Summary
Dieses Protokoll zeigt, wie ein elektrophysiologisches System zur geschlossenen Stimulation verwendet wird, das durch neuronale Aktivitätsmuster ausgelöst wird. Beispiel-Matlab-Code, der leicht für verschiedene Stimulationsgeräte geändert werden kann, wird ebenfalls bereitgestellt.
Abstract
Geschlossene neurophysiologische Systeme verwenden Muster neuronaler Aktivität, um Reize auszulösen, die wiederum die Gehirnaktivität beeinflussen. Solche Closed-Loop-Systeme sind bereits in klinischen Anwendungen zu finden und sind wichtige Werkzeuge für die grundlegende Hirnforschung. Eine besonders interessante jüngste Entwicklung ist die Integration von Closed-Loop-Ansätzen mit der Optogenetik, so dass spezifische Muster neuronaler Aktivität eine optische Stimulation ausgewählter neuronaler Gruppen auslösen können. Die Einrichtung eines elektrophysiologischen Systems für geschlossene Experimente kann jedoch schwierig sein. Hier wird ein gebrauchsfertiger Matlab-Code zur Auslösung von Reizen bereitgestellt, die auf der Aktivität einzelner oder mehrerer Neuronen basieren. Dieser Beispielcode kann leicht auf der Grundlage individueller Bedürfnisse geändert werden. Zum Beispiel zeigt es, wie Man Soundreize auslöst und wie man es ändert, um ein externes Gerät auszulösen, das an einen seriellen PC-Anschluss angeschlossen ist. Das vorgestellte Protokoll soll mit einem beliebten neuronalen Aufzeichnungssystem für Tierstudien (Neuralynx) arbeiten. Die Umsetzung der Closed-Loop-Stimulation wird in einer wachen Ratte demonstriert.
Introduction
Ziel dieses Protokolls ist es, zu zeigen, wie in neurophysiologischen Experimenten eine geschlossene Stimulation implementiert wird. Das typische Setup für Closed-Loop-Experimente in der Neurowissenschaft beinhaltet das Auslösen von Reizen basierend auf der Online-Auslesung neuronaler Aktivität. Dies wiederum bewirkt Veränderungen in der Hirnaktivität und schließt so die Rückkopplungsschleife1,2. Solche Closed-Loop-Experimente bieten mehrere Vorteile gegenüber Standard-Open-Loop-Setups, insbesondere in Kombination mit Optogenetik, die es Forschern ermöglicht, eine bestimmte Teilmenge von Neuronen anzusprechen. Siegle und Wilson verwendeten beispielsweise geschlossene Schleifenmanipulationen, um die Rolle der Theta-Oszillationen in der Informationsverarbeitung zu untersuchen3. Sie zeigten, dass die Stimulierung von Hippocampus-Neuronen in der fallende Phase der Theta-Oszillationen andere Auswirkungen auf das Verhalten hatte als die Anwendung der gleichen Stimulation auf die aufsteigende Phase. Auch in präklinischen Studien werden geschlossene Experimente immer wichtiger. Zum Beispiel haben mehrere Epilepsie-Studien gezeigt, dass neuronale Stimulation ausgelöst bei Anfall-Beginn ist ein effektiver Ansatz, um die Schwere der Anfälle zu reduzieren4,5,6. Darüber hinaus zeigten Systeme zur automatisierten Anfallserkennung und die bedingte Durchführung der Therapie7,8 signifikante Vorteile bei Epilepsiepatienten9,10,11,12. Ein weiterer Anwendungsbereich mit der schnellen Weiterentwicklung von Closed-Loop-Methoden ist die Steuerung der Neuroprothetik mit kortikalen Gehirn-Maschine-Schnittstellen. Dies liegt daran, dass die sofortige Rückmeldung an Benutzer von Prothesen deutlich verbessert Genauigkeit und Fähigkeit13.
