Summary
Enantiyomerik zenginleştirilmiş bispiro [γ-butirolakton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] iskeletler asimetrik olarak basit organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition tepki ile sentezlenmiş.
Abstract
Bispirocyclic iskele bir farklı ve çekici biyolojik etkinlikler sergi birçok doğal ürünlerde önemli yapısal alt birimleri vardır. Son zamanlarda, enantiyomerik zenginleştirilmiş bispiro [γ-butirolakton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] iskeletler çeşitli facile erişim sağlar verimli organocatalytic strateji geliştirdik. Bu yazıda, uyuşturucu gibi bispirocyclic bileşikler ile iki spirocyclic karbon merkezi bir organocatyltic 1,3-dipolar cycloaddition reaksiyon ile asimetrik sentez için detaylı bir protokol göstermektedir. Spirocyclization synthons α-imino γ-lactones ve alkylidene Pirazolonlar hazırlanmış ilk olarak, hangi o zaman bir cycloaddition tepki bifonksiyonel squaramide organocatalyst huzurunda tabi yüksek verimleri istenen bispirocycles göze ve mükemmel stereoselectivities. Kiral yüksek performanslı sıvı kromatografi (HPLC) enantiomeric saflık ürünleri belirlemek için yapıldığını ve Dr değer proton nükleer manyetik rezonans (1H NMR) tarafından incelenir. Ürünün mutlak yapılandırma bir x-ışını crystallographic analizine göre atanır. Bu sentetik strateji bispirocyclic iskele yüksek verim ve mükemmel diastereo - ve enantioselectivities bir çeşitlilik hazırlamak bilim adamları sağlar.
Introduction
Kiral spirocyclic bileşikleri doğal ürünler, kiral ligandlar yaygın bulmuş ve organometalik kompleksleri yapısal karmaşıklık ve biyolojik etkinlik1,2nedeniyle çekici sentetik hedefi olarak ortaya çıkmıştır. 3. Özellikle, bispirocyclic iskele, iki katı spirocenters ile üç yüzük tarafından özellikli önemli biyolojik etkinlikler4,5ile birçok doğal ürünlerde yapısal alt birimleri vardır. Sonuç olarak, inşaat stereocontrolled, optik saf bispirocyclic iskeletler ile bileşiklerin son birkaç on yıl boyunca büyük ilgi çekmiş olmalı. Spirocyclic bileşikleri, çok sayıda ve onların türevleri ile organometalik yaklaşımlar başarıyla sentez ve organocatalytic, örneğin, asimetrik cycloadditions 1,3-dipolar cycloadditions ve Diels-Alder gibi yaklaşımlar Tepkiler6,7,8. Ancak, bu moleküller çoğunlukla monospirocyclic yapıları, iken bispirocyclic daha az bildirdi ve indol tabanlı bispirocycles İnşaat için sınırlı yapılardır.
Daha fazla yapısal olarak farklı bispirocyclic bileşikler elde etmek için cycloaddition synthons spirocyclic merkezleri asimetrik inşası için çok yönlülük keşfedilmeyi9,10,11oldu. Özellikle bifonksiyonel squaramide organocatalysts ile azomethine ylide12,13,14, α-imino γ-lactones ve dipolarophiles, alkylidene Pirazolonlar15,16 gibi gibi ,17, yapım onları mükemmel spirocyclization synthons (Şekil 1) birden çok stereocenters ile bispirocyclic iskelet oluşturmak için basit bir 1,3-dipolar cycloaddition geçmesi mümkün olan. Sonra organocatalyst ve tepki solvent, bu cycloaddition işlem yapısı optimizasyonu verimli bir şekilde istenen ürün yüksek verim ve mükemmel enantio - ve diastereoselectivity ile tanıyor. Ayrıca, bu reaksiyon cycloaddition synthons farklı fonksiyonel gruplar18ile geniş bir kapsamı üzerinde nispeten yüksek yapısal tolerans sergiler. Bu yeni yöntem son derece functionalized uyuşturucu benzeri bileşikler çeşitlilik yönelik yapısal kendi uygulamasında ışıkları parlayan bir basit organocatalytic cycloaddition üzerinden iki Kuvaterner spirocenters ile çeşitli verimli bir erişim sağlar Bu ilgi çekici sınıf bileşiklerin sentezi.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Dikkat: Lütfen ilgili tüm malzeme güvenlik bilgi formları (MSDS) kullanmadan önce danışın. Kimyasal madde ve kullanılan çözücüler reaktif nitelikte olduğunu ve daha fazla arıtma kullanılmıştır. Bütün tepkiler hava veya nem duyarlı reaktifler veya ara ürün içeren bir argon atmosfer altında yapıldı.
