该协议提供了一个数字化的部分传统临床任务,通常用于测量认知和运动控制帕金森病。临床任务被数字化,而生物物理节律从神经系统的不同功能水平共同注册,从自愿的,自发的,自动到自主的。
由于帕金森病 (PD) 是一种异质性疾病,个性化药物是优化护理的真正需要。以目前的形式,纸和铅笔症状的标准分数——传统上用来跟踪疾病进展的测量值过于粗糙(离散),无法捕捉在面对巨大症状时所考虑的临床现象的粒度多样性。因此,传感器、可穿戴设备和移动设备越来越多地纳入 PD 研究和常规护理中。这些数字测量虽然更精确,但产生的数据比传统测量措施的标准化和可解释性较差,因此,这两类数据基本上仍然孤立无误。这两个问题都为该领域最精确的评估工具的广泛临床应用带来障碍。此协议解决了这两个问题。使用传统任务测量认知和运动控制,我们测试参与者,同时使用可穿戴设备不显眼地共同注册生物物理信号。然后,我们将传统纸笔方法的分数与持续注册的数字数据集成在一起。我们提供新的标准化数据类型和统一统计平台,能够动态跟踪不同条件下人随机签名的变化,从而探测神经运动控制的不同功能水平,范围从自愿自主。该协议和标准化统计框架在PD中提供与经验证的临床规模相对应的物理和认知功能的动态数字生物标志物,同时显著提高其精度。
精密医学 (图1) 已成为开发个性化靶向治疗的强大平台.在癌症研究领域,这一模型非常成功,其宗旨必将在不远的将来彻底改变医学领域。PM 结合了多层知识,从患者的自我报告到基因组学。跨所有这些层整合信息可进行个性化评估,从而能够解释数据,并提出更精确的治疗建议,以考虑患者生活的各个方面。
有几个挑战,当试图适应PM平台的神经精神病学和神经系统的神经紊乱2,3,这些挑战最近被表达4。其中包括获得的数据的差异,即从观察指导的临床铅笔和纸方法的离散分数,以及从神经系统输出(例如,使用生物传感器)实际获取的连续生物物理数据。来自临床分数的数据倾向于假设一个大小适合的所有静态模型,该模型强制执行单个(理论)概率分布函数 (PDF)。这种先验的假设是在没有适当的经验验证的情况下强加给数据的,因为规范性数据最初没有获得和特征化。因此,没有适当的相似性-基于公制的标准来描述人类神经系统的神经典型性肌理状态,因为健康人的年龄和用于投射这些参数变化的概率空间会以一定速度变化。如果没有规范的数据和适当的相似性指标,就不可能测量与典型状态的偏离,因为它们在人的生活中动态变化。也不可能预测即将到来的变化的感官后果。
图1:精密医学平台:填补行为与基因组学之间的空白,实现个性化医学中针对神经系统神经和神经精神障碍的治疗发展。用于开发个性化靶向治疗的精密医学平台可以翻译为诊断和治疗神经系统的神经和神经精神病。然而,在知识网络中,行为分析层需要范式转变,将生物物理数据中新出现的数字结果与更传统的临床标准相结合。未来的一个挑战是为这种集成提供统计上可靠的方法和新的直观可视化工具,同时鼓励临床医生、患者和护理人员使用数字结果测量。这一数字已由Hawgood等人修改,并经美国科学促进协会批准。请点击此处查看此图的较大版本。
当前的”大平均”方法在噪声时平滑,即个人在数据中的随机波动,即随着人的自然年龄、紊乱和人的神经系统而表现出的信号变异性接受和回应治疗。缺乏规范性数据(即评估健康人群的大横截面和纵向部分)使我们无法理解健康衰老的神经典型动态。因此,当病理学开始在个体中系统化地显现时,知道如何更普遍地预测特定病理学的后果就成为一项挑战。预测方法对于设计再生疗法和/或神经保护疗法至关重要,可减缓退行性过程。帕金森病是病理学的一个很好的例子,在这种疾病的表现形式之前,许多其他可测量的症状。我们今天知道,可见的运动障碍之前,不太明显的感官问题,如减少嗅觉功能5,6,言语模式的变化,快速眼动(REM)睡眠7,和其他非运动与肠道神经系统功能相关的症状8。当紊乱显现时,系统中已经出现了高多巴胺能耗竭;然而,非运动症状可以预测一些可见的运动损伤,目前主要评估紊乱。