In den letzten Jahren haben mehrere Labore kundenspezifische Systeme für die gleichzeitige elektrische Aufzeichnung der neuronalen Aktivität und die Abgabe von Reizen in einem geschlossenen Kreislaufsystem14,15,16,17,18entwickelt. Obwohl viele dieser Setups beeindruckende Eigenschaften aufweisen, ist es nicht immer einfach, sie in anderen Labors zu implementieren. Dies liegt daran, dass die Systeme oft erfahrene Techniker benötigen, um die benötigte Elektronik und andere notwendige Hardware- und Softwarekomponenten zu montieren.
Um die Annahme von geschlossenen Experimenten in der neurowissenschaftlichen Forschung zu erleichtern, bietet dieses Papier daher ein Protokoll und Matlab-Code, um ein open-loop elektrophysiologisches Aufzeichnungs-Setup19,20,21,22 in ein Closed-Loop-System2,6,23umzuwandeln. Dieses Protokoll wurde entwickelt, um mit der Digital Lynx Aufnahmehardware zu arbeiten, einem beliebten Laborsystem für neuronale Bevölkerungsaufzeichnungen. Ein typisches Experiment besteht aus den folgenden: 1) Aufzeichnung von 5-20 Minuten Spiking-Daten; 2) Spike-Sortierung, um neuronale Vorlagen zu erstellen; 3) Verwendung dieser Vorlagen zur Online-Erkennung von neuronalen Aktivitätsmustern; und 4) Auslösen von Stimulations- oder experimentellen Ereignissen, wenn benutzerspezifische Muster erkannt werden.
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Protocol
Alle hier beschriebenen Verfahren wurden im Rahmen eines Tierforschungsprotokolls durchgeführt, das vom Tierschutzausschuss der Universität Lethbridge genehmigt wurde.
1. Chirurgie
HINWEIS: Die chirurgischen Verfahren zur Implantation von Sonden für neurophysiologische Aufzeichnungen wurden in anderen Publikationen24,25,26vorgestellt. Die genauen Details der Operation zur geschlossenen Stimulation hängen von der Art der verwendeten Aufnahmesonden und den zielgerichteten Hirnbereichen ab. In den meisten Fällen besteht jedoch eine typische Operation aus den folgenden Schritten.
- Bringen Sie einen Käfig mit einer Ratte in den Operationssaal, um mit einer Silikonsonde oder einem Elektrodenarray implantiert zu werden, um die neuronale Aktivität aufzuzeichnen.
- Anästhetisieren Sie das Nagetier mit 2-2,5% Isofluran und fixieren Sie den Kopf in einem stereotaxic Rahmen. Stellen Sie sicher, dass das Tier während der Operation bewusstlos ist, indem Sie jede motorische Reaktion auf leichte taktile Reizebeobachten 25.
- Tragen Sie eine Augensalbe auf, um die Trockenheit während der Operation zu minimieren.
- Rasieren Sie den operationsfolgenden Bereich und desinfizieren Sie die Haut mit 2% Chlorhexidinlösung und 70% Isopropylalkohol.
- Injizieren Sie Lidocain (5 mg/kg) unter die Kopfhaut über den Hirnbereich, wo Elektroden implantiert werden.
- Machen Sie einen Schnitt der Kopfhaut über den Bereich des zukünftigen Implantats, und verwenden Sie ein Skalpell und Wattestäbchen, um das Periost efeld vom exponierten Schädel25zu löschen.
- Bohren Sie 4-8 Löcher in den Schädel für die Implantation von Ankerschrauben (ca. 0,5 mm) als Strukturelle Unterstützung für das Implantat25. Befestigen Sie die Schrauben am Schädel, indem Sie sie in die Löcher einsetzen und sicherstellen, dass sie fest an Ort und Stelle gehalten werden.
- Bohren Sie die Kraniotomie an den angegebenen Koordinaten, und setzen Sie das Mikroantriebs-/Sondenimplantat ein.
