Summary
Ce protocole démontre comment utiliser un système électrophysiologique pour la stimulation en boucle fermée déclenchée par les modèles d'activité neuronale. Un exemple de code Matlab qui peut être facilement modifié pour différents dispositifs de stimulation est également fourni.
Abstract
Les systèmes neurophysiologiques en boucle fermée utilisent des modèles d'activité neuronale pour déclencher des stimuli qui, à leur tour, affectent l'activité cérébrale. Ces systèmes en boucle fermée sont déjà trouvés dans les applications cliniques, et sont des outils importants pour la recherche fondamentale sur le cerveau. Un développement récent particulièrement intéressant est l'intégration des approches en boucle fermée avec l'optogénétique, de sorte que des modèles spécifiques de l'activité neuronale peuvent déclencher la stimulation optique de groupes neuronaux sélectionnés. Cependant, la mise en place d'un système électrophysiologique pour les expériences en boucle fermée peut être difficile. Ici, un code Matlab prêt à appliquer est fourni pour déclencher des stimuli basés sur l'activité de neurones simples ou multiples. Cet exemple de code peut être facilement modifié en fonction des besoins individuels. Par exemple, il montre comment déclencher des stimuli sonores et comment le modifier pour déclencher un périphérique externe connecté à un port de série PC. Le protocole présenté est conçu pour fonctionner avec un système d'enregistrement neuronal populaire pour les études animales (Neuralynx). La mise en œuvre de la stimulation en boucle fermée est démontrée chez un rat éveillé.
Introduction
L'objectif de ce protocole est de démontrer comment mettre en œuvre la stimulation en boucle fermée dans les expériences neurophysiologiques. La configuration typique pour les expériences en boucle fermée en neurosciences consiste à déclencher des stimuli basés sur la lecture en ligne de l'activité neuronale. Cela, à son tour, provoque des modifications dans l'activité cérébrale, fermant ainsi la boucle de rétroaction1,2. De telles expériences en boucle fermée offrent de multiples avantages par rapport aux configurations en boucle ouverte standard, en particulier lorsqu'elles sont combinées avec l'optogénétique, ce qui permet aux chercheurs de cibler un sous-ensemble spécifique de neurones. Par exemple, Siegle et Wilson ont utilisé des manipulations en boucle fermée pour étudier le rôle des oscillations theta dans le traitement de l'information3. Ils ont démontré que la stimulation des neurones hippocampiques sur la phase de chute des oscillations theta avait des effets différents sur le comportement que l'application de la même stimulation sur la phase ascendante. Les expériences en boucle fermée prennent également de plus en plus d'importance dans les études précliniques. Par exemple, de multiples études sur l'épilepsie ont montré que la stimulation neuronale déclenchée dès le commencement de la crise est une approche efficace pour réduire la gravité des crises4,5,6. En outre, les systèmes pour la détection automatisée de saisie et la livraison contingente de la thérapie7,8 ont montré des avantages significatifs dans les patients épileptiques9,10,11,12. Un autre domaine d'application avec l'avancement rapide des méthodologies de boucle fermée est le contrôle des neuroprothèses avec des interfaces corticales cerveau-machine. C'est parce que fournir une rétroaction instantanée aux utilisateurs de prothèses améliore considérablement la précision et la capacité13.
Ces dernières années, plusieurs laboratoires ont développé des systèmes personnalisés pour l'enregistrement électrique simultané de l'activité neuronale et la livraison de stimuli dans un système en boucle fermée14,15,16,17,18. Bien que bon nombre de ces configurations présentent des caractéristiques impressionnantes, il n'est pas toujours facile de les mettre en œuvre dans d'autres laboratoires. C'est parce que les systèmes exigent souvent des techniciens expérimentés pour assembler l'électronique requise et d'autres composants matériels et logiciels nécessaires.
Par conséquent, afin de faciliter l'adoption d'expériences en boucle fermée dans la recherche en neurosciences, cet article fournit un protocole et un code Matlab pour convertir une configuration d'enregistrement électrophysiologique en boucle ouverte19,20,21,22 dans un système en boucle fermée2,6,23. Ce protocole est conçu pour fonctionner avec le matériel d'enregistrement Digital Lynx, un système de laboratoire populaire pour les enregistrements neuronaux de la population. Une expérience typique consiste en ce qui suit : 1) Enregistrement de 5 à 20 minutes de données de pointe; 2) Tri de pointe pour créer des modèles neuronaux ; 3) Utilisation de ces modèles pour effectuer la détection en ligne des modèles d'activité neuronale; 4) Déclencher la stimulation ou des événements expérimentaux lorsque des modèles spécifiés par l'utilisateur sont détectés.
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Protocol
Toutes les procédures décrites ici ont été effectuées en vertu d'un protocole de recherche sur les animaux approuvé par le Comité du bien-être animal de l'Université de Lethbridge.
1. Chirurgie
REMARQUE: Les procédures chirurgicales utilisées pour implanter des sondes pour les enregistrements neurophysiologiques ont été présentées dans d'autres publications24,25,26. Les détails exacts de la chirurgie pour la stimulation en boucle fermée dépendent du type de sondes d'enregistrement utilisées et des zones cérébrales ciblées. Dans la plupart des cas, cependant, une chirurgie typique se composera des étapes suivantes.
- Apportez à la salle de chirurgie une cage avec un rat à implanter avec une sonde de silicone ou un réseau d'électrodes pour enregistrer l'activité neuronale.
- Anesthésiez le rongeur avec 2-2.5% isoflurane et fixez la tête dans un cadre stéréotaxique. Assurez-vous que l'animal est inconscient pendant la chirurgie en observant toute réaction motrice à des stimuli tactiles doux25.
- Appliquer une pommade pour les yeux pour minimiser la sécheresse pendant la chirurgie.
- Raser la zone chirurgicale et désinfecter la peau avec une solution de chlorhexidine à 2% et 70% d'alcool isopropyl.
- Injecter de la lidocaïne (5 mg/kg) sous le cuir chevelu au-dessus de la zone du cerveau où des électrodes seront implantées.
- Faire une incision du cuir chevelu sur la zone de l'implant futur, et utiliser un scalpel et un coton-tige pour effacer le périoste du crâne exposé25.
- Percer 4-8 trous dans le crâne pour l'implantation des vis d'ancrage (0,5 mm) comme support structurel pour l'implant25. Fixez les vis au crâne en les insérant dans les trous et assurez-vous qu'elles sont fermement maintenues en place.
- Percer la craniotomie aux coordonnées spécifiées, et enquer l'implant microdrive/sonde.
REMARQUE : Le protocole décrit pour la stimulation en boucle fermée fonctionnera pour n'importe quelle région de cerveau dans laquelle les électrodes sont insérées. - Fixez le microdrive/sonde et n'importe quel connecteur électrique requis d'interface au crâne utilisant l'acrylique dentaire. La quantité d'acrylique dentaire devrait être suffisante pour attacher fermement l'implant, mais il ne devrait pas entrer en contact avec les tissus mous environnants25.
- Après la chirurgie, surveillez étroitement l'animal jusqu'à ce qu'il ait repris suffisamment conscience pour maintenir la charge sternale25. Pendant les 3 jours suivants, administrer sous-cutanée un analgésique (p. ex. Metacam, 1 mg/kg) et un antibiotique pour prévenir l'infection (p. ex. l'enrofloxacine, 10 mg/kg).
REMARQUE : Les animaux sont généralement laissés pour récupérer de la chirurgie pendant une semaine avant tout essai ou enregistrement.
2. Installation logicielle
REMARQUE: Cela a été testé sur Windows 10, version 64 bits.
- Installer un logiciel d'acquisition et de traitement de données.
- Installez le système d'acquisition de données Cheetah 6.4 (https://neuralynx.com/software/category/sw-acquisition-control), qui inclut les bibliothèques pour interagir avec le système d'acquisition de guépards.
- Installez SpikeSort3D (https://neuralynx.com/software/spikesort-3d) ou tout autre logiciel qui utilise KlustaKwik27 pour le tri des pointes. Le logiciel de détection en ligne utilise les définitions de cluster du moteur KlustaKwik. Ce logiciel peut s'exécuter sur le même ordinateur, ou il peut s'exécuter sur des ordinateurs distincts qui sont sur le même réseau.