有必要改变现有的分析模型,并考虑正确描述神经系统所有层面的经验数据的重要性,从而体现生物节律运动,并能以时间序列的形式动态利用与众多传感器共同注册。更一般意义上的运动数据不应局限于运动和它们所播的紊乱。来自神经系统所有生物节律的数字数据(包括非运动波形)提供了预测潜力,我们可能需要帮助预防或减缓快速神经退化。然而,当我们扩充数据类型时,我们应该避免参数线性模型用于统计推理和解释的固有假设,因为目前用于分析此类数据。评估这些线性模型是否足够于我们研究的神经系统病理学中受随机变化和动态变化的影响,这一点至关重要。当前假设分析管道循环中的注意事项存在于正在利用的两种数据类型中:离散临床分数和连续数字生物物理波形的数据类型。虽然它们仍然断开连接,但设计新的框架非常重要,这些框架能够正确集成两种类型的数据,使数字结果与临床标准保持一致,从而方便患者使用新兴数字技术,护理人员和临床医生。
为了克服其中一些挑战,我们最近调整了图1中的PM平台,为神经和神经精神病3提供精确的象周。为此,我们设计了一种收集、分析和解释行为数据的新方法,并结合传统的临床评分测试,确定认知和运动现象之间的复杂关系。更确切地说,我们已经数字化了铅笔和纸的方法。仅从这些方法获得的数据就太粗糙了,无法捕获从肉眼逃脱的重要信息。但是,结合生物物理传感器的数字数据,它们为将新兴的数字技术与临床标准联系起来提供了新的途径,以鼓励临床医生在不久的将来采用这些技术。
在这里,我们介绍数字数据在临床评估中的使用。也就是说,当人执行临床任务时,例如,在蒙特利尔认知评估 (MoCA) 测试中绘制时钟时,神经系统输出的生物节律在不同的功能层中共同注册。其中包括脑电图 (EEG)、心电图 (ECG 或 EKG)、来自身体的语音模式和运动学,以及人用于在数字化平板电脑上绘制时钟的手持笔的运动输出。我们还在人画时从面部收集视频数据,以执行情绪分析预测情绪状态。然后,通过新的统计平台对这些数据进行分析,以便进行个性化行为分析 (SPIBA),并根据此类测试的临床标准进行解释。更具体地说,离散分数用于对患者群进行中值排列,并以这种方式根据该临床标准对组进行分层。然后,我们可以检查由此确定的组的连续生物物理数据,以寻找数字驱动的随机标准,将一个患者子集与另一个子集从根本上区分开来,跨越多个参数维度。此外,通过研究连续的生物物理数据本身,根据每个人在队列内的内在波动和失明的临床标准,我们可以搜索在队列内的自我新兴集群,并比较这些聚类映射到临床标准所揭示的亚型的这些子类型。
这种方法提供了一种新方法,用于识别生物物理数字数据中丰富的参数,从而最有效地捕获各子类型之间的差异,并将这些差异作为潜在的良好候选者来分层帕金森氏症患者盲人的疾病(PWP),即从一般人群中随机抽取。此方法的相关性是双重的。我们可以真正个性化治疗,同时正确整合来自生物传感器和临床标准的不同数据类型;即以时间序列形式连续的数字生物物理数据,以及传统测试中的离散临床分数。
虽然这是一种适用于神经系统所有疾病的一般方法,但我们在 PWP 范围内构建工作框架,并提供新方法,对在性能中共同注册的连续数字数据进行统计推断考虑离散临床评分系统的临床试验。因此,该工作使数字结果的临床解释在临床环境中使用。最后,我们提供建议,开始设计新的方法来可视化此类个人结果,以嵌入到新的应用程序中,以便患者、护理人员和临床人员在家庭和临床环境中轻松使用。
这项工作引入了一种新的协议,使传统的临床试验与来自神经系统在进行此类测试时从生物物理信号输出的数字数据集成在一起。我们介绍 SPIBA 和 MMS 作为统一平台来组合不同类型的数据,例如来自铅笔和纸张观察方法的离散分数以及来自生物物理传感器的连续数字数据。这些方法使用PWP和年龄和性别匹配对照组进行说明,并辅之以额外的年轻对照作为理想的健康参考进行比较。我们表明,传统的临床试验(例如,那些可能是 MoCA 和 MDS-UPDRS 的一部分)可用于对队列进行排名,并自动从组分数的固有变异性中提取数据,这些信息在数字中分层领域根据临床定义的严重程度水平。这种水平与临床MDS-UPDRS水平和认知/记忆测试性能良好。然后,在另一个实施层,我们检查从中枢神经系统、PNS和ANS层利用的神经系统的生物节律,从而描述不同层次的自主和控制。我们提供样本数据和随机签名,从这些数据派生,通过光学临床标准检查。在这样的方法下,我们可以区分病人与健康的对照;并通过数字生物节律,在PWP内,根据临床确定的严重程度水平进行区分。
通过以这种方式使生物物理数字数据与临床标准保持一致,我们提供一套可解释的标准,可以更动态地跟踪结果中的个性化变化。我们采用这些新结果测量动态数字生物标志物,因为它们基于数字数据,但它们根据成熟和经过验证的临床标准提供可解释的结果。它们来自神经系统过程的时间序列,它们捕捉了这些过程的动态性质。特别是,我们能够同时使用电机和非电机标准。因此,我们可以开始量化PD的非运动方面,现在已知在运动症状恶化之前,这些症状已经定义了迄今为止的紊乱。例如,面部分析,如这里介绍的,可以用来检查在REM睡眠期间的自发面部微手势,以建立一系列可以预测运动活动恶化的清单。同样,我们可以使用这些方法检查日常活动中的疼痛程度,并评估它们与REM睡眠时间活动的潜在相关性。这一点很重要,因为REM睡眠和疼痛调节都已知在运动问题之前,后来定义PD 5,6,7严重程度。利用我们数字化的各种传统临床任务,其他非运动活动嵌入在临床任务用于探索认知和记忆能力的特点,和这些活动的索引映射到运动症状。这些方法适用于帕金森病的基础研究和临床实践。它们也可以扩展到神经系统的其他疾病。
除了面部运动输出外,在REM睡眠期间,我们可以在自我感应或运动性再生的框架下,在自然社交情况下检查面部手势,以测量患者大脑最有可能获得的反馈水平。在这里,尽管与三叉面区域 V1、V2、V3 相对应的面部区域中的微手势存在非常细微的差异,但有可能在代表性参与者中精确定位,面部的哪个区域最大地移动了在中性状态和自然微笑状态之间转换时,随机签名。这表明,使用SPIBA和彩信,我们将能够评估PD的其他非运动(感觉)方面与运动触觉通道的感官输入困难有关。这些已经发现在PD有问题,即使在紊乱的早期阶段24。因为感觉和电机是齐头并进的,这些信息可以帮助我们预测在这种疾病1,7的进展后期浮现出更明显的运动问题。我们认为,这些运动通道沿着面部的三叉体区域也可以帮助我们分离不同类型的疼痛调节,包括那些与睡眠改变5,6相关。
目前的方法提供了一种新的方法来检查从中央、外围和自主神经系统同时获得的生物物理信号,在不同的条件下需要不同的认知技能和不同的自主性,神经运动控制。使用 SPIBA 框架,在标准化彩信数据上应用随机分析和配对网络分析,也可以客观地描述认知活动的特征。本实验中使用的15项任务需要不同类型的认知技能(例如,视觉构造技能、视觉记忆、感知扫描技能)和不同程度的认知控制(例如,故意加快指向速度)速度,按照指示调整呼吸速率)。因此,在执行任务期间显示的生物物理信号的CNS-PNS-ANS信息传输的防病性和连接模式可用于描述不同级别的认知载荷及其对电机输出的影响。
在强调我们新的分析方法和协议的优点的同时,我们还指出了在采用同步数据收集记录平台时应考虑的注意事项和实际限制。这是因为在此设置中,有多个记录软件类型在一台计算机上流式传输以进行同步,要求计算机的计算能力很高,否则可能会导致数据丢失、计算机冻结和/或过量噪声。在当前设计中,两个流式处理软件(EEG 和运动捕获)和 LSL 在一台计算机上运行。因此,我们必须注意处理过载和可能的计算机冻结。这是我们使用 EEG 通道之一提取 ECG 信号的原因之一。具有更高内存容量和更快处理器的计算机可能能够处理单独的 ECG 软件,同时与脑电图和运动学传感器网格一起流式传输。这些问题在本质上是实用的,并且独立于我们提供的分析方法 (SPIBA) 和标准数据类型 (MMS)。然而,我们认为,在设计来自多个流的数据共同注册的协议之前,提醒最终用户需要评估计算能力非常重要。
我们指出的另一个警告是,协议中说明的 15 个任务是可用于开发动态数字生物标志物的子集。为了本文的目的,由于空间限制,我们仅限于几个任务,并选择了涉及不同级别的控制和身体运动的任务,实际上我们可以添加本文中未包括的其他任务。我们的目标是派生一小部分需要较少时间和精力的任务。事实上,在我们的实验室中,指向任务(任务 10-12)是一组任务,我们发现它们是描述生物节的随机特征的有效方法,这些特征因自愿控制和神经疾病(包括 PD)的不同水平而异24,30.
本研究所示的代表性结果是使用 SPIBA 方法从生物传感器波形和摄像机运动字幕派生的 MMS 数据集的一小部分。为了说明目的,我们检查了MMS的振幅,并侧重于从人COM派生的线性速度振幅的波动。COM 是来自我们共同注册的所有 17 个车身传感器网格的摘要信号。但是,我们可以将分析扩展到其他旋转参数,以及生成时间序列波动参数的其他动力学变量(例如,与面数据一样)。此外,由于空间限制,我们只说明了基于其头皮振幅信息的EEG数据分析,但我们也可以将这些分析应用于从源空间31派生的数据。对于所有数据模式,我们还可以检查峰值(而不是峰值振幅)之间的时间,这也生成时间序列。其他时间序列的参数可以从这样的波形派生,其MMS可以用来确定从网络构建32,33,34的内聚性和连接性。此外,这些分析也可以扩展到频域34。除了相互信息网络分析外,我们还可以专注于网络的其他拓扑特征,以区分 PWP 和控制,并分层 PWP。为了本文的目的,我们专注于这些分析作为工具的有用性,但通过这种类型的特征化,我们将获得知识,为这些分析工具提供的数字数据提供临床知识。
本研究中描述的当前方法有助于介绍 SPIBA 和 MMS 应用于临床和数字数据集成的许多可能方法。我们提供这种统一的平台、标准化的数据类型和实验协议,希望最终为临床标准的数字数据提供信息,同时将数字数据的精确性添加到传统的铅笔和纸面方法中。这种改进将 1) 能够更准确地跟踪症状变化,以回应治疗, 2) 增强对自然 PD 进展随时间变化的理解, 3) 促进 PD 症状呈现的分层(这可能决定独特的临床每个子组的建议)。因此,我们希望将这些方法应用于PD的进一步研究,同时也在临床应用中也看到有用性。使用手机等商业级设备,可以获取生物物理数据来执行本文中阐述的分析。目前,在更大规模地收集此类数字数据方面,如罗切斯特大学(https://parkinsonmpower.org)和卡格尔的mPower应用研究。事实上,使用这些开放访问数据存储库,我们能够从手机获得的加速度计数据中分层 PD 和正常老化个体,并自动对此处提供的临床试验中嵌入的活动进行分类35.
作为下一步,我们的目标是从更广泛的 PWP 总体及其匹配的对照参与者中收集更多数据,并在不同时间点记录这些数据,以便能够使用我们的方法执行横截面和纵向分析。我们预计,这些收集到的数字数据将比他们各部分的总和,真正实现神经学和精神病学中精密医学的原理。
The authors have nothing to disclose.
这项研究部分资金来自罗格斯发现信息学研究所对JR,罗格斯大学技术先进基金EBT和合资企业,新泽西州州长研究和治疗自闭症理事会对EBT和迈克尔J福克斯基金会对RD。
Enobio 32 | NE Neuroelectrics | NE006WF | wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG. |
Inking Pen | Wacom | KP1302 | tablet pen |
Intuos Pro | Wacom | PTH451 | pen tablet |
Lab Stream Layer System | n/a | n/a | open source software to synchronize different devices |
Microphone | Zaffiro | B07BDFP6XC | computer microphone |
MovAlyzeR | Neuroscript | Version 6.1.0.0. | pen movement caption software |
MTw Awinda wireless motion tracker | Xsens | MTw Awinda | motion capture system |
MVN Analyze | Xsens | Version 2019 | motion-tracking software |
NIC 2.0 | NE Neuroelectrics | NE001SW2 | Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software |
OpenPose | n/a | n/a | open source machine learning software to extract facial information |