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Medicine

Estenosis Atrial izquierda inducido arterialización venosa pulmonar y el grupo 2 la hipertensión pulmonar en rata

doi: 10.3791/58787 Published: November 18, 2018
* These authors contributed equally

Summary

Estenosis atrial izquierda (LAS) es una novedosa técnica quirúrgica empleada para el estudio de grupo 2 de la hipertensión pulmonar (PH) y mecanismos subyacentes arterialización venosa pulmonar. Aquí, presentamos un protocolo para constrict la aurícula izquierda mediante un clip de titanio para causar arterialización venosa pulmonar y moderada PH en una rata.

Abstract

El mecanismo de arterialización venosa pulmonar inducida por la estenosis mitral y la hipertensión pulmonar de grupo 2 (PH) es confuso. Existe un modelo de roedor del grupo 2 de PH, debido a la estenosis mitral (EM), para facilitar la investigación de los mecanismos de la enfermedad y posibles estrategias terapéuticas. Presentamos un modelo de rata novela del grupo 2 y pulmonar venosa inducida por la congestión pulmonar venosa arterialización PH causada por estenosis atrial izquierda (LAS). LAS se logra constricting la aurícula izquierda mediante un clip de titanio medio cerrado. Después de la cirugía de LAS rata modelo con una velocidad de flujo transmitral mayor que o igual a 2,0 m/s en la ecocardiografía desarrolla gradualmente arterialización venosa pulmonar y grupo 2 PH durante un período de 8 a 10 semanas. En este protocolo, le ofrecemos el procedimiento paso a paso de cómo realizar la cirugía de LAS. El modelo de rata de LAS presentadas imita MS en los seres humanos y es útil para estudiar el mecanismo molecular subyacente de arterialización venosa pulmonar y para la evaluación preclínica de terapias para el grupo 2 de PH.

Introduction

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El propósito de este artículo es demostrar el procedimiento paso a paso de cómo realizar la cirugía de LAS ratas. Inducida quirúrgicamente LAS imita estrechamente MS y cor triatriatum del corazón en los seres humanos, que implican la creación de una obstrucción mecánica en el atrio izquierdo1. Obstrucción de la entrada de (LV) ventricular izquierda a menudo provoca una congestión de la circulación venosa pulmonar, y los pacientes desarrollan gradualmente el PH. La Organización Mundial de salud clasifica el PH debido a enfermedades del corazón izquierdas como grupo 2, que es el grupo más frecuente de PH2,3,4. El diagnóstico de PH en pacientes con enfermedades del corazón izquierdos se asocia con un mayor que un aumento de siete veces en la mortalidad estandarizada 1 año4. En la actualidad, no existe ningún tratamiento aprobado para el grupo 2 PH además de tratar la subyacente enfermedades cardíacas (p. ej., reemplazo quirúrgico de la válvula mitral estenótica) a la izquierda. Sin embargo, incluso eficaz la válvula mitral no resuelve PH completamente en casi la mitad de los pacientes con MS5. Este PH persistente es debido a la remodelación vascular pulmonar adversos, que es mal entendida. Por lo tanto, los modelos animales son importantes para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes de remodelado vascular pulmonar adversos en el grupo 2 PH.

Existen pocos modelos animales del grupo 2 pH en arteria coronaria ligadura6,7 y transversal aórtica metálicas8,9,10 en roedores son los más comúnmente utilizados modelos animales de grupo 2 PH. La desventaja principal de estos modelos es la implicación de LV, que hace difícil interpretar los resultados de grupo 2 estudios de PH. Por el contrario, permanece intacto en el modelo de LAS LV. Además, el modelo de LAS es clínicamente relevante porque resulta en el desarrollo lento y progresivo de PH durante un período de 10 semanas11. En los seres humanos, MS se considera significativo si el transmitral, velocidad de flujo Doppler es mayor que 2,0 m/s11, y también usamos este número como un punto de corte para determinar si la cirugía LAS ha producido estenosis significativa. Además, aunque el modelo de LAS genera PH leve o moderada, demuestra cambios histologic característicos, similares a los de pacientes humanos, es decir, el desarrollo de arterialización venosa intrapulmonar11. El modelo de LAS ratas es una novela y clínicamente relevantes grupo 2 PH modelo con función VI preservada. Es conveniente para el estudio de la fisiopatología de la remodelación vascular pulmonar persistente, identificar dianas moleculares y pruebas de nuevas terapias para el grupo 2 PH.

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Protocol

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El protocolo experimental LAS ha sido aprobado por Jikei Universidad Escuela de medicina Animal cuidado Comité y el Comité de ética (protocolo #2015-118) e investigación de la Universidad.

1. preoperatorio preparación

  1. Después de llegar a las instalaciones de animales, proporcionar ratas de Sprague Dawley macho 5 semanas de edad entre 150 a 200 g con 1 semana para aclimatarse a su nuevo hogar antes de la operación.
  2. Preparar el siguiente equipo antes de la cirugía en autoclave: 1) un respirador de animales pequeños, 2) una máquina de anestesia, 3) un kit de intubación (compuesto por un par de pinza fórceps, un depresor de lengüeta y un angiocatéter de 18 G), 4) quirúrgicos instrumentos (que incluye un par de fórceps curvado un par de pinzas rectas, un portaagujas, un retractor de pecho, un par de tijeras, una sutura de monofilamento 5-0, un aplicador de clip, clips de tamaño mediano grande y un tubo de pecho 23 G).
  3. Tienen Q-tips estériles y la gasa lista para lidiar con la sangría.
  4. Use una almohadilla de calefacción para mantener la temperatura del cuerpo animal alrededor de 37 ° C durante la cirugía.

2. anestesia e intubación endotraqueal

  1. Anestesiar la rata en una cámara de inducción con isoflurano 5% mezclado con aire de la habitación de 2 L/min.
  2. Antes de la intubación, afeitarse el pelo de la rata en el pecho con una afeitadora de cabello y aplicar Crema depilatoria para eliminar el vello fino.
  3. Comprobar el reflejo pedal para confirmar éxito anestesia antes de la intubación.
  4. Los dientes frontales con una cadena del gancho y garantizar la cadena con dos pernos.
  5. Abrir la boca de la rata con el fórceps pinza hemostática e Introduzca el depresor de lengua en la boca.
  6. Levante el depresor de lengua para visualizar las cuerdas vocales.
    Nota: Es útil brillar una luz intensa sobre la región central de la rata para ayudar a visualizar las cuerdas vocales.
  7. Inserte el angiocatéter de 18 G como un tubo endotraqueal en la tráquea y luego, rápidamente, conecte el catéter al respirador.
  8. Ajuste el volumen tidal 10 μl por gramo con una frecuencia respiratoria de 100 respiraciones por minuto.
  9. Mantener la anestesia con isoflurano 2% mezclado con aire de la habitación de 2 L/min.

3. preparación del campo quirúrgico

  1. Preparar el sitio quirúrgico con alternando peelings de clorhexidina y alcohol x3.
  2. Dar buprenorfina 0,01 mg/kg por vía subcutánea.
  3. Cubrir la rata con un paño estéril.
  4. Comprobar el reflejo pedal para confirmar una intubación exitosa y el mantenimiento de la anestesia.