- Installez le NetComDevelopmentPackage (https://github.com/leomol/cheetah-interface/blob/master/NetComDevelopmentPackage_v3.1.0), qui peut également être téléchargé à partir de https://neuralynx.com/software/netcom-development-package.
- Installer Matlab (https://www.mathworks.com/downloads/; code a été testé sur Matlab version R2018a). Assurez-vous que Matlab est activé dans le pare-feu Windows. Normalement, un pop-up apparaîtra lors de la première connexion.
- Connectez-vous à un compte Matlab. Choisissez la licence. Choisissez la version. Choisissez le système d'exploitation.
- Téléchargez la bibliothèque suivante pour l'événement en ligne déclenchant à partir de: https://github.com/leomol/cheetah-interface et extraire des fichiers dans le dossier de l'ordinateur 'Documents/Matlab'. Une copie du code est fournie dans les Matériaux Supplémentairesqui l'accompagnent.
3. Acquisition initiale de données
- Démarrer l'acquisition de données à l'aide du logiciel Cheetah.
- Enregistrez quelques minutes de données de piquet pour remplir les formes d'ondes de modèle.
- Arrêtez l'acquisition de données et effectuez le tri des pointes sur les données enregistrées.
- Ouvrez SpikeSort3D, cliquez sur Fichier Menu ( Chargez Spike File, et sélectionnez un fichier de pointe à partir du dossier avec des données enregistrées.
- Cliquez sur Menu Cluster puis Autocluster en utilisant KlustaKwik, en laissant les paramètres par défaut et cliquez sur Exécuter.
4. Expérience en boucle fermée
- Reprenez l'acquisition de données dans Cheetah.
- Ouvrez Matlab.
- Ouvrez ClosedLoop.m et cliquez sur Run. Alternativement, dans la fenêtre de commande Matlab, exécutez ClosedLoop(). Assurez-vous que ClosedLoop.m est sur le chemin Matlab. Si l'utilisateur veut utiliser une fonction personnalisée pour appeler sur chaque déclencheur, exécutez ClosedLoop ('-callback', customFunction) à la place, où customFunction est une poignée à cette fonction.
- Chargez les informations de pointe définies sur l'enregistrement initial en cliquant sur La charge,en naviguant sur le dossier d'enregistrement, et en sélectionnant l'un des fichiers de données de pointe (.ntt, .nse).
- Sélectionnez un ou plusieurs neurones qui déclencheront la stimulation en cliquant sur la case à cocher sous les formes d'ondes tracées.
- Définir le nombre minimum de neurones qui déclencheront la stimulation en tapant un entier dans la boîte de texte «min matches » ; et définir la fenêtre temporelle dans laquelle les pointes correspondant à différentes formes d'ondes sont considérées comme co-actives en tapant un numéro dans la boîte de texte "fenêtre".
- Cliquez sur Envoyer pour commencer. Cela commencera le déclenchement en ligne des événements (tons par défaut) basé sur l'activité de pointe de neurones sélectionnés.
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Representative Results
Les rats Fisher-Brown Norway nés et élevés sur place étaient habitués à la manipulation pendant deux semaines avant l'expérience. Un disque d'enregistrement a été implanté chirurgicalement, semblable aux méthodes décrites précédemment28,29,30,31,32,33,34. Les signaux neuronaux ont été enregistrés à 32 kHz avec un système d'acquisition numérique. Les signaux neuronaux ont d'abord été amplifiés avec un gain d'unité sans fil tête-étape, puis amplifié avec un gain de 1000, et le passage de bande filtré entre 600 et 6000 Hz. les pointes neuronales dépassant un seuil d'amplitude de régler manuellement (typiquement 48-60 V) ont été automatiquement enregistrées, puis triées en grappes distinctes. Ainsi, chaque cluster correspond vraisemblablement à des pointes d'un neurone différent27. Pour cette démonstration protocolaire, le rat reposait sur un pot de fleurs, qui était un lieu de repos familier pendant les pauses dans les expériences comportementales (Figure 1).
Une capture d'écran représentative de l'ordinateur d'enregistrement est montrée dans la figure 2. Il montre le fonctionnement simultané du logiciel d'enregistrement (à gauche) et du programme Matlab, qui affiche les formes d'ondes de pointe acquises en temps réel. Ce script Matlab est inclus dans les Matériaux Supplémentaires. Lorsque des pointes provenant de clusters déclencheurs prédéfinis sont détectées, les formes d'ondes sont affichées avec une ligne pointillée audacieuse dans la fenêtre de figure Matlab (Figure 2), et elle déclenche une tonalité, fournissant un système en boucle fermée. Cette configuration expérimentale en boucle fermée permet, par exemple, d'étudier la neuroplasticité, où l'on peut tester si l'appariement de l'activité neuronale avec un stimulus externe (tonalité) peut affecter les champs réceptifs de ces neurones.
Figure 1 : Photographie d'un rat avec le head-stage sans fil (planche avec préamplificateurs et UNE LED bleue) attaché à une sonde en silicone implantée. La sonde est placée sous l'acrylique dentaire (matériau rose) et n'est pas visible. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 2 : Capture d'écran du logiciel d'enregistrement et de boucle fermée. Les panneaux vers la gauche sont des fenêtres qui font partie du système d'enregistrement Cheetah utilisé pour visualiser et contrôler l'acquisition de données. La fenêtre sur le côté droit de l'écran montre une session Matlab exécutant le logiciel décrit. La fenêtre du milieu affiche la forme d'onde d'un pic détecté en ligne correspondant à un modèle prédéfini. Des pointes appartenant à ce cluster ont été utilisées pour déclencher le son dans la vidéo présentée. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 3 : Pipeline schématique pour le flux de données. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 4 : Test de latence de stimulus. (A) Histogramme des retards entre le temps de générer un pic artificiel et le temps du signal déclenché. (B) Schéma d'une configuration de microprocesseur pour générer des formes artificielles d'ondes de pointe. Les connexions noires et oranges produisent un RC comme une forme d'onde (allant de 0 à 810 mV) et il est connecté à l'étage de tête via une interface "signal-souris" qui réduit la tension à 810 V. Les composants branchés dans la même colonne de la planche à pain sont connectés (résistants: 110 Ohm; 220 Ohm; 1000 Ohm; condensateur: 10 'F). L'Arduino a été connecté à un PC via USB/UART, ce qui a déclenché des pics Arduino et a reçu des signaux de retour à la fois du circuit Arduino et du logiciel d'acquisition API. L'Arduino a reçu l'ordre de générer 1000 pointes. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Fichier supplémentaire 1: Scripts Matlab. S'il vous plaît cliquez ici pour voir ce fichier (Clic droit pour télécharger).
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Discussion
Le protocole décrit ici, montre comment utiliser un système d'enregistrement neurophysiologique standard pour effectuer la stimulation en boucle fermée. Ce protocole permet aux neuroscientifiques ayant une expertise limitée en informatique de mettre en œuvre rapidement une variété d'expériences en boucle fermée avec peu de coûts. De telles expériences sont souvent nécessaires pour étudier les interactions causales dans le cerveau.
Après la préparation d'un animal et l'installation du logiciel (Étapes 1 et 2), l'expérience en boucle fermée se compose de deux étapes distinctes. Tout d'abord, l'acquisition initiale de données (étape 3) pour recueillir des données pour définir des modèles correspondant à l'activité des neurones uniques (c.-à-d. le tri des pointes; Étape 3.5). Deuxièmement, la stimulation en boucle fermée, où les pointes nouvellement enregistrées seront automatiquement attribuées à des clusters prédéfinis en temps réel et déclencheront la stimulation si des transitoires forment des neurones spécifiés (étape 4). Les scripts Matlab présentés (voir Matériaux supplémentaires) démontrent le déclenchement de différents stimuli basés sur l'activité d'un seul neurone, et sur l'activité de plusieurs neurones sélectionnés. Cette dernière option est particulièrement importante, car les neurones sont censés traiter l'information comme un assemblage (par exemple, les paquets35,36). Le déclenchement de stimuli basés sur les modèles neuronaux de population peut donc être un outil clé pour répondre à un large éventail de questions de recherche. Le flux de données pendant le contrôle en boucle fermée est illustré à la figure 3.
