効率的な薬物のような Bispirocyclic を介して α イミノ γ-ラクトンの有機触媒及び Alkylidene ピラゾロン足場の構築
Summary
不斉濃縮 bispiro [γ-ブチロラクトン-pyrrolidin-4、4′-ピラゾロン] スケルトン非対称的、単純な有機触媒 1, 3-双極子付加環化反応により合成されます。
Abstract
Bispirocyclic 足場は、多彩で魅力的な生物活性を示す多くの天然物の重要な構造のサブユニットの一つです。最近では、様々 な不斉濃縮 bispiro [γ-ブチロラクトン-pyrrolidin-4、4′-ピラゾロン] スケルトンへの安易なアクセスを提供する効率的な有機触媒戦略を開発しました。本稿では、薬のような bispirocyclic、organocatyltic 1, 3-双極子環化付加反応による 2 つのスピロ炭素センター化合物の不斉合成のための詳しいプロトコルを示しています。環化反応シントン α イミノ γ-ラクトンと alkylidene ピラゾロンの準備が最初に、squaramide の塩基触媒の存在下で環化付加反応を受けている高収率で目的の bispirocycles を支払うことと優れた立体選択性。キラル高速液体クロマトグラフィー (HPLC) は製品の光学純度を決定するために実施し、プロトン核磁気共鳴 (1H NMR) による d. r. 値を検討します。X 線結晶構造解析によると、製品の絶対的な構成が割り当てられます。この合成戦略に bispirocyclic の足場高収率と良好とエナンチオ選択性の多様性を準備できます。
Introduction
キラル スピロ化合物を天然物、キラル配位子で流行している発見し、有機金属錯体は、その構造の複雑さと生物活性1,2のための魅力的な合成ターゲットとして浮上しています。 3。具体的には、bispirocyclic 足場、特集 2 つの剛体の spirocenters と 3 つのリングによって、重要な生物学的活動4、5と多くの天然物の構造のサブユニットです。その結果、立体、光学的に純粋な bispirocyclic 骨格を持つ化合物の建設は、最後の数十年にわたって大きな注目を集めています。スピロ化合物の数が多いとその誘導体が有機金属アプローチを通じて正常に合成されて、有機触媒に近づく、たとえば、非対称及び 1, 3-双極子及び、ディールス ・ アルダーなど反応6,7,8。しかし、これらの分子は、bispirocyclic 構造体が報告少ないインドール ベース bispirocycles の建設に限定してほとんど monospirocyclic 構造です。
多くの bispirocyclic の構造的に多様な化合物を得るために環化付加シントン スピロ センターの非対称の構造のための汎用性は、探検9,10,11をされています。とくに二官能性 squaramide 触媒、アゾメチン イリド12,13,14, α-イミノ γ-ラクトンなどなど alkylidene ピラゾロン15,16 dipolarophiles ,17, 複数 stereocenters、それらの完璧な環化反応シントン (図 1) を作ると bispirocyclic 骨格を構築する単純な 1, 3-双極子付加環化を受けることができます。後、触媒と反応溶媒、この付加環化反応プロセスの構造の最適化は、高収率と優れたエナンチオ – ジアステレオと目的の製品を効率的に affords。また、この反応は多様な機能グループ18環シントンの広い範囲で比較的高い構造トレランスを展示します。この新しいメソッドは、化合物構造多様性指向の応用でライトが光るシンプルな有機触媒反応を介して 2 つの第四紀 spirocenters 薬のような高機能の様々 なへの効率的なアクセスを提供しますこの興味をそそられる化合物群の合成。
Protocol
Representative Results
Discussion
Bispiro [γ-ブチロラクトン-pyrrolidin-4、4′-ピラゾロン] スケルトンの成功の準備はいくつかの要因に依存しています。
このワンステップ不斉付加環化反応プロセスの重要なステップは、α arylidiene pyrazolinone 1 aおよび塩基 squaramide 触媒による環状イミノ エステル2 aの synergistical の活性化です。それは 2 つの反応基質と触媒水素結合ドナーとして間に複…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
著者は、中国の国家自然科学基金 (X.C. に 21708051 号) から財政支援を申し上げます。
Materials
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
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