HINWEIS: Das beschriebene Protokoll für die Closed-Loop-Stimulation funktioniert für jede Hirnregion, in die die Elektroden eingesetzt werden. - Befestigen Sie den Microdrive/Sonden und alle erforderlichen elektrischen Schnittstellenstecker mit Zahnacryl am Schädel. Die Menge an Zahnacryl sollte ausreichen, um das Implantat fest zu befestigen, aber es sollte nicht in Kontakt mit dem umgebenden Weichgewebekommen 25.
- Nach der Operation, genau überwachen Sie das Tier, bis es wieder genügend Bewusstsein, um Brustbein recumbency25zu erhalten. Für die folgenden 3 Tage subkutan ein Schmerzmittel (z. B. Metacam, 1 mg/kg) und ein Antibiotikum zur Vorbeugung einer Infektion (z. B. Enrofloxacin, 10 mg/kg) verabreichen.
HINWEIS: Tiere werden in der Regel eine Woche vor tests oder Aufzeichnungen von einer Operation erholt.
2. Softwareinstallation
HINWEIS: Dies wurde unter Windows 10, 64-Bit-Version getestet.
- Installieren Sie Datenerfassungs- und -verarbeitungssoftware.
- Installieren Sie das Datenerfassungssystem Cheetah 6.4 (https://neuralynx.com/software/category/sw-acquisition-control), das Bibliotheken zur Interaktion mit dem Cheetah Acquisition System enthält.
- Installieren Sie SpikeSort3D (https://neuralynx.com/software/spikesort-3d) oder jede andere Software, die KlustaKwik27 für die Spike-Sortierung verwendet. Die Online-Erkennungssoftware verwendet die Clusterdefinitionen der KlustaKwik-Engine. Diese Software kann auf demselben Computer oder auf separaten Computern ausgeführt werden, die sich im selben Netzwerk befinden.
- Installieren Sie das NetComDevelopmentPackage (https://github.com/leomol/cheetah-interface/blob/master/NetComDevelopmentPackage_v3.1.0), das auch von https://neuralynx.com/software/netcom-development-package heruntergeladen werden kann.
- Installieren Sie Matlab (https://www.mathworks.com/downloads/; Code wurde auf Matlab Version R2018a getestet). Stellen Sie sicher, dass Matlab in der Windows-Firewall aktiviert ist. Normalerweise wird während der ersten Verbindung ein Pop-up angezeigt.
- Melden Sie sich bei einem Matlab-Konto an. Wählen Sie die Lizenz. Wählen Sie die Version aus. Wählen Sie das Betriebssystem aus.
- Laden Sie die folgende Bibliothek für die Auslösung von Online-Events herunter aus: https://github.com/leomol/cheetah-interface und extrahieren Sie Dateien in den Ordner "Documents/Matlab" des Computers. Eine Kopie des Codes finden Sie in den begleitenden Ergänzenden Materialien.
3. Erste Datenerfassung
- Starten Sie die Datenerfassung mit der Cheetah-Software.
- Zeichnen Sie ein paar Minuten Spiking-Daten auf, um Vorlagenwellenformen aufzufüllen.
- Beenden Sie die Datenerfassung, und führen Sie die Spike-Sortierung der aufgezeichneten Daten durch.
- Öffnen SpikeSort3D, klicken Sie auf Datei | Menü | Laden Sie Spike File, und wählen Sie eine Spike-Datei aus dem Ordner mit aufgezeichneten Daten aus.
- Klicken Sie auf Clustermenü und dann auf Autocluster mit KlustaKwik, sodass die Standardeinstellungen beibehalten werden, und klicken Sie auf Ausführen.
4. Closed-Loop-Experiment
- Nehmen Sie die Datenerfassung in Cheetah fort.
- Öffnen Sie Matlab.
- Öffnen Sie ClosedLoop.m und klicken Sie auf Ausführen. Alternativ führen Sie im Matlab-Befehlsfenster ClosedLoop() aus. Stellen Sie sicher, dass sich ClosedLoop.m auf dem Matlab-Pfad befindet. Wenn der Benutzer eine benutzerdefinierte Funktion verwenden möchte, um jeden Trigger aufzurufen, führen Sie stattdessen ClosedLoop('-callback', customFunction) aus, wobei customFunction ein Handle für diese Funktion ist.
