Summary
En enkel og praktisk protokoll for effektiv bøye tillegg av funksjonalisert monoorganozinc bromider til syklisk α, β-umettede karbonyl å innrede all-karbon kvartær sentre ble utviklet.
Abstract
Bøye tillegg av organometalliske reagenser til α, β-umettede karbonyl representerer en viktig metode for å generere C-C obligasjoner i utarbeidelsen av alle-karbon kvartær sentre. Selv om bøye tillegg av organometalliske reagenser vanligvis utføres ved bruk av svært reaktive organolithium eller Grignardreagenser reagenser, har organozinc reagenser fått oppmerksomhet for sine forbedrede chemoselectivity og milde reaktivitet. Til tross for tallrike nylige fremskritt med mer reaktive diorganozinc og blandede diorganozinc reagenser, er genereringen av alt-karbon-kvartær sentre via bøy-tillegget av funksjonalisert monoorganozinc reagenser fortsatt en utfordring. Denne protokollen detaljer en praktisk og mild "One-pot" forberedelse og kobber mediert bøye tillegg av funksjonalisert monoorganozinc bromider til syklisk α, β-umettede karbonyl å ha råd til et bredt omfang av all-karbon kvartær sentre i generelt utmerket utbytte og diastereoselectivity. Nøkkelen til utviklingen av denne teknologien er utnyttelsen av DMA som en reaksjons løsningsmiddel med TMSCl som en Lewis-syre. Bemerkelsesverdige fordeler til denne metodikken inkluderer operasjonell enkelhet av organozinc reagens preparatet gis ved utnyttelse av DMA som et løsningsmiddel, samt en effektiv bøye tillegg formidlet av ulike Cu (I) og Cu (II) salter. Videre kan en mellomliggende silyl ENOL Eter isoleres utnytte en modifisert workup prosedyre. Substrat omfanget er begrenset til syklisk umettede ketoner, og bøye tillegg er hindret av stabilisert (f. eks, Allyl, enolate, homoenolate) og sterically disponert (f. eks neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagenser. Bøy tilskuddene til fem-og syv-leddet ringer var effektive, om enn i lavere avkastning sammenlignet med seks-leddet ring underlag.
Introduction
Dannelsen av karbon-karbon obligasjoner er uten tvil den viktigste og mest kraftfulle transformasjon i organisk kjemi. Bøye tillegg av organometalliske reagenser til α, β-umettede karbonyl består av en av de mest allsidige metoder for bygging av C-C obligasjoner, spesielt i den utfordrende generasjonen av alle-karbon kvartær sentre1, 2. til tross for den sentrale betydningen av bøye tillegg av organometalliske reagenser til dannelsen av kvartær sentre, få metoder ta utfordringen med å innlemme sensitive funksjonelle grupper i disse reaksjonene. Faktisk, i de fleste av disse transformasjoner, svært reaktive organolithium, Grignardreagenser, eller diorganozinc reagenser er nucleophiles av valget. Disse reaktive organometallics er imidlertid inkompatible med mange følsomme funksjonsgrupper, og begrenser dermed kompleksiteten til både α, β-umettede karbonyl og organometalliske reagens, ofte nødvendiggjør bruk av beskyttelses grupper eller alternative strategier i multi-trinns syntese.
Monoorganozinc reagenser er en attraktiv klasse av organometalliske reagenser som har fått stor oppmerksomhet for sine milde reaktivitet og forbedret funksjonell gruppe kompatibilitet3,4,5, 6. til tross for deres eksepsjonelle funksjonelle gruppe toleranse og triviell forberedelse fra organohalides, er det få eksempler på monoorganozinc reagenser i bøy tillegg til β, β-disubstituted α, β-umettede karbonyl å generere kvartær Centers7,8,9. Videre krever disse transformasjoner vanligvis støkiometriske mengder giftige cyanocuprate reagenser med en rapport som demonstrerer minimal katalysator omsetning10,11,12, 13. målet med vår studie er å etablere en enkel og praktisk katalysator for bøye tillegg av funksjonalisert monoorganozinc reagenser til α, β-umettede karbonyl å generere all-karbon kvartær sentre. Mot dette formålet har vi utviklet en protokoll som bruker N,n-dimetylacetamid (DMA) som et løsningsmiddel med chlorotrimethylsilane (TMSCl) som en Lewis-syre som gjør at en "One-pot" kobber katalysert (20 mol%) bøye tillegg av funksjonalisert monoorganozinc reagenser til α, β-umettede karbonyl å generere et bredt omfang av all-karbon kvartær sentre i høy avkastning14.
Bruken av DMA som et løsemiddel har flere bemerkelsesverdige fordeler over metoder rapportert i litteraturen. DMA forbedrer effektiviteten av sink innsetting i organohalides som obviates behovet for kostbare og hygroskopisk tilsetningsstoffer som LiCl ansatt i eteriske løsnings systemer15. Dette utvider også omfanget av direkte sink innsetting fra følsomme, ofte kommersielt utilgjengelige organoiodides til mer stabile og allment tilgjengelige organobromides16. Protokollen detaljert her genererer alkyl monoorganozinc reagenser (2) fra ulike organobromides, som brukes in situ i dannelsen av en reaktiv cuprate kompleks som engasjerer syklisk α, β-umettede ketoner i en bøye tillegg reaksjon ( Figur 1). DMA gjør det også mulig for reaksjonen å fortsette med billigere og mindre giftige kobber kilder som CuBr · DMS, eliminerer støkiometriske giftig avfall generert med CuCN benyttet i andre rapporter10,11,12,13. Våre standard reaksjonsbetingelser gir tilgang til et bredt omfang av β-kvartær ketoner (5) med både fem-, seks-og syv-leddet ring bøye aksept Orer innhentet via hydrolyse av en mellomliggende silyl ENOL Eter (4). Den mellomliggende silyl ENOL Eter ble observert å være moderat stabil og kan isoleres i utmerket yield utnytte en modifisert workup prosedyre.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
FORSIKTIG: Rådfør deg med sikkerhets data blad (HMS) før bruk av kjemikaliene i denne prosedyren. Bruk egnet personlig verneutstyr (PPE), inkludert vernebriller, laboratoriefrakk og nitril eller butyl hansker, da mange av reagensene og løsemidler er etsende, giftige eller brennbare. Utfør alle reaksjoner i en avtrekksvifte. Det er nødvendig å flamme-tørt glass og bruke en inert atmosfære (nitrogen eller Argon) for denne protokollen. Væsker som brukes i de to første trinnene i protokollen er sprøyten overført.
1. funksjonalisert monoorganozinc bromide formasjon16
- Legg sink støv (0,8173 g, 12,50 mmol, 2,5 EQUIV), DMA (6,0 mL), og jeg2 (126,9 mg, 0,500 mmol, 0,10 EQUIV) til en flamme-tørket 50 ml Schlenk reaksjon kolbe inneholder en røre bar under Argon. Rør suspensjonen ved omgivelsestemperatur til brun-oransje farge helt avleder til en grå suspensjon.
FORSIKTIG: DMA er brannfarlig, akutt giftig, og et mildt irritasjonsmoment. - Legg etanol 4-bromobutyrate (6; 1,43 mL, 10,0 mmol, 2,0 EQUIV) til den grå suspensjonen. Dypp flasken i en 80 ° c oljebad med kraftig omrøring til forbruket av organobromide er observert av gass kromatografi (GC) analyse.
FORSIKTIG: etanol 4-bromobutyrate er brannfarlig og et mildt irritasjonsmoment.- Dypp kort en gangs glass Pasteur Pipet inn i reaksjonsblandingen, Fjern fra flasken og skyll alikvot med ca. 0,5 mL dietyl Eter (et2O) i et 2 ml hetteglass som inneholder ca. 0,5 ml mettet NH4CL. kraftig rist hetteglasset og analysere organiske laget av GC.
Merk: reaksjons fremdrift bestemmes ved å sammenligne forsvinningen av organobromide peak til utseendet på protonerte organozinc reagens, som vanligvis har en kortere oppbevaringstid.
FORSIKTIG: et2O er brannfarlig og akutt giftig.
- Dypp kort en gangs glass Pasteur Pipet inn i reaksjonsblandingen, Fjern fra flasken og skyll alikvot med ca. 0,5 mL dietyl Eter (et2O) i et 2 ml hetteglass som inneholder ca. 0,5 ml mettet NH4CL. kraftig rist hetteglasset og analysere organiske laget av GC.
- Avkjøl monoorganozinc reagens til omgivelsestemperatur. Resten av denne bøye tillegg protokollen kan stanses på dette stadiet i flere timer til over natten under inert atmosfære med minimal innvirkning på avkastningen av bøye tillegg produktet.
2. Monoorganozinc bromide bøye tillegg til α, β-umettede ketoner
- Avkjøl organozinc suspensjon i en Ice/H2O Bath for ca. 5 min, og deretter legge CuBr · DMS (205,6 mg, 1,000 mmol, 0,20 EQUIV) og ytterligere DMA (10,5 mL, 0,30 M samlet med hensyn til umettede keton), og røre reaksjonen for ca. 10 min.
- Legg TMSCl (1,52 mL, 12,0 mmol, 2,4 EQUIV) til avkjølt suspensjon, etterfulgt av 3-metyl-2-cyclohexenone (13; 567 μL, 5,00 mmol, 1,0 EQUIV). Fjern kjøle badet etter ca. 30 minutter og Overvåk reaksjonen til a, b-umettede keton er fortært av TLC-analyse, eller opp til 24 h.
Merk: TLC analyse er utført med silika-belagt glassplater og utviklet med 4:1 hexaner-etanol acetate. Rf -verdier: umettede keton 13 = 0,15; silyl ENOL Eter 37 = 0,61; keton produkt 21 = 0,21. Visualisering oppnås ved UV-slukke ved 254 NM, etterfulgt av p-anisaldehyde farging.
FORSIKTIG: TMSCl er brannfarlig, akutt giftig, irriterende for huden og etsende. 3-metyl-2-cyclohexenone er brannfarlig og akutt giftig.
3. utvinnings arbeid og rensing
- Tilsett eddiksyre (1,5 mL, ca. 5 EQUIV) til den fullførte bøy tillegg reaksjonen å hydrolyserer den mellomliggende silyl ENOL Eter inn i keton-produktet. Overvåk fremdriften til hydrolyse i ca. 15 minutter med TLC-analyse ved hjelp av betingelser fra trinn 2,2.
FORSIKTIG: eddiksyre er brannfarlig og etsende.- I tilfelle at silyl ENOL Eter gjenstår etter 1 h, tilsett tetrabutylammoniumfluorid fluor (TBAF; 1 M løsning i THF, 0,5-1,0 EQUIV om gangen) for å lette komplett hydrolyse som tydelig av TLC.
- Tilsett 1 M HCl (15 mL) til reaksjons flasken, bland godt, og Overfør deretter reaksjons innholdet til en 250 mL separatory trakt. Skyll flasken med et2o (20 ml) og H2o (15 ml), Legg skyllinger til separatory trakten. Rist innholdet i trakten forsiktig, ventilering mellom hver blanding, og la lagene skille. Tøm det nederste vandige laget i en 125 mL Erlenmeyer kolbe, og tapp deretter det organiske laget til en separat 250 mL Erlenmeyer kolbe.
- Returner det vandige laget til separatory trakt og pakk ut med fire separate deler av et2O (4 x 30 ml), og Legg til hver organisk ekstraksjon til den organiske inneholdende Erlenmeyer kolbe.
- Legg den kombinerte organiske utdrag til separatory trakten og vask den i rekkefølge med mettet vandig NaHCO3 (25 ml), og deretter mettet vandig NaCl (25 ml). Drain hver vandig vaske inn i vandig inneholder Erlenmeyer kolbe, og avløp den endelige organiske laget til en tørr 250 mL Erlenmeyer kolbe.
- Tørk det organiske laget over MgSO4 og vakuum filter i en 250 ml rund bunn kolbe ved hjelp av en glass-fritted Buchner trakt. Skyll faste stoffer på frit med en liten del av ytterligere et2O.
- Konsentrer Filtrer under redusert trykk ved hjelp av en roterende fordamper. Plasser flasken med gjenværende rester under høyt vakuum (ca. 75 – 200 mtorr) i minst 10 min. analyser en prøve av råoljen rester med 1H NMR bruke CDCl3.
- Rens råoljen ved automatiserte blits kromatografi ved hjelp av en silica gel (SiO2) stasjonær fase med en tørr-lastet prøve og eluere med etanol acetate i hexaner.
- Tørr-Load prøven ved å oppløse råoljen i en minimal mengde av et2O, og deretter overføre denne løsningen til en ferdigpakkede Sio2 kassett (25 g). Påfør et redusert trykk til bunnen av laste søylen for ca. 5 min for å fjerne overflødig løsemiddel.
- Eluere prøven ved hjelp av en ferdigpakkede SiO2 kolonne (100 g) med en gradering av etanol acetate i hexaner (5% → 25%), samle kolonnen avløpsvann i reagensrør.
- Analysen brøk renhet ved hjelp av TLC-analyse (forhold i trinn 2,2). Kombiner og skyll alle fraksjoner som inneholder den ønskede kvartær keton i en taraveies runde bunnen kolbe.
- Konsentrer løsningen under redusert Trykk på en roterende fordamper og fjern den endelige flyktige under høy vakuum i minst 30 min. få en endelig masse av flasken og analysere en prøve av renset produktet ved 1H NMR bruke CDCl3.
FORSIKTIG: Hexaner og etanol er brannfarlig. SiO2 Powder er en respiratorisk irriterende.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Bøy tilleggs produktet etanol 4-(1-metyl-3-oxocyclohexyl) butanoate (21) ble isolert som en klar, fargeløs olje (1,0372 g, 4,583 mmol, 92% yield) ved hjelp av denne effektive One-Pot-protokollen. 1 den andre H og 13C NMR Spectra presenteres i figur 2 og Figur 3 for å bekrefte strukturen og renhet. Av konkrete notatet i 1H spekteret analysen er tilstedeværelsen av en to Proton AB kvartett på δ 2,15 ppm, noe som indikerer at diastereotopic C2 bygget spinne par. En tre-Proton singlet på δ 0,94 ppm representerer C1 kvartær metyl gruppe.
Etanol 4-(1-metyl-3-oxocyclohexyl) butanoate (21). Rf = 0,21 (4:1 hexaner/etanol acetate); 1 den andre H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2h), 2.32 − 2.23 (m, 4h), 2,15 (ABq, ΔδAB = 0,06, jAB = 13,5 Hz, 2H), 1,87 (kvintett, j = 6,4 Hz, 2h), 1,60 (DTT, j = 23,3, 15,4, 7,6 Hz, 4h), 1.34 − 1.21 (m, 2h) , 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3h), 0,94 (s, 3h). 13 på alle C {1H} NMR (101 MHz, CDCl3): δ 211,3, 172,9, 59,9, 53,4, 40,7, 40,6, 38,2, 35,3, 34,3, 24,7, 21,8, 18,7, 14,0; IR (ATR): 2951, 2939, 2873, 1730, 1708, 1374, 1178, 1025 cm-1; HRMS (DART +) m/z: [m + H]+ beregnet årlig beløp for C13H23O3 227,1642, funnet 227,1640.
En samling av syklisk keton tillegg produkter med β-kvartær sentre ble utarbeidet i god til utmerket avkastning ved hjelp av denne enkle og effektive One-Pot-protokollen (Figur 4)14. Alle reaksjons produkter ble analysert av 1H og 13C NMR, så vel som høy oppløsning masse massespektrometri (HRMS), og funnet å være av høy renhet. I tillegg til inkorporering av Ester (21), nitrogen (22, 24), og halogen (23, 27) funksjonalitet, denne reaksjonen protokollen furnishes produkter med ulike ring størrelser (29-31) og høy nivåer av stereoselectivity ((±)-32-(±)-35) ved bruk av chiral α, β-umettede ketoner ((±)-17-(±)-20). Diastereomer prosenter bestemmes av rutinemessig integrering av utvalgte topper i produktet 1H spektrum med de store Diastereomer vist14. Det er tydelig fra disse eksemplene at favoriserte veien innebærer levering av organisk fragment til alken ansikt motsatte til ikke-H grupper på γ-og δ-posisjon av α, β-umettede keton.
Monoorganozinc formasjon på denne skalaen krever vanligvis oppvarming ved 80 ° c for 2,5-3 h og gir en fargeløs til blek-gul suspensjon med sink støv igjen. GC-analyse gir en ideell metode for påvisning av organobromide reagenser i dette trinnet på grunn av deres utfordrende visualisering av TLC-analyse. Fremdriften for bøye tillegg (trinn 2,2) og ENOL Eter hydrolyse (trinn 3,1) overvåkes av TLC-analyse. Umettede keton 13 (rf = 0,15, 4:1 HEXANER-etanol acetate) er UV-aktiv og flekker, mens den mellomliggende silyl enol Eter (rf = 0,61) og keton produkt 21 (rf = 0,21) beis Bare. Ufullstendig hydrolyse av ENOL Eter er vanligvis indikert ved tilstedeværelsen av en singlet på δ 4,64 i 1H NMR Spectrum (trinn 3,6). Standard Flash kromatografi er tilstrekkelig for rensing av bøye tillegg produkter17.
Optimal avkastning av bøye tillegg produkter oppnås ved bruk av den etablerte reagens likhet for monoorganozinc (2,0), kobber katalysator (20 mol%), og Lewis acid (2,4) parametere. En redusert 72% avkastning på 21 ble observert med en nedgang i CuBr · DMS til 10 mol% (tabell 1, oppføringer 1-3). Reduksjon av monoorganozinc bromide (36) eller TMSCl likhet med 1,2 resulterte også i en beskjeden nedgang i produksjonen av 21 (entries 4 og 5). Spesielt, bøye tillegg ikke fortsette uten CuBr · DMS eller TMSCl (oppføringer 3 og 6).
Figur 1. Generell ordning for en en-pot bøye tillegg protokoll. Reaksjons oversikt med representative underlag. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2. 1 den andre H NMR av 21. Spektrum innhentet i CDCl3 på 400 MHz. please Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 3. 13 på alle C {1H} NMR av 21. 1 den andre H-koblet spektrum oppnådd i CDCl3 ved 101 MHz. please Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 4. Representative reaksjons omfang for en-pott-bøy tilsetning av funksjonalisert monoorganozincs. Rentene indikerer isolerte analytisk rene produkter utført på 1,00 mmol skala fra umettede keton. Produkt 21 ble isolert på 5,00 mmol skala umettede keton. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
 |
||||
| oppføringa | 36 (EQUIV) | CuBr • DMS (mol%) | TMSCl (EQUIV) | Yield 21 (%)b |
| 1 | 2 | 20 | 2,4 for alle | 90 for alle |
| 2 | 2 | 10 | 2,4 for alle | 72 for alle |
| 3 | 2 | 0 | 2,4 for alle | 0c |
| 4 | 1,2 for alle | 20 | 2,4 for alle | 72c |
| 5 | 2 | 20 | 1,2 for alle | 73c |
| 6 | 2 | 20 | 0 | 0 |
| 7 | 2 | 20 | 2,4 for alle | 0 (74)d |
| a 1,00 mmol 13 i henhold til standardprotokollen. b Isolated gir. c ufullstendig konvertering av 13. d yield i parentes i 37, Hentet fra en NaHCO3 workup som utelatt AcOH og HCL. | ||||
Tabell 1. Parameter optimalisering av en-pott bøye tillegg. En undersøkelse av reagens likhet og reaksjons utfall.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Metoden beskrevet her ble utviklet for å utnytte milde funksjonalisert monoorganozinc reagenser i en enkel og effektiv bøye tillegg reaksjon for syntesen av β-kvartær ketoner14. Utmerket avkastning og betydelig forbedret katalysator effektivitet ble observert gjennom bruk av Polar, aprotiske løsemiddel DMA med TMSCl. Monoorganozinc formasjon er hjulpet av DMA, tilrettelegging for direkte sink innsetting i lett tilgjengelig alkyl bromider for å skape et bredt omfang av funksjonalisert reagenser16.
Monoorganozinc bromide formasjon er det viktigste steget i denne protokollen. Vi har fått beskjeden til utmerket suksess for bøye tillegg reaksjoner Når konverteringen til organozinc reagens er kvantitativ, gitt riktig likeverdig katalysator og TMSCl. Organobromides med økt substitusjon i nærheten av C-br Bond gjennomgå sink innsetting på en redusert hastighet i forhold til den typiske 3 h tidsramme, inkludert substrat 11 (28 h) og substrat 12 (80 h). Men stabilisert benzylalkohol organozinc reagenser fra 9 og 10 dannes i en økt hastighet (ca. 1 h) ved 21-40 ° c. De korresponderende funksjonalisert cuprate reagensene fungerer godt i bøye tillegg reaksjoner (24, 25, 26, og 27, Figur 4) til tross for denne temperaturforskjellen.
Etter vellykket bøye tillegg, silyl ENOL Eter mellomliggende er hydrolysert med syre til å ha råd til finalen keton produktet. Eddiksyre var den optimale organisk oppløselige Brønsted acid å lette denne milde hydrolyse trinn i forhold til vandig HCl. Silyl ENOL etere som er gjenstridige til hydrolyse kan lett kløyvde til keton produkter med TBAF. Spesielt, syntetisk nyttig18 silyl ENOL mellomliggende 37 kan være isolert i 74% avkastning ved hjelp av denne en-pott-protokollen ved å erstatte syre workup med NaHCO3 (tabell 1, Entry 7).
Utfordrende renselser kan oppstå som følge av ufullstendig konvertering av umettede keton, på grunn av lignende Rf-verdier av underlaget og keton-produktet. Den beskjedne volatiliteten i flertallet av umettede ketoner som brukes i denne studien, gjør at de kan fjernes ved langvarig eksponering (> 1 time) til høy vakuum.
Den brede omfanget av organobromides og umettede ketoner for denne en-pott-protokollen gir en rekke funksjonalisert β-kvartær ketoner14. Denne metoden er foreløpig begrenset til syklisk umettede ketoner, som vi ikke har utforsket asykliske underlag. Kvartær ketoner har blitt generert fra umettede fem-og syv-leddet ringer, men i beskjeden avkastning8 antagelig på grunn av forskjeller i overlapping av bøyd system. Bøye tillegg fortsetter heller ikke med flere stabilisert (f. eks, Allyl, enolate, homoenolate) og sterically disponert (f. eks, neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagenser14. Vi undersøker for tiden reaktivitet av monoorganozinc reagenser med hensyn til Lewis acid og Lewis base tilsetningsstoffer, i et forsøk på å forbedre reaksjons effektivitet og innlemme et mer betydelig omfang av organobromides og umettede ketoner. Utmerket avkastning og selektiviteter opprettholdes med en markant forbedring i katalysator effektivitet ved bruk av monoorganozinc reagenser som har blitt filtrert fra sink partikler etter innsetting14. Videre ulike Cu (I) og Cu (II) salter Letter effektiv bøye tilføyelser når kombinert med filtrert monoorganozinc reagenser.
Oppsummert har vi beskrevet en effektiv en-pot-protokoll for bøy tilsetning av funksjonalisert monoorganozinc reagenser i utarbeidelsen av funksjonalisert β-kvartær ketoner. Denne protokollen består av en praktisk metode for å utforske muligheten for ulike organobromide og umettede karbonyl kombinasjoner (figur 1) mot disse verdifulle produktene.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ingen konkurrerende finansielle interesser.
Acknowledgments
Forfatterne takker American Chemical Society (ACS) Petroleum Research Fund Undergraduate ny etterforsker program (Award no. 58488-UNI1), ACS og Pfizer (SURF støtte til T.J.F.), Bucknell University (forsker stipend til T.J.F.), og Institutt av kjemi (forsknings fellesskap til K.M.T.) for sjenerøs støtte av dette arbeidet. Dr. Peter M. Findeis og Brian Breczinski er anerkjent for eksperimentell og instrumentering assistanse.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , Wiley-VCH Verlag GmbH. Weinhem, Germany. 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