1. α-Arylidiene Pyrazolinone türler hazırlanması
-
Hazırlanması Pirazolonlar
- Buzul asetik asitin 40 mL 250 mL yuvarlak alt şişesi için oda sıcaklığında mezun silindir ekleyin. Çözüm hidrazin (1 eşdeğeri, 1.58 mol/L) ve metil phyiscally (1 eşdeğeri, 1.58 mol/L) süre ekleyerek karıştırın. Şişeye reflü kondansatör ile donatmak.
Not: bir daha yavaş reaksiyon oranı düşük yoğunluklu yol açar çünkü bu konsantrasyon kullanılır. - Reaksiyon şişesi 3 h için karıştırma sırasında bir yağ banyosunda 120 ° c ısı. Ortam sıcaklığı aşağı tepki şişeye soğutma sonra bar, bir heyecan bar retriever kullanarak manyetik heyecan kaldırın. 60 ° C'de döner buharlaştırıcı kullanarak tepki karışımı konsantre Negatif basınç nedeniyle tepki karışım dökülüp kaçının.
- Reaksiyon şişesi 20 mL deiyonize su ekleyin ve çözüm HCI'yi bir huni aktarın. Sulu katman 3 ayıklamak x etil asetat (30 mL) ile. HCI'yi huni organik katmanları birleştirmek ve onları yıkamak 2 x ile tuzlu su (50 mL).
- Susuz sodyum sülfat 1 h için üzerinde kombine organik katmanları kuru ve sodyum sülfat yerçekimi filtrasyon tarafından kaldırın.
- Düşük basınçta ve 35 ° C'de rotary Evaporatör üzerinde çözücü kaldırmak
- Tüm çözücü kaldırdıktan sonra pyrazolone tür Bölüm 4 işlemi sırasında uygulanır.
- Buzul asetik asitin 40 mL 250 mL yuvarlak alt şişesi için oda sıcaklığında mezun silindir ekleyin. Çözüm hidrazin (1 eşdeğeri, 1.58 mol/L) ve metil phyiscally (1 eşdeğeri, 1.58 mol/L) süre ekleyerek karıştırın. Şişeye reflü kondansatör ile donatmak.
-
Hazırlanması α-Arylidiene Pyrazolinones
- Pyrazolone (1 eşdeğeri, 0,49 mol/L), benzaldehyde (1 eşdeğeri, 0,49 mol/L), magnezyum oksit (0.5 g, 0,6 eşdeğer) ve manyetik heyecan bar N2 atmosfer altında bir fırın kurutulmuş 100 mL yuvarlak alt şişesi içine ekleyin.
- Hava geçirmez bir Ģırınga kullanarak tepki şişesi için susuz Asetonitril (40 mL) ekleyin ve sonra şişeye reflü kondansatör ile donatmak. Reaksiyon şişesi 12 h için karıştırma sırasında bir yağ banyosunda 120 ° c ısı.
- Petrol eter: etil asetat kullanarak ince tabaka Kromatografi (TLC), ile tepki ilerlemesini izlemek (2:1 [v/v], koruma faktörü Rf = 0.86) bir eluent olarak.
- Pyrazolone tam tüketimi sonra reaksiyon balonun aşağı oda sıcaklığına serin. Kapalı bir CELITE fiş aracılığıyla magnezyum oksit filtre.
- Aşırı Asetonitril düşük basınç altında ve 35 ° C'de döner buharlaştırıcı kullanarak kaldırma Kalıntı Silis jeli ile petrol eter: etil asetat (10:8:1 [v/v] 1) ham ürün sağlamak için eluting üzerinde sütun Kromatografi tarafından arındırmak.
