Detta protokoll erbjuder en digitalisering av delar av traditionella kliniska uppgifter som vanligen används för att mäta kognition och motorisk kontroll vid Parkinsons sjukdom. Kliniska uppgifter digitaliseras medan biofysiska rytmer är samregistrerade från olika funktionella nivåer i nervsystemet, allt från frivilliga, spontana, automatiska till autonoma.
Eftersom Parkinsons sjukdom (PD) är en heterogen sjukdom, är personlig medicin verkligen krävs för att optimera vården. I sin nuvarande form, standard noter från papper och penna symptom-åtgärder som traditionellt används för att spåra sjukdomsprogression är för grova (diskret) för att fånga granularitet av de kliniska fenomen under övervägande, i ansiktet av enorma symptom Mångfald. Av denna anledning, sensorer, wearables, och mobila enheter integreras alltmer i PD forskning och rutinmässig vård. Dessa digitala åtgärder, medan mer exakt, avkastning data som är mindre standardiserade och tolkningsbara än traditionella åtgärder, och följaktligen de två typerna av data är fortfarande i stor utsträckning siloed. Båda dessa frågor utgör hinder för den breda kliniska tillämpningen av fältets mest precisa bedömningsverktyg. Det här protokollet åtgärdar båda problemen. Genom att använda traditionella uppgifter för att mäta kognition och motorisk kontroll testar vi deltagaren, samtidigt som man medregistrerar biofysiska signaler som diskret använder sig av wearables. Vi integrerar sedan poängen från traditionella pappers-och Penn metoder med de digitala data som vi kontinuerligt registrerar. Vi erbjuder en ny standardiserad datatyp och sammanhållande statistisk plattform som möjliggör dynamisk spårning av förändring i personens stokastiska signaturer under olika förhållanden som sond olika funktionella nivåer av Neuromotoriska kontroll, allt från frivillig till autonom. Protokollet och standardiserade statistiska ramverk erbjuder dynamiska digitala biomarkörer för fysisk och kognitiv funktion i PD som motsvarar validerade kliniska skalor, samtidigt som de avsevärt förbättrar deras precision.
Precisionsmedicin (PM) (figur 1) har vuxit fram som en kraftfull plattform för att utveckla individanpassade riktade behandlingar. När det gäller cancerforskning har denna modell varit mycket framgångsrik och dess grundsatser är skyldiga att revolutionera det medicinska området inom en snar framtid1. PM kombinerar flera lager av kunskap, allt från patienters själv rapporter till genomik. Att integrera information i alla dessa skikt resulterar i en personlig bedömning som möjliggör tolkning av data och mer exakta behandlings rekommendationer som syftar till att beakta alla aspekter av personens liv.
Det finns flera utmaningar när man försöker anpassa PM-plattformen till neuropsykiatriska och neurologiska störningar i nervsystemet2,3, och dessa utmaningar har nyligen tonats4. Bland dessa är skillnaden i de data som förvärvas, nämligen diskreta noter från kliniska penna-och-papper metoder styrs av observation, och kontinuerliga biofysiska data fysiskt förvärvade från nervsystemet utgång (t. ex. med hjälp av biosensorer). Data från kliniska Poäng tenderar att anta en en-storlek-passar alla statiska modellen som verkställer en enda (teoretisk) sannolikhets fördelningsfunktion (PDF). Detta antagande på förhand införs på data utan ordentlig empirisk validering, eftersom normativa data inte har förvärvats och karaktäriserats i första hand. Som sådan, det finns ingen ordentlig likhet-metriska-baserade kriterier som beskriver den neurotypiska mognande stater i människans nervsystem, som den friska personen åldrar och sannolikheten utrymmen som används för att kasta dessa parameter variationer Skift i viss takt. Utan normativa data och korrekta likhets mått är det inte möjligt att mäta avvikelser från typiska tillstånd när de ändras dynamiskt över personens liv. Det är inte heller möjligt att förutsäga de sensoriska konsekvenserna av de kommande förändringarna.
Figur 1: precisionsmedicin plattform: fylla gapet mellan beteenden och genomik för att möjliggöra riktad behandling utveckling i personlig medicin översatt till neurologiska och neuropsykiatriska störningar i nervsystemet. Den precisionsmedicin plattform för utveckling av personlig riktade behandlingar kan översättas för att diagnostisera och behandla neurologiska och neuropsykiatriska störningar i nervsystemet. Men i kunskapsnätverket behöver lagret av beteendemässiga analyser ett paradigmskifte för att integrera nya framväxande digitala resultat från biofysiska data med mer traditionella kliniska kriterier. En utmaning framöver är att tillhandahålla statistiskt sunda metoder och nya intuitiva visualiseringsverktyg för sådan integration, samtidigt som man uppmuntrar användning av digitala resultatåtgärder av kliniker, patienter och vårdgivare. Denna siffra har modifierats från Hawgood et al.1 med tillstånd från den amerikanska föreningen för främjande av vetenskap. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Den nuvarande “Grand genomsnitt” strategi jämnar ut som buller individens stokastiska svängningar i data, dvs den signal variation som manifesterar som personen naturligt åldrar, som sjukdomen fortskrider, och som personens nervsystem ta emot och svara på behandlingar. Avsaknaden av normativa data (dvs. att bedöma stora tvärsnitts-och longitudinella delar av den friska befolkningen) hindrar oss från att förstå den neurotypiska dynamiken i hälsosamt åldrande. Som sådan, det blir en utmaning att veta hur man mer allmänt förutse konsekvenserna av en viss patologi, som att patologi börjar systemiskt manifestera i individen. Prediktiva metoder är avgörande för att designa regenerativa terapier och/eller nervskyddande terapier som saktar ner degenerativa processen. Parkinsons sjukdom är ett bra exempel på patologier där manifestationerna av sjukdomen föregås av många andra mätbara symtom. Vi vet idag att de synliga motoriska störningar föregicks av mindre synliga sensoriska frågor såsom minskad lukt-funktion5,6, förändringar i tal mönster, snabb ögonrörelser (REM) sova7, och andra icke-motoriska symtom relaterade till funktionen hos de enteriska nervsystemen8. När sjukdomen manifesterar, det finns redan hög dopaminerga utarmning i systemet; men icke-motoriska symtom kunde ha prognostiserat några av de synliga motoriska funktionsnedsättningar, som sjukdomen är för närvarande främst bedöms.
Det finns ett behov av att ändra de nuvarande analytiska modellerna och överväga vikten av att korrekt karakterisera empiriska data på alla nivåer i nervsystemet, varigenom det är uppenbart att det kan utnyttjas dynamiskt i form av tidsserier Co-registrerat med en mängd sensorer. Rörelsedata i dess allmänare avkänning bör inte begränsas till förehavanden och oordningarna som de sänder. Digitala data från alla biorytmeter i nervsystemet (inklusive icke-rörelse vågformer) erbjuder prognostisering potential som vi kan vi behöver för att förhindra eller bromsa snabb neurodegeneration. Men när vi utökar vår repertoar av datatyper bör vi undvika det inneboende antagandet av parametriska linjära modeller för Statistisk inferens och tolkning som för närvarande används för att analysera sådana data. Det kommer att vara avgörande att utvärdera lämpligheten av sådana linjära modeller för de typer av mycket icke-linjära problem som vi studerar i nervsystem patologier föremål för stokastiska Skift och dynamiska förändringar. Varningar i nuvarande antagande-analys pipeline slingor finns i båda datatyperna utnyttjas: de från diskreta kliniska Poäng och de från den kontinuerliga digitala biofysiska vågformer. Även om de förblir frånkopplade, kommer det att vara viktigt att utforma nya ramverk som möjliggör en korrekt integrering av båda typerna av data på ett sätt som anpassar digitala resultat med kliniska kriterier för att underlätta användningen av framväxande digital teknik av patienter, vårdgivare och kliniker.
För att övervinna några av dessa utmaningar har vi nyligen anpassat PM-plattformen i figur 1 för att ge precision fenotypning för neurologiska och neuropsykiatriska tillstånd3. För detta ändamål har vi utformat ett nytt sätt att samla in, analysera och tolka beteendemässiga data parallellt med traditionella kliniska poängsättnings test som utröna komplexa relationer mellan kognitiva och motoriska fenomen. Mer exakt, vi har digitaliserat penna-och-papper metoder. Endast data från sådana metoder är alldeles för grova för att fånga viktig information som flyr blotta ögat. Men deras användning i kombination med digitala data från biofysiska sensorer erbjuder en ny väg för att ansluta nya framväxande digitala teknologier med kliniska kriterier som kan vara mottagliga för att uppmuntra kliniker att anta dem inom en snar framtid.
Här introducerar vi användningen av digitala data inom ramen för kliniska bedömningar. Nämligen, som personen utför den kliniska uppgiften, t. ex., dra en klocka i Montreal kognitiv bedömning (MoCA) test, biorytmer utdata från nervsystemet är co-registrerade i olika funktionella skikt. Dessa inkluderar elektroencefalografi (EEG), elektrokardiografi (EKG), röstmönster och kinematik från kroppen, och den kinematiska produktionen från den handhållna penna som personen använder för att dra klockan på en digitaliserad tablett. Vi samlar också in video data från ansiktet som personen ritar, för att utföra sentiment analyser prediktiva för känslotillstånd. Dessa data analyseras sedan genom optiken i en ny statistisk plattform för individualiserad beteendeanalys (SPIBA) och tolkas enligt de kliniska kriterier som ligger till grund för sådana tester. Mer specifikt, de diskreta poängen används för att median-Rank kohort av patienter och på detta sätt, stratifiera gruppen baserat på att kliniska kriterier. Vi kan sedan undersöka de kontinuerliga biofysiska uppgifterna för de grupper som sålunda identifierats, i sökandet efter digitalt drivna stokastiska kriterier som i grunden separerar en delmängd av patienterna från en annan, över mer än en parametrisk dimension. Genom att undersöka de kontinuerliga biofysiska uppgifterna i sig, i enlighet med de inneboende variationerna hos varje person i kohorten och för blindat från de kliniska kriterierna, kan vi dessutom söka efter självgående kluster inom kohorten och jämföra i vilken utsträckning sådana kluster kartlägger dem som de undertyper som informerats av de kliniska kriterierna visade.
Detta tillvägagångssätt erbjuder ett nytt sätt att identifiera parametrar inom den rikedom av biofysiska digitala data, som mest effektivt fångar skillnaderna mellan olika subtyper och gör dessa skillnader som potentiellt bra kandidater för att stratifiera patienter med Parkinsons sjukdom (PWP) i blind, dvs över en slumpmässig dragning från den allmänna befolkningen. Relevansen av denna metod är tvåfaldig. Vi kan verkligen personifiera behandlingarna, samtidigt korrekt integrera olika datatyper från biosensorer och kliniska kriterier; dvs kontinuerliga digitala biofysiska data i form av tidsserier, och diskreta kliniska resultat från traditionella tester.
Även om detta är en allmän strategi, som gäller för alla sjukdomar i nervsystemet, vi Rama in arbetet inom ramen för PWP och erbjuda nya sätt att göra statistiska slutsatser om den kontinuerliga digitala data som co-registrerats under utförandet av sådana kliniska tester med tanke på det diskreta kliniska poängsystemet. Som sådan, arbetet möjliggör klinisk tolkning av de digitala resultat som är mottagliga för användning i kliniska inställningar. Slutligen ger vi rekommendationer för att börja designa nya sätt att visualisera sådana individuella utfall för att bädda in i nya appar för enkel användning i hemmet och kliniska inställningar av patienter, vårdgivare och klinisk personal både.
Detta arbete introducerar ett nytt protokoll som möjliggör integrering av traditionella kliniska tester med digitala data från biofysiska signaler som matas ut av nervsystemet när personen utför sådana tester. Vi introducerar användningen av SPIBA och MMS som en sammanhållande plattform för att kombinera olika typer av data, till exempel diskreta Poäng från Penