2 (t2) 和测试 3 (t2)、最后一次调理会后2天、10天和 18天 (图 1a)。
- 不同实验目标的测试时间点不同。
注: 为了最大限度地减少所需的大鼠数量, 采用了主体内设计。然而, 为了排除灭绝效应, 需要在主体设计之间进行设计。
图 1: 实验过程.(a) 整个 cpp 过程的实验程序。吗啡组调理阶段的实验时间表。(c) 盐水组调理阶段的实验方案。请点击这里查看此图的较大版本.
5. 数据分析
- 计算吗啡 (盐水) 组的 cpp 分数为: cpp 评分 = 在药物配对 (非首选) 室花费的时间/在两个调理室中度过的总时间。
- 使用适当的统计方法, 使用 spss 对 cpp 分数和进入侧室进行数据分析。
- 将所有行为数据显示为平均值±sem, 其中 sem 是平均值的标准误差。将 p<0.05 值视为具有统计意义, 并通过星号 (*) 和八索菌素 (#) 在数字中表示。
Representative Results
以下具有代表性的结果表明, 通过上述协议可以成功地建立吗啡 cpp, 并保持长期吗啡奖励记忆 (图 2)。进入侧室的数量, 类似于自我管理范式中的积极反应的数量, 反映了吗啡的强化特性。使用这种吗啡 cpp 范式观察到了条目数量的增加 (图 3), 表明了渴望的孵化。
cpp 内存可以在最后一次条件会话后至少持续18天。
吗啡组的21只大鼠和盐水组的10只大鼠被用来测试长期有益记忆的表达。混合方差分析显示, 组与测试之间的相互作用有显著差异 (f (3, 87) = 4.973, p = 0.003), 测试 (f (3, 87) = 18.237, p & lt; 0.001) 和组 (f (1, 29) = 11.413, p = 002)。吗啡组的试验 (f (3, 60) = 46628, p & lt; 0.001) 之间存在显著差异, 但未检测到盐水 group(F(3,27) = 1.576, p = 0.001)。通过与邦费罗尼调整的多重对比分析, 显示三种试验与吗啡组 t0 有显著差异。如图 2所示, 吗啡奖励记忆至少持续了 18天, 并在时间依赖的趋势下减少。数据来自先前发表的研究报告11。
吗啡组侧隔间的入口逐渐增加
吗啡组
为了测试入口的趋势, 将入口 (盐水配对和吗啡配对) 作为受试者之间的因子和测试 (t0、t1、t2 和 t3) 作为主体内因子设置为混合方差分析。组与测试之间的相互作用没有显著差异 (f (2.311, 92.49) = 1.915, p = 0.147) 和组 (F(1,40) = 0.898, p = 0.147), 但在测试中的意义 (F(2.311,92.499) = 24.243, p & lt; 0.147)。多次对比分析表明, 吗啡组在吗啡配对入口中, t1 和 t0 (p<0.001)、t2 和 t0 (p & lt; 0.001) 以及 t3 和 t0 (p & lt; 0.001) 之间存在显著差异。关于盐对隔间, t2 和 t0 (p = 0.002) 与 t3 和 t0 (p = 0.003) 之间存在统计意义, 但与渴望24的海洛因的孵化模式相似。一般来说, 吗啡组侧室的入口会增加时间依赖性。
在 t1 (t(1,21) =-2.833 时, 大鼠进入吗啡配对隔间的频率高于盐对的隔间, p = 0.010) 和 t2 (t(1,21) =-4.458, p = 0.0002), 但不是 t3 (t(1,21) =-0.471, p = 0.642) (双尾配对 t 测试)。
盐水组
与吗啡组相似, 采用了混合方差分析, 并显示组与测试 (F(3,54) = 0.345, p = 0.793)、测试 (F(3,54) = 1.793、p = 0.345) 和组 (F(1,18) = 0.345, p = 0.345) 之间的相互作用没有显著差异。因此, 随着时间的推移, 盐水组侧室的入口是稳定的。
图2:cpp 内存可以持续至少 18天, 但会随着时间的推移而下降.通过最后调理 (t1, 2天) 后几个时间点的 cpp 评分, 评估吗啡组 (n = 21) 和盐水组 (n = 10) cpp 的记忆保留率;t2 10天和 t3, 18天)。cpp 分数的所有值均为平均值±sem. # # # 表示 p<0.001 # 表示 p & lt; 0.01 与盐水组相比;与吗啡组的 t0 相比, 表明 p & lt; 0.001。这一数字已从 sun等人2017年11起修改。请点击这里查看此图的较大版本.
图 3: 吗啡和盐水组侧室的入口.在最后一次调理 (t1, 2天) 后的几个时间点评估吗啡组 (n = 21) 和盐水组 (n = 10) 两个侧室的入口;t2 10天和 t3, 18天), 与 t0 相比。入口的所有值均为±sem 值。吗啡组 (a) 的吗啡配对侧的入口从 t1 显著增加到 t3, 而盐对腔的入口仅从 t2 显著增加。与吗啡配对隔间和盐对隔间配对 t 测试显示 t1 和 t2 均有显著增加。在盐水组 (b) 中, 两侧入口没有明显变化。这一数字已从 sun等人2017年11起修改。请点击这里查看此图的较大版本.
Discussion
本文描述了一种利用吗啡 cpp 范式建立长期奖励记忆的方法, 并将体感暗示作为条件语境。为了建立这样一个长期的奖励记忆, 修改了以前的第21份协议, 其中有一个平衡的 cpp 设备, 盐水和吗啡的疗程至少间隔了 1 0 小时。此外, 在调理阶段还增加了更多的调理会话, 以增强联想学习。除了 cpp 分数外, 还测量了两个侧室的入口, 侧室入口增加的模式与自我管理范式中积极反应的增加模式相似。
影响上述 cpp 范式建立的因素有几个。一个关键因素是仪器的设计: 大鼠一般应该对两个侧腔有类似的偏好, 以确保仪器的平衡。由于最初对一侧腔 13的高偏好, 不平衡装置可以掩盖 cpp 的采集。因此, 在选择地板纹理或其他上下文提示时, 应避免极端倾向于一个侧室 (超过两个侧腔中任何一个侧室总时间的90% 以上)。对于不同的实验目的, 实验者可以通过修改上下文刺激来平衡 cpp 装置。对于平衡装置, 常用两种实验设计方法4。一种有偏见的方法是将药物与非首选腔与所有对象配对;一个公正的方式是将一半的动物与非首选室中的药物配对, 另一半与首选室配对。这两种方法都可以建立 cpp13 , 但研究17, 25 与后一种设计总是排除许多科目, 因为他们强烈倾向于一个侧室。由于个人对吸毒成瘾的脆弱性为 26,27,28 , 本研究选择了有偏见的设计, 以避免排斥健康的对象。偏置设计的一个局限性是对侧室的偏好不一致的影响。如图 2所示, 生理盐水组的大鼠在最初的非首选腔中的 cpp 得分一直很低。因此, 通过设置盐水控制, 排除了对侧室不一致的偏好可能影响吗啡组 cpp 分数的可能性。为了避免首选室的天花板效应, 我们使用最初的非首选室作为吗啡配对室。为避免新颖性和压力对侧室基线偏好的影响, 进行了三次预调节会议, 并以第三届会议为基线。第四个因素是吗啡和盐水之间的间隔。在我们的范式中, 我们选择至少 1 0个小时的间隔, 以避免在盐水调理期间的退出效应。吗啡的剂量也是一个重要因素。极低剂量的吗啡, 如 0.01 mg/kg6, 并没有诱发地方偏好。剂量为 10mg kg, 导致大鼠 cpp 得分最高, 常用于大鼠吗啡 cpp 研究17、21、23.然而, 10mg/kg 吗啡 (ip.) 可在约5% 的大鼠体内诱发呼吸抑制。低剂量的吗啡, 如 5 mg/kg, 可用于今后的研究。对于其他物种, 如树, 在构建 c p 范式时, 应考虑对药物的耐受性。由于树对吗啡的耐受性很快, 在调理阶段29、30期间应使用增加剂量的吗啡。
使用修改后的协议, 在条件11的6天后, 建立至少18天的长期奖励记忆 (图 2)。今后的研究应衡量是否可以延长 cpp 的维持时间。反复复发是治疗毒瘾的主要障碍。压力、环境暗示和药物可能导致复发。在 cpp 记忆消失后, 该模型可用于模拟压力或药物引起的复发。
吗啡组药物配对腔的入口在禁欲期间增加了, 在禁欲期间为 11 ( 图 3), 这与自我管理范式中积极反应的增加类似。然而, 在大鼠和树11中, 盐对室的入口也随着 cpp 范式的增加而增加, 这与自我管理范式的不活跃反应不同。这种差异可能是由于这两种范式的不同基本原则: 一种是经典的条件反射, 另一种是操作条件。此外, 有食物 cpp 经历的树并没有表现出这样的入口增加的模式。因此, 在有吗啡经验的动物中, 两侧腔的入口增加被认为代表了对药物的孵化渴望。虽然不能排除在一个科目中重复使用措施的限制, 但在11只老鼠、11、30只和猴子31只中, 增加进入的模式得到了保护。尽管如此, 在禁欲期间的主题设计之间, 强烈建议今后的研究, 以排除重复测量的灭绝效应。
除了入口增加外, 低剂量吗啡 (1 mgkg 和 3 mgkg) 的 cpp 分数在禁欲期间17 逐渐增加。这些结果表明, cpp 范式也可以模拟渴望现象的孵化。然而, cpp 分数的增加也可能代表有条件的刺激的记忆增加。在这方面, 三室装置的侧室入口类似于自我管理范式中的积极反应, 更接近于寻找药物或药物的奖励效果。在低剂量吗啡的大鼠 cpp 范式中, 检查禁欲期间进入侧室的趋势将是一件有趣的事情。今后应与其他药物和小鼠进行研究, 以核实这种现象是否在 abuse/物种的药物中得到保护。
Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项工作得到了国家自然科学基金 (NSFC)31741058 (y. z.)、深圳政府赠款 (jcyj201-18262613877 和 jcyj20170818181817196) 和中国博士后科学基金会赠款 2017m622826 (k. z.) 的支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Morphine | Shenyang First Pharmaceutical Factory | ||
| CPP apparatus/Camera | Anlai Technology Company | ||
| SPSS | IBM Inc |
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