- Laden Sie die spike-Informationen, die bei der ersten Aufzeichnung definiert sind, indem Sie auf Ladenklicken, in den Aufzeichnungsordner navigieren und eine der spiking-Datendateien auswählen (.ntt, .nse).
- Wählen Sie eine oder mehrere Neuronen aus, die eine Stimulation auslösen, indem Sie auf das Kontrollkästchen unter den geplotteten Wellenformen klicken.
- Definieren Sie die minimale Anzahl von Neuronen, die die Stimulation auslösen, indem Sie eine ganze Zahl in das Textfeld"min matches" eingeben. und definieren Sie das Zeitfenster, in dem Spitzen, die verschiedenen Wellenformen entsprechen, als co-aktiv betrachtet werden, indem Sie eine Zahl in das Textfeld "Fenster" eingeben.
- Klicken Sie auf Senden, um zu starten. Dies beginnt das Online-Auslösen von Ereignissen (Töne als Standard) basierend auf der Spiking-Aktivität ausgewählter Neuronen.
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Representative Results
Fisher-Brown Norwegen Ratten geboren und aufgewachsen vor Ort wurden für den Umgang für zwei Wochen vor dem Experiment gewöhnt. Ein Aufnahmelaufwerk wurde chirurgisch implantiert, ähnlich wie zuvorbeschriebeneMethoden 28,29,30,31,32,33,34. Die neuronalen Signale wurden bei 32 kHz mit einem digitalen Erfassungssystem aufgezeichnet. Neuronale Signale wurden zunächst mit einer Einheitsverstärkung drahtloser Kopfstufe verstärkt, dann mit einer Verstärkung von 1000 verstärkt und Banddurchlauf zwischen 600 und 6.000 Hz gefiltert. Neuronale Spitzen, die einen manuell festgelegten Amplitudenschwellenwert (typischerweise 48-60 V) überstiegen, wurden automatisch gespeichert und dann in verschiedene Cluster sortiert. Somit entspricht jeder Cluster vermutlich Spitzen aus einem anderen Neuron27. Für diese Protokolldemonstration ruhte die Ratte auf einem Blumentopf, der während der Pausen in Verhaltensexperimenten eine vertraute Ruhestätte war (Abbildung 1).
Ein repräsentativer Screenshot vom Aufnahmecomputer ist in Abbildung 2dargestellt. Es zeigt das gleichzeitige Ausführen der Aufnahmesoftware (links) und des Matlab-Programms, das in Echtzeit erworbene Spike-Wellenformen anzeigt. Dieses Matlab-Skript ist in den ergänzenden Materialienenthalten. Wenn Spitzen aus vordefinierten Triggerclustern erkannt werden, werden die Wellenformen mit einer fett gestrichelten Linie im Matlab-Abbildungsfenster (Abbildung 2) angezeigt und löst einen Ton aus, der ein geschlossenes Loop-System bereitstellt. Dieses geschlossene Experimentieraufbau ermöglicht es beispielsweise, neuroplastizität zu untersuchen, wo man testen kann, ob die Kopplung neuronaler Aktivität mit einem externen Reiz (Ton) die aufnahmeempfänglichen Felder dieser Neuronen beeinflussen kann.