- 100 mL Erlenmeyer olan manyetik heyecan çubuk donatılmış şişesi içine ham ürün ekleyin ve sonra en küçük birim % 95 etanol ekleyin. Şişeye sıcak bir tabağa yerleştirin ve tüm katı sadece eriyene kadar nazik bir raddeye getirmek. Şişeye sıcak plaka kapalı almak ve yavaş yavaş herhangi bir ajitasyon sakin ol.
Not: oda sıcaklığına karışımı soğuyunca karşılık gelen α-arylidiene pyrazolinone saf kristalleri oluşur.
2. α-imino γ-lactones tür sentezi
- α-amino-γ-butirolakton hydrobromide (1 eşdeğeri, 0,41 mol/L), magnezyum sülfat (1 eşdeğeri, 0,41 mol/L), trietilamin (1 eşdeğeri, 0,41 mol/L) ve manyetik heyecan bar N2 atmosfer altında bir fırın kurutulmuş 100 mL yuvarlak alt şişesi içine ekleyin.
- Susuz diklorometan 36 mL hava geçirmez bir Ģırınga kullanarak tepki şişesi için ekleyin. Reaksiyon karışımı 1 h. Ekle ilgili tiyofen-2-carbaldehyde için oda sıcaklığında (1.1 eşdeğer, 0,45 mol/L) çözüm için ilave edin ve başka bir 12 h için ilave edin.
- TLC, lactone türlerin tam tüketimi oluştu kadar petrol eter: etil asetat (4:1 [v/v]) bir eluent kullanarak ve sonra filtre filtre kağıdı 30−50 mikron ile bir gözenek boyutu kullanarak tepki karışımı kapalı ile tepki ilerlemesini izlemek.
- 5 mL deiyonize su elde edilen karışıma ekleyin ve sulu faz organik katman ayrı. Sulu faz 2 ayıklamak x diklorometan (30 mL) ile. HCI'yi huni organik katmanları birleştirmek ve onları yıkamak 2 x ile tuzlu su (50 mL).
- Susuz sodyum sülfat 1 h için üzerinde kombine organik katmanları kuru ve sodyum sülfat yerçekimi filtrasyon tarafından kaldırın. Düşük basınçta ve 35 ° C'de rotary Evaporatör üzerinde çözücü kaldırmak
- Tüm çözücü kaldırdıktan sonra α-Imino γ-lactones tür Bölüm 4 işlemi sırasında uygulanır.
3. bifonksiyonel squaramide katalizör C519 sentezi
Not: organocatalysts 5 C sentezi için Şekil 2bakın.
-
3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (bileşik 1) hazırlanması
- 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-Dione (1 eşdeğeri, 0.63 mol/L), 3,5-bis (trifluoromethyl) anilin (1.1 eşdeğer, 0.69 mol/L), 20 mL metanol ve manyetik heyecan bar N2 atmosfer altında bir fırın kurutulmuş 100 mL yuvarlak alt şişesi içine ekleyin.
- 48 h için oda sıcaklığında karışımı ilave edin. Sarı çökelti oluşumunu reaksiyon yer alıyor bir göstergesidir.
- Filtre huni tepki çözüm filtre kağıdı ve yıkama katı ürün ile 3 x metanol (15 mL) ile donatılmıştır. Sarı katı olarak vacuo son ürünler kadar sarı sağlam göze gecede kuru.
-
Katalizör C5 sentezi
- 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-Dione (bileşik 1; 1 eşdeğeri, 0.2 mol/L) ve (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (bileşik 2; 1 eşdeğeri, 0.2 mol/L) Ekle ve bir 25 mL yuvarlak alt şişesi N2 atmosfer altında manyetik heyecan bara.
- Susuz diklorometan (5 mL), hava geçirmez bir Ģırınga kullanarak ekleyin. 48 h için oda sıcaklığında karışımı ilave edin.
- TLC, dichloromethane:methanol kullanarak ile tepki ilerlemesini izlemek (10:1 [v/v], Rf 0.49 =) bir eluent olarak. Reaksiyon tamamlandıktan sonra 40 ° C'de döner buharlaştırıcı kullanarak tepki karışımı konsantre
- Kalıntı Silis jeli ile dichloromethane:methanol (20:1 [v/v])-istenen ürün sağlamak için eluting üzerinde sütun Kromatografi tarafından arındırmak.
4. asimetrik sentez bispirocyclic bileşikler
- Manyetik heyecan çubuğunu içeren bir 50 mL yuvarlak alt tepki şişesi kuru. Şişeye Fırından çıkarın ve oda sıcaklığında üzerinde kullanmadan önce inert gaz ile esen serin.
- α-arylidiene pyrazolinone (1 mmol, 1 eşdeğeri, 0,1 mol/L) ve α-imino γ-lactones (1.2 mmol, 1.2 eşdeğer, 0,12 mol/L) 50 mL yuvarlak alt şişeye N2 atmosfer altında ekleyin.
- Susuz etil eter (10 mL) hava geçirmez bir Ģırınga kullanarak tepki şişesi için ekleyin. Daha sonra karşılık gelen organocatalyst (0.1 eşdeğer, 0.01 mol/L) ekleyin ve 40 ° C'de tepki karışımı ilave edin
- TLC, petrol eter: etil asetat kullanarak ile tepki ilerlemesini izlemek (4:1 [v/v], Rf = 0,51) bir eluent olarak.
Not: Noktalar başlangıç malzeme ve ürünleri el 254 nm UV lamba kullanarak görüntülenir. - Reaksiyon tamamlandıktan sonra 40 ° C'de döner buharlaştırıcı kullanarak tepki karışımı konsantre
- Kalıntı Silis jeli nihai ürün sağlamak için petrol eter: etil asetat ile (4:1 [v/v]) eluting tarih sütun Kromatografi tarafından arındırmak.
- Nihai ürün 1H ve 13C NMR spectra, 400 MHz NMR spektrometresi kullanılarak tarafından karakterize. Kiral bir sütun kullanarak ürün, ee değerlerini belirler.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Çeşitli hidrojen bağı donör bifonksiyonel organocatalysts organocatalysts diklorometan (DCM) 25 ° c (Tablo 1) huzurunda incelenmiş. Organocatalysts temsilcisi sentetik sürecinin Şekil 1' de gösterilen. Farklı organocatalysts (Tablo 1, girişler 1-6) testi ile taranması ile mükemmel stereoselectivity C5 içinde sonuçlandı (% 94'ü ee, > 20:1 Dr, giriş 5) ve en iyi verimi (% 85 verim). Çözücüler (Tablo 1, girişleri 7-11) bir daha fazla optimizasyon önerdi Et2O sentetik bu süreçte tercih edilir.
Önemli ölçüde, reaksiyon genelliği incelemek için iki spirocyclization synthons farklı fonksiyonel gruplarla ornatıklarla çeşitli test edildi başarıyla istenen sonucu en iyi duruma getirilmiş modeli tepki koşul kullanma iyi mükemmel verimleri ve stereoselectivity ile bispirocycles. α-arylidiene fenil grubunun yerine geniş bir yelpazede aril, naftil ve thienyl grupları, yüzeylerde etil gibi farklı ornatıklarla yer ile desil, tert- butil ve Benzil grubu 3 - pyrazolinone 1a kapsamı içerir konum ve ornatıklarla yer 1 pozisyon aril yüzüğe farklı elektronik özellikleri ile. Ayrıca, substrat keşfetmek için imino lactone 2a, çevrimsel imino ester yan kapsamını benzer verimleri ve önemli stereoselectivities ile bispirocycles sağlayan bir 5-methylthiophenyl, fenil veya 2-naftil grupla yerine.
Bispirocyclic ürünleri yapısını 1H ve 13C NMR spektroskopisi tarafından doğrulandı. Optik saflık ve stereoselectivity stereoisomer ürünlerin ayırdetmek için ee değerleri kiral HPLC kullanılarak belirlenmiştir ve 400 MHz 1tarafından H NMR Dr değerleri belirlenmiştir. Bileşik 3e Reprehensive HPLC karakterizasyonu sonuçları Şekil 3' te verilmiştir. Yapısal görelilik keşfetmek için x-ışını kristalografisi 3eürün 3e mutlak yapılandırma (S,R,R,R13 7 6 5) açığa, analiz etmek için kullanıldı. 3e tek-kristal yapısını Şekil 4' te gösterilmiştir. CCDC 1590396 elde edilebilir 3e, crystallographic verileri içerir Cambridge Crystallographic veri merkezine (www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif) ücretsiz konaklayabilir.