4. izquierda estenosis Atrial cirugía

  1. Marcar el sitio de la incisión 2 cm por debajo de la axila izquierda de rata con una regla.
  2. Hacer un 2 cm a la izquierda incisión de pared lateral del tórax con un par de tijeras.
  3. Separar los músculos intercostales entre la cuarta y la quinta costilla, con el recto y el fórceps curvado, hasta entrar en la cavidad torácica.
  4. Inserte el retractor de pecho a la cavidad torácica. Siga usando el fórceps recto y curvo para separar el músculo intercostal para obtener una visualización directa del timo y el corazón.
  5. Levante el timo con un par de pinzas rectas. Quitar el timo que cubre el corazón con un par de tijeras. Evitar cortar o meter en cualquier los vasos sanguíneos principales.
  6. Con cuidado pasar una sutura de monofilamento 5-0 a través de la superficie del ventrículo izquierdo, justo debajo de la orejuela auricular izquierda. Evitar pasar la aguja a través de las arterias coronarias principales.
  7. Después de la sutura en lugar y no hay ningún sangrado significativo, haga un nudo flojo.
  8. Tire del hilo de sutura hacia arriba y hacia adelante para levantar el corazón fuera del tórax.
  9. Una vez que se levanta el corazón fuera del tórax, aplicar rápidamente un clip de medianas y grandes a la aurícula izquierda, justo por encima de la válvula mitral.
    Nota: El clip es medio cerrada, con la punta de la pinza pellizcando el atrio izquierdo, causando estenosis atrial izquierda.
  10. Rápidamente Coloque el corazón en el pecho. Esté el corazón no fuera el pecho durante más de 30 s.
  11. Retirar la sutura de la estancia para levantar el corazón.
  12. Cerrar el pecho con una sutura de monofilamento 5-0, con un patrón interrumpido simple.
  13. Inserte un tubo del pecho 23 G conectado a una jeringa de 10 mL en el pecho y luego, proceder a cerrar el músculo de la pared del pecho y la piel con suturas interrumpidas simples.
  14. Extraer cualquier aire, sangre y derrame pleural a través de la sonda insertada, utilizando el adjunto 10 cc jeringa y luego, tirar el tubo.
  15. Cerrar la capa de la piel con una sutura de monofilamento 5-0, con un patrón interrumpido simple.
  16. Dar buprenorfina 0,01 mg/kg por vía subcutánea.
  17. Apague el isoflurano.
  18. Desconecte el respirador después de que se observa la respiración espontánea.
  19. Mantener la rata intubada y deje que se recupera en el cojín de calentamiento hasta que se despierta.
  20. Con seguridad extubar la rata después de uno o más de los siguientes signos se haya observado: la rata se comience a mover sus cuatro extremidades, recupera su righting reflex, recupera su reflejo nauseoso o presenta micción espontánea.

5. postoperatorio cuidado

  1. Cada 8-12 h, dan buprenorfina 0,01 mg/kg por vía subcutánea. Carprofen 5 mg/kg se administra por vía subcutánea diariamente durante 2 días y, luego, según sea necesario, si la rata no se mueve todo bien y se ve como es en el dolor.
  2. Dar 5 mL de solución salina normal por vía subcutánea inmediatamente después de la cirugía, como la rata puede tener dificultades para beber del grifo de agua, inmediatamente postoperatorio.

6. confirmación del éxito de la estenosis Atrial izquierda con ecocardiografía

  1. Realizar un ecocardiograma transtorácico 2 semanas después de la cirugía para determinar la velocidad de entrada del LV.
  2. Anestesiar la rata siguiendo los pasos descritos en la sección 1.
  3. Después de la inducción de la anestesia, mantener la anestesia con isoflurano 2% mezclado con aire de la habitación de 2 L/min con un cono de nariz.
  4. Afeitarse la pared torácica de la rata con una afeitadora de cabello y use crema depilatoria para eliminar cualquier resto del cabello.
  5. Coloque la sonda del ultrasonido en el ápice del corazón, que está en el quinto espacio intercostal en el lado izquierdo del pecho. Mueva la sonda de esta región hasta que se obtiene una buena vista de cuatro cámaras.
  6. Medir la velocidad de entrada del LV mediante el modo Doppler de onda pulsada justo por encima del anillo de la válvula mitral.
  7. Una velocidad de entrada LV superior a 2,0 m/s se requiere para el desarrollo de la hipertensión pulmonar moderada en la cirugía de LAS después de 8-10 semanas.

7. simulacro de operación

  1. Excepción de aplicación de clip (paso 4.9), realice todos los pasos anteriores para crear ratas control pareados por edad, sham-funcionado (SOC).

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Representative Results

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La efectividad de LAS se confirma mediante ecocardiografía, 2 semanas de postoperatorio. Ratas con una velocidad de entrada del LV superior a 2,0 m/s, con una vista de cuatro cámaras, se consideran estenosis significativa (figura 1) se han desarrollado y confiable desarrollar PH moderado y arterialización venosa pulmonar 8-10 semanas después de LAS cirugía.

Cirugía de LAS después de diez semanas, las ratas en el grupo de LAS Mostrar agrandamiento de la aurícula izquierda (figura 2B), congestión pulmonar (Figura 2E), sobrecarga de presión de ventrículo derecho (RV) (figura 2F) y un creciente flujo venoso pulmonar ( Figura 2F,G) en comparación con las ratas en el grupo SOC (figura 2A-E). También hay una mayor presión sistólica de RV en el LAS grupo versus el grupo SOC (figura 3). Una examinación histologic de un pulmón transversal teñido con elástico-Van Gieson (EVG) muestra aumento de la arteria pulmonar (PA) y espesor medial de la vena pulmonar (PV), y un PV mayor dimensión en el grupo a LAS versus el grupo SOC (Figura 4A -D). Además, immunostaining de (αSMA) la actinia alfa-lisa del músculo muestra un aumento en el número de células musculares lisas en el PA y el PV de las LAS grupo versus control ratas (figura 4E,F). Así, el modelo de LAS aumenta muscularization en el PA y el PV de la rata de LAS.

La tabla 1 resume los parámetros operativos, comparando el grupo SOC al grupo de LAS. Específicamente, la proporción de RV a peso y proporción de pulmonar a peso corporal están significativamente mayor en el grupo a LAS versus el grupo SOC. Parámetros hemodinámicos, como RV la presión sistólica, presión diastólica final de RV, calcula LA presión, se incrementaron significativamente en el grupo de LAS en comparación con el grupo SOC (tabla 1).

Figure 1
Figura 1 : Representante ecocardiograma comparando la velocidad de flujo de entrada ventricular izquierdo de control operado por sham (SOC) versus izquierda estenosis atrial ratas (LAS). (A) cuatro cámaras vista y correspondiente eco Doppler color de una rata SOC. (B) cuatro cámaras velocidad de entrada y el correspondiente eco Doppler color de una rata de LAS. (C) pico había izquierda velocidad de flujo de entrada ventricular de un SOC rata (0.94 m/s) vs (D) una rata de LAS (2.12 m/s). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2 : Representante resultados macroscópicos y ecocardiográficos de control operado por sham (SOC) versus izquierda estenosis atrial ratas (LAS) 10 semanas después de la cirugía. (A) resultados macroscópicos del corazón de un SOC rata versus (B) el corazón de una rata de LAS que muestran dilatación auricular izquierda. La barra de negro escala representa 1 cm. (C) resultados macroscópicos del pulmón de un SOC rata versus (D) el pulmón de una rata de LAS que muestran congestión pulmonar. (E) vista ecocardiográfica de eje corto de un SOC rata versus (F) una rata de LAS que muestra el septo interventricular aplanar con mayor espesor de la pared libre ventricular derecha. Flujo venoso pulmonar (G) de la SOC rata versus (H) la rata de LAS que mayor afluencia de PV. Esta cifra es reproducida y modificada de Fujimoto et al. 11 con permiso. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 3
Figura 3 : Representante registro hemodinámico de una rata de control operado por sham (SOC) versus una rata estenosis atrial izquierda (LAS), no mostrando ninguna diferencia en la presión ventricular izquierda de la (LV) pero un aumento en la presión ventricular derecha de (RV) en la rata de LAS. La figura es reproducida y modificada de Fujimoto et al. 11 con permiso. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 4
Figura 4 : Cambios histológicos representativos de control operado por sham (SOC) versus estenosis atrial izquierda (LAS) ratas, 10 semanas después de la cirugía. Pulmonar sección transversal teñido con elástico-Van Gieson muestra (EVA) (A - B) aumento de la arteria pulmonar (PA) y (C - D) grosor de vena pulmonar (PV) y una dimensión mayor de la PV en el grupo de LAS. Inmunotinción de (αSMA) la actinia alfa-lisa del músculo muestra un aumento en el número de células teñidas positivamente en las paredes del recipiente de la (E - F) PA y el (G - H) PV en el grupo de LAS. Las barras de escala representan 100 μm. Esta cifra es reproducida y modificada de Fujimoto et al. 11 con permiso haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Parámetros operativos Grupo SOC (n = 5) Columna 1 Grupo de LAS (n = 5) Column2 Column3
Mediana IQR Mediana IQR Valor de P
Operación de BW (g) 195 190-205 194 190-208 0.98
Sacrificio de BW (g) 416 410-420 452 390-505 0.65
Peso de RV/BW 0.39 0.38-0.43 0.54 0.50-0.59 < 0,01
Peso del LV/BW 1,91 1.85-1.95 1.98 1.78-2.20 0.69
Peso peso/LV de RV 0.2 0.19 0.22 0.27 0.27-0.28 < 0,01
Peso pulmonar/BW 0.37 0,36-0,41 0.47 0.51 0.42 < 0,01
Cateterización cardiaca
RVSP (mmHg) 18 16-20 40.6 30-50 < 0,01
RVEDP (mmHg) 1.6 1.0-2.0 3.4 3.0-4.0 < 0,01
LVSP (mmHg) 84 60-80 77,6 70-80 0,72
LVEDP (mmHg) 2.8 2.0-3.0 7.6 7.0-8.0 0.013
RVSP/LVSP 0.22 0.15-0.27 0,52 0.54-0.60 0.021
Calcula LA presión (mmHg) 7.9 6.8-8.4 28.1 22.8 27.0 < 0,01