Abbildung 1: Foto einer Ratte mit der drahtlosen Kopfbühne (Board mit Vorverstärkern und einer blauen LED), die an einer implantierten Silikonsonde befestigt ist. Die Sonde befindet sich unter dem Zahnacryl (rosa Material) und ist nicht sichtbar. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 2: Screenshot der Aufnahme- und Closed-Loop-Software. Linkssichtbare Paneele sind Fenster, die Teil des Gepardenaufzeichnungssystems sind, das zur Visualisierung und Steuerung der Datenerfassung verwendet wird. Das Fenster auf der rechten Seite des Bildschirms zeigt eine Matlab-Sitzung, in der die beschriebene Software ausgeführt wird. Das mittlere Fenster zeigt die Wellenform einer online erkannten Spitze, die einer vordefinierten Vorlage entspricht. Spikes, die zu diesem Cluster gehören, wurden verwendet, um Ton im präsentierten Video auszulösen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 3: Schematische Pipeline für den Datenfluss. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 4: Test der Stimuluslatenz. (A) Histogramm der Verzögerungen zwischen der Zeit der Erzeugung einer künstlichen Spitze und der Zeit des ausgelösten Signals. (B) Schematic eines Mikroprozessor-Board-Setups zur Erzeugung künstlicher Spike-Wellenformen. Die schwarzen und orangen Anschlüsse geben eine RC-ähnliche Wellenform (von 0 bis 810 mV) aus und werden über eine "Signal-Maus"-Schnittstelle mit der Kopfbühne verbunden, die die Spannung auf 810 V reduziert. Komponenten, die in die gleiche Spalte des Steckbretts eingesteckt sind, sind angeschlossen (Widerstände: 110 Ohm; 220 Ohm; 1000 Ohm; Kondensator: 10 F). Der Arduino wurde über USB/UART an einen PC angeschlossen, der Arduino-Spikes auslöste und sowohl von der Arduino-Schaltung als auch von der Erfassungssoftware-API Rücksignale erhielt. Der Arduino wurde angewiesen, 1000 Spikes zu erzeugen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Ergänzende Datei 1: Matlab-Skripte. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei anzuzeigen (Rechtsklick zum Herunterladen).
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Discussion
Das hier beschriebene Protokoll zeigt, wie ein standardneurophysiologisches Aufzeichnungssystem verwendet wird, um eine geschlossene Stimulation durchzuführen. Dieses Protokoll ermöglicht es Neurowissenschaftlern mit begrenztem Fachwissen in der Informatik, schnell eine Vielzahl von geschlossenen Experimenten mit geringen Kosten durchzuführen. Solche Experimente sind oft notwendig, um kausale Wechselwirkungen im Gehirn zu untersuchen.
Nach der Vorbereitung eines Tieres und der Installation der Software (Schritte 1 & 2) besteht das Closed-Loop-Experiment aus zwei separaten Phasen. Erstens die anfängliche Datenerfassung (Schritt 3), um Daten zu sammeln, um Vorlagen zu definieren, die der Aktivität einzelner Neuronen entsprechen (d. h. Spike-Sortierung; Schritt 3.5). Zweitens die Closed-Loop-Stimulation, bei der neu aufgezeichnete Spitzen automatisch vordefinierten Clustern in Echtzeit zugeordnet werden und Stimulation auslösen, wenn Spikes bestimmte Neuronen erkennen (Schritt 4). Die vorgestellten Matlab-Skripte (siehe Ergänzende Materialien) zeigen die Auslösung verschiedener Reize basierend auf der Aktivität eines einzelnen Neurons und der Aktivität mehrerer ausgewählter Neuronen. Letzteres ist eine besonders wichtige Option, da Neuronen geglaubt werden, um Informationen als Assembly zu verarbeiten (z.B. Pakete35,36). Auslösen von Reizen basierend auf neuronalen Populationsmustern kann daher ein Schlüsselwerkzeug für die Beantwortung einer vielzahl von Forschungsfragen sein. Der Datenfluss bei der Regelung mit geschlossenem Kreislauf ist in Abbildung 3dargestellt.
In dieser Protokolldemonstration wurde ein 3 kHz Tonreiz verwendet. Dieser reine Ton kann durch eine beliebige Klangwellenform ersetzt werden, indem die Variable "tone0" geändert wird. Beachten Sie außerdem, dass anstelle eines Lautsprechers viele andere Geräte an den Audioausgang des Computers angeschlossen werden könnten, um eine Stimulation auszulösen. Zum Beispiel wurde der Audioausgang verwendet, um einen Vibrationsmotor anzutreiben, um taktile Reize mit niedriger Frequenz (20 Hz) zu liefern22. Alternativ kann der Matlab-Code verwendet werden, um ein TTL-Signal an ein Gerät zu senden, das an einen seriellen Computeranschluss angeschlossen ist. Dies kann erreicht werden, indem der Befehl 'sound()' durch den folgenden Code ersetzt wird: obj=serial('COM1'); fopen(obj); Obj. RequestToSend = 'on'. Eine Beispielimplementierung dieser Methode ist in den ergänzenden Materialien vorgesehen (siehe puls.m). In ähnlicher Weise könnte Matlab verwendet werden, um Signale über einen USB-Anschluss an externe Geräte zu senden. Somit ermöglicht der hier vorgestellte Code Benutzern, Closed-Loop-Trigger auf verschiedene Arten an mehrere Geräte zu senden.
Tests zeigten, dass die Zeitverzögerung zwischen einer neuronalen Spitze und dem Triggersignal etwa 13 ms beträgt (min. 9 ms; max. 15 ms). Die Verteilung der Zeitverzögerungen ist in Abbildung 4Adargestellt. Für diese Latenztests wurde ein Arduino verwendet, um eine künstliche Spitze an das Erfassungssystem zu senden (über die Kopfstufe). Die Verzögerung wurde als Zeit zwischen der Spitze und dem Triggersignal vom Erfassungs-PC aufgezeichnet, auf dem das Closed-Loop-Matlab-Skript ausgeführt wird. Der Schaltplan des Arduino-Setups zum Generieren von Spitzen ist in Abbildung 4Bdargestellt.
Der hier vorgestellte Ansatz ist in Software implementiert und kann daher nicht in der Lage sein, Reize mit zeitlicher Genauigkeit von Systemen mit dedizierter Hardware zu liefern. Beispielsweise bietet TDT (Tucker-Davis Technologies) Systeme zur spike-triggered Stimulation, die innerhalb von Millisekunden Reize liefern können. Der Vorteil der hier vorgestellten Matlab-Lösung sind jedoch die niedrigen Kosten für Benutzer, die Cheetah-Aufnahmehardware besitzen, ihre Flexibilität bei der Definition der Aktivitätsmuster, um Reize auszulösen, und ihre Flexibilität bei der Definition neuronaler Vorlagen. Darüber hinaus ist in vielen Experimenten keine Genauigkeit von einer Millisekunde erforderlich, so dass die Implementierungsfreundlichkeit dieses Ansatzes einen großen Vorteil bieten könnte.
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Disclosures
Autoren haben keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit dieser Arbeit.
Acknowledgments
Diese Arbeit wurde durch NSERC Discovery-Stipendien an AL und AG unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baytril | Bayer, Mississauga, CA | DIN 02169428 | antibiotic; 50 mg/mL |
| Cheetah 6.4 | NeuraLynx, Tucson, AZ | 6.4.0.beta | Software interfaces for data acquisition |
| Digital Lynx 4SX | NeuraLynx, Tucson, AZ | 4SX | recording equipment |
| Headstage transmitter | TBSI | B10-3163-GK | transmits the neural signal to the receiver |
| Isoflurane | Fresenius Kabi, Toronto, CA | DIN 02237518 | inhalation anesthetic |
| Jet Denture Powder & Liqud | Lang Dental, Wheeling, US | 1230 | dental acrylic |
| Lacri-Lube | Allergan, Markham, CA | DIN 00210889 | eye ointment |
| Lido-2 | Rafter 8, Calgary | DIN 00654639 | local anesthetic; 20 mg/mL |
| Matlab | Mathworks | R2018b | software for signal processing and triggering external events |
| Metacam | Boehringer, Ingelheim, DE | DIN 02240463 | analgesic; 5 mg/mL |
| Netcom | NeuraLynx | v1 | Application Programming Interface (API) that communicates with Cheetah |
| Silicone probe | Cambridge Neurotech | ASSY-156-DBC2 | implanted device |
| SpikeSort 3D | NeuraLynx, Tucson, AZ | SS3D | spike waveform-to-cell classification tools |
| Wireless Radio Receiver | TBSI | 911-1062-00 | transmits the neural signal to the Digital Lynx |
References
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