Bispirocyclic ürün (3e) için karakterizasyonu verileri örneğin, aşağıdaki gibidir: Rf = 0,51 (4:1 [v/v], petrol eter/EtOAc); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J 7.2 Hz, 2 H =), 7,35-7.31 (m, 2 H), 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.19--7.15 (m, 2 H), 6.98-6,93 (m, 3 H) 6,90-(m, 1 H), 6.88 5,03 (d, J 11,6 Hz, 1 H =), 4.57 (s, 1 H), 4,46-(m, 1 H), 4,40 4.09 (td, J = 8.8, 2.0 Hz 1 H), 3.80 (d, J 11,6 Hz, 1 H =), 2,67-(m, 1 H), 2,61 2,35-2.27 (m, 4 H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.8, 171.9, 163.9, 161.4, 158.5, 137.1, 136.0, 131.3, 131.2, 128.8, 127.0, 125.8, 125.4, 125,0, 119.7, 116.3, 116.1, 70,8, 67.4, 66.0, 64.1, 57.5, 34.6, 13,6; 19 F NMR (376 MHz, CDCl3) δ 112.8. Ee değer HPLC analiz, hekzan/2-propanol 80/20, akış hızı belirlendi 1.0 mL/dk, = 254 nm, tr = 8,63 min (Binbaşı); C26H23N3O3SF+ [M + H]+ 476.1439, HRMS (ESI) Hspln 476.1446 buldum.
| Giriş | Katalizör | Solvent | Verim[bir[] (%) | Dr[c] | Ee[d] (%) |
| 1 | C1 | DCM | 81 | > 20:1 | 94 |
| 2 | C2 | DCM | 82 | 12:1 | 90 |
| 3 | C3 | DCM | 30 | 9:1 | 0 |
| 4 | C4 | DCM | 78 | > 20:1 | 71 |
| 5 | C5 | DCM | 85 | > 20:1 | 94 |
| 6 | C6 | DCM | 70 | 12:1 | 93 |
| 7 | C5 | Toluen | 79 | > 20:1 | 95 |
| 8 | C5 | THF | 73 | 15:1 | 89 |
| 9 | C5 | CHCl3 | 71 | > 20:1 | 93 |
| 10 | C5 | DCE | 81 | 18:1 | 91 |
| 11 | C5 | Et2O | 88 (83[b]) | > 20:1 | 98 |
|
[a] verimleri tarafından 14-iodoanisole iç standart olarak kullanarak ham ürün H NMR Analizi belirlendi. [b] izole verim. [c] oranı 1tarafından H NMR belirlenir. [d] kararlı kiral HPLC tarafından. |
|||||
Tablo 1: optimizasyon tepki durumunun. Tablo Chen ve ark.18değiştirildi.
Şekil 1: Model 1a ve 2a arasında tepki. Yapıları bifonksiyonel organocatalysts (C1-C6) listelenir. Bu şekil 1a (0.10 mmol), 2a (0,12 mmol) ve katalizör solvent (1 mL) 8-72 h için oda sıcaklığında (10 mol %) ile gerçekleştirilen tepkiler gösterir. Deneysel ayrıntılı yordamlar için bkz: Protokolü. Bu rakam Chen ve ark.18değiştirildi. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Resim 2: organocatalyst 5C. sentezi Üst panel bileşik 1sentezi ve alt paneli 5 C sentez bileşik 1 ve bileşik 2. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 3: rasemik ve kiral ürün 3e HPLC spectra. Üst panel rasemik ürün 3eHPLC spektrumu ve alt paneli kiral 3eHPLC spektrum. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 4: tek-kristal yapısı 3e. Sol yapısı 3etek-kristal yapısını ve doğru yapısı 3e düzgün belirlenmiş her atom stereokimya ile. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Bispiro [γ-butirolakton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] iskeletler başarılı hazırlanması bir dizi faktöre bağlıdır.
Anahtar bu tek adımlı asimetrik cycloaddition işlem synergistical harekete geçirmek α-arylidiene pyrazolinone 1a ve çevrimsel imino ester 2a bifonksiyonel squaramide katalizör tarafından adımdır. Hidrojen bağı donör olarak katalizör ve iki reaksiyon yüzeylerde arasında birden çok cins hidrojen bağı oluşumu elde edilir. Buna göre büyük steric engel ile C5, ekranlı, Bütün hidrojen bağı donör bifonksiyonel organocatalysts dışında en iyi stereoselectivity sergiledi. Belirtilen iletişim kuralı 10 mol % katalizör modeli tepki olarak kullanır. Ayrıca, yüksek çözünürlük yüzeylerde ve katalizör şartı esastır. Sonuç olarak, Et kullanımı2O en iyi çözücü olarak sadece sağlar yüzeyler ve katalizör tam olarak ama bu oda sıcaklığında yüksek verim ve stereoselectivities de düzgün bir cycloaddition tabi onlar çözülür olduğunu. Özellikle, tepki sistemi suda zavallı stereoselectivity için yol açacak. Başarılı bir sentez sağlamak için tüm reaktifler ve solvent kuruluk tepki başlamadan önce kontrol için önemlidir.
Cycloaddition çok çeşitli yerine konan α-arylidiene pyrazolinone ile uyumludur. Özellikle, ornatıklarla yer α-arylidiene bir farklı aril grubu ile iyi tolere edilir. Elektron geri çekilme aril gruplarını, 1,3-dipolar cycloaddition sırasında artan onların electrophilicity nedeniyle verimleri ve stereoselectivity açısından tercih edilir. Ayrıca, 3 pozisyonlu gibi yüzeylerde yerine etil, desil, tert-butil, Benzil grupları ve 1-pozisyon, farklı elektronik aril halkalara functionalized, son derece tolere edilir. Ayrıca, çevrimsel imino ester yan imino lactone fenil, thiophenyl veya naftil grupları üzerinde ornatıklarla da tepki ile uyumludur. Başarılı bir tepki emin olmak için imino lactone (1.2 eşdeğer) küçük bir fazlalığı gerekli olduğunu, kayda değerdir. Çoğu durumda, bir 0,1-0,12 yüzeylerde konsantrasyonları tutulur mol/L ölçek 1 ml çözücü. Yüzeylerde ve katalizörler türlerine bağlı olarak, tek adımlı cycloaddition reaksiyon oda sıcaklığında 8-72 h sürebilir.
R4 organik imino lactone 2 thiolphenyl, 5-methylthiophenyl veya 2-naftil grup yaşındayken bu cycloaddition stereoselectivity yüksek düzeyde sağlanan fazlalaştı. Ne zaman R4 organik diğer alkil ornatıklarla yer veya oluşur ornatıklarla yer ile değiştirildi, ancak, düşük stereoselectivity veya düşük tepki verim elde edildi.
Özetle, sunulan Protokolü bispiro [γ-butirolakton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] verimli tek adımlı organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition reaksiyon mükemmel verim ve yüksek düzeyde kullanarak doğrudan asimetrik inşaatı sağlar. stereoselectivity. Ayrıca, bu yeni yöntem çok yönlü fonksiyonel grupların taşıyan iki synthons ile uyumlu ve çeşitli terapötik ajanlar bispirocyclic iskele ile sentezi için yararlı olmalıdır.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Yazarlar ifşa gerek yok.
Acknowledgments
Yazarlar büyük ölçüde ulusal doğal Bilim Vakfı, Çin'den (No. 21708051 X.C. için) finansal destek için teşekkür ederiz.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
References
- Rios, R. Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds. Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).
- Khan, R. K., et al. Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways. Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).
- Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones. Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).
- Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).
- Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae. Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).
- Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).
- Cayuelas, A., et al. Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition. Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).
- Lacharity, J. J., et al. Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly. Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).
- Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center. Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).
- Zhu, G., et al. Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles]. Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).
- Sun, W., et al. Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones. Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).
- Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions. Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).
- Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).
- Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition. Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).
- Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals. Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).
- Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones. Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).
- Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
- Chen, N., et al. Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition. European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).
- Yang, W., Du, D. M. Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts. Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).