Tabla 1: parámetros operativos y cardiacos de la cateterización y estimada presión atrial izquierda en la estenosis atrial izquierda grupos y control simulado. Abreviaturas: SOC = control operado por el impostor; LAS = estenosis atrial izquierda; IQR = rango intercuartílico; BW = peso corporal; RVSP = presión sistólica ventricular correcta; RVEDP = presión diastólica final ventricular derecha; LVSP = presión sistólica ventricular izquierda; LVEDP = presión diastólica final ventricular izquierda; LA = aurícula izquierda. Esta tabla es reproducida y modificada de Fujimoto et al. 11 con permiso.

Suplementario figura 1: puntos de referencia para la colocación del clip y hermeticidad de cierre clip. (A) un extremo de la grapa se coloca junto a la base de la arteria pulmonar. (B) otro extremo de la grapa se coloca justo por encima del seno coronario, a medio camino entre el ventrículo izquierdo. (C) el clip debe estar a mitad de camino cerrado, los extremos sólo toquen. Haga clic aquí para descargar esta figura.

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Discussion

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La rata de LAS es un modelo de novela grupo 2 PH que ya ha recibido considerable interés de los investigadores en el campo12,13. En comparación con los dos modelos existentes de grupo 2, es decir, la vena pulmonar estenosis (PVS) modelo14, con lechones y el supracoronary aórtica metálicas (SAB) rata modelo8,9,10, el modelo de LAS ratas tiene varios ventajas. En comparación con el modelo de cochinillo PVS, el modelo de rata de LAS cuesta menos a generar y el procedimiento quirúrgico en rata es menos complicado que en lechones. En comparación con el modelo de rata SAB, que es el modelo animal más utilizado grupo 2 PH, la patofisiología del grupo 2 de PH en el modelo de LAS es que menos complicado que en el modelo SAB, primer banding aórtico causa falta ventricular izquierda antes de desarrollar pulmonar congestión y PH. Es probable que LAS los SAB modelos en roedores será herramientas complementarias para entender la etiología del grupo 2 de PH.

Dos pasos más importantes en la cirugía de LAS son la colocación de la sutura de la estancia y la aplicación de la abrazadera metálica. Con respecto a la colocación de la sutura de la estancia, la sutura de elección es crucial. Evitar la sutura con una aguja de corte. Utilizar una sutura de monofilamento, ya que produce menos fricción y fricción al pasar por el ventrículo izquierdo. Con respecto a la aplicación de la abrazadera metálica, es importante identificar los puntos de referencia superficiales. Uno de los extremos del clip está situado junto a la base del tronco pulmonar y el otro extremo colocada justo encima del seno coronario, a medio camino a través de el LV (suplementario Figura 1). El clip debe estar a mitad de camino cerrado, los extremos apenas toquen (suplementario Figura 1 C).

El modelo de rata LAS tiene varias limitaciones. En primer lugar, el modelo de LAS sólo es capaz de generar PH moderado con PASP alrededor de 40 mmHg11. Hemos explorado el uso de clips de latidos más estrictas, pero la mortalidad operativa aumentó considerablemente como consecuencia. En segundo lugar, el rápido-corazón dificultado con precisión, coloque el clip en los lugares deseados. Como resultado, la tasa de éxito es aproximadamente 50%, debido a una banda floja o colocación incorrecta del clip. Un aplicador de clips modificados con un tapón mejoraría la consistencia de la tirantez del clip. En tercer lugar, con la tecnología actualmente disponible, es todavía difícil obtener la presión arterial pulmonar directa y cuña capilar pulmonar presión medidas en un modelo de rata. Por último, la fidelidad de los mecanismos moleculares en modelos de rata PH pH humano sigue siendo cuestionable, y sigue siendo un área de activa investigación.

A pesar de estas limitaciones, la rata de LAS es un modelo animal pequeño clínicamente relevante, económico y reproducible que es conveniente para el estudio de la patofisiología y mecanismo molecular del grupo 2 de PH y arterialización venosa pulmonar. También puede servir como una herramienta de trabajo para la prueba preclínica de terapias novela desarrollada para el tratamiento de grupo 2 PH.

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Disclosures

Los autores no tienen nada que revelar.

Acknowledgments

Los autores reconocen la sociedad paso-Japón para el programa de promoción de la ciencia (JSPS) verano. Ping Yu Xiong fue apoyado por fondos del programa de verano de paso-JSP para visitar la escuela de medicina de la Universidad de Jikei. Dr. Minamisawa es apoyado en parte por el Ministerio de educación, cultura, deportes, ciencia y tecnología del Japón (S.M.), el programa de MEXT-Supported para la Fundación de investigación estratégica en privado universidades (S.M.), el vehículo de carreras conmemorativas Fundación (S.M.) y el Jikei Universidad postgrado investigación fondo (S.M.) con el apoyo financiero para este proyecto. Dr. Archer es apoyado en parte por los institutos nacionales estadounidenses de salud (NIH) subvenciones NIH 1R01HL113003-01A1 (S.L.A.) y NIH 2R01HL071115-08 (S.L.A.), la Fundación de Canadá para la innovación, el Tier 1 Cátedra de investigación de Canadá en la dinámica mitocondrial y traslacional Medicina (S.L.A.), la Fundación William J. Henderson, la red Vascular canadiense y unidad cardiopulmonar de la reina (QCPU).

Los autores reconocen el Sr. Tadashi Kokubo, jefe de servicios fotográfico del centro de información académica en el Jikei escuela de medicina de la Universidad, para filmar el video.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
5-0 Prolene Suture Johnson & Johnson - Ethicon 8725H Polypropylene suture with HEMO-SEAL Technology
Anaesthesia Machine Wakenyaku Co., Ltd. BRTK-100A Air pump and anaethesia machine
Angiocatheter guidewire Self-made 10 cm guidewire glued to a 1 cc syringe 
Chest retractor Natsume Seisakusho Co., Ltd. F-2
Chest tube 23G Self-made 10 cc syringe attached to a 23G needle plus plastic tube
Curved forceps Natsume Seisakusho Co., Ltd. A-14
Heating pad Vivaria MP-916-NV Keep body temperature at 37 degree celsius
Horizon Ligating Clips Teleflex REF 003200 Size Medium-Large
Horizon Manual-Load Ligating Clip Applier For Medium-Large Size Horizon Teleflex REF 337085 Ligation Clips Angled Jaw, (20cm)
Needle holder Natsume Seisakusho Co., Ltd. MC-40
Rodent Respirator CWE Inc SAR-830/P Small animal ventilator
Scissors Natsume Seisakusho Co., Ltd. B-12 Straight scissors ideally with round tips
Straight forceps Natsume Seisakusho Co., Ltd. A-7
Tongue depressor Uchida Yoko Co., Ltd. 8-615-2417 Use the wide end

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References

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Estenosis Atrial izquierda inducido arterialización venosa pulmonar y el grupo 2 la hipertensión pulmonar en rata
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Xiong, P. Y., Baba, S., Nishioka, N., Fujimoto, Y., Archer, S. L., Minamisawa, S. Left Atrial Stenosis Induced Pulmonary Venous Arterialization and Group 2 Pulmonary Hypertension in Rat. J. Vis. Exp. (141), e58787, doi:10.3791/58787 (2018).More

Xiong, P. Y., Baba, S., Nishioka, N., Fujimoto, Y., Archer, S. L., Minamisawa, S. Left Atrial Stenosis Induced Pulmonary Venous Arterialization and Group 2 Pulmonary Hypertension in Rat. J. Vis. Exp. (141), e58787, doi:10.3791/58787 (2018).

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