Dans cette démonstration de protocole, un stimulus de tonalité de 3 kHz a été employé. Ce ton pur peut être remplacé par une forme d'onde sonore arbitraire en modifiant la variable "ton0". Notez également qu'au lieu d'un haut-parleur, de nombreux autres appareils pourraient être connectés à la sortie audio de l'ordinateur pour déclencher une stimulation. Par exemple, la sortie audio a été utilisée pour conduire un moteur de vibration pour délivrer des stimuli tactiles à basse fréquence (20Hz) 22. Alternativement, le code Matlab pourrait être utilisé pour envoyer un signal TTL à un appareil connecté à un port de série d'ordinateur. Cela peut être accompli en remplaçant la commande 'sound')' par le code suivant : obj-serial ('COM1'); fopen (obj); Obj. RequestToSend 'on'. Un échantillon de cette méthode est fourni dans les Matériaux Supplémentaires (voir pulse.m). De même, Matlab pourrait être utilisé pour envoyer des signaux à des périphériques externes via un port USB. Ainsi, le code présenté ici permet aux utilisateurs d'envoyer des déclencheurs en boucle fermée de diverses façons à plusieurs appareils.
Les tests ont montré que le délai entre un pic neuronal et le signal de déclenchement est d'environ 13 ms (min 9 ms; max 15 ms). La répartition des délais est illustrée à la figure 4A. Pour ces tests de latence, un Arduino a été utilisé pour envoyer un pic artificiel au système d'acquisition (via le stade de la tête). Le délai a été enregistré comme le temps entre le pic et le signal de déclenchement du PC d'acquisition exécutant le script Matlab en boucle fermée. Le schéma de la configuration Arduino pour générer des pointes est montré dans la figure 4B.
L'approche présentée ici est implémentée dans un logiciel, et peut donc ne pas être en mesure de fournir des stimuli avec une précision temporelle des systèmes avec du matériel dédié. Par exemple, TDT (Tucker-Davis Technologies) offre des systèmes de stimulation déclenchée par pointe qui peuvent fournir des stimuli en quelques millisecondes. Cependant, l'avantage de la solution Matlab présentée ici est son faible coût pour les utilisateurs qui possèdent du matériel d'enregistrement Cheetah, sa flexibilité dans la définition des modèles d'activité pour déclencher des stimuli, et sa flexibilité dans la définition des modèles neuronaux. En outre, la précision d'une milliseconde n'est pas nécessaire dans de nombreuses expériences, de sorte que la facilité de mise en œuvre de cette approche pourrait offrir un avantage majeur.
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Disclosures
Les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêts lié à ce travail.
Acknowledgments
Ce travail a été soutenu par des subventions de découverte du CRSN à AL et AG.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baytril | Bayer, Mississauga, CA | DIN 02169428 | antibiotic; 50 mg/mL |
| Cheetah 6.4 | NeuraLynx, Tucson, AZ | 6.4.0.beta | Software interfaces for data acquisition |
| Digital Lynx 4SX | NeuraLynx, Tucson, AZ | 4SX | recording equipment |
| Headstage transmitter | TBSI | B10-3163-GK | transmits the neural signal to the receiver |
| Isoflurane | Fresenius Kabi, Toronto, CA | DIN 02237518 | inhalation anesthetic |
| Jet Denture Powder & Liqud | Lang Dental, Wheeling, US | 1230 | dental acrylic |
| Lacri-Lube | Allergan, Markham, CA | DIN 00210889 | eye ointment |
| Lido-2 | Rafter 8, Calgary | DIN 00654639 | local anesthetic; 20 mg/mL |
| Matlab | Mathworks | R2018b | software for signal processing and triggering external events |
| Metacam | Boehringer, Ingelheim, DE | DIN 02240463 | analgesic; 5 mg/mL |
| Netcom | NeuraLynx | v1 | Application Programming Interface (API) that communicates with Cheetah |
| Silicone probe | Cambridge Neurotech | ASSY-156-DBC2 | implanted device |
| SpikeSort 3D | NeuraLynx, Tucson, AZ | SS3D | spike waveform-to-cell classification tools |
| Wireless Radio Receiver | TBSI | 911-1062-00 | transmits the neural signal to the Digital Lynx |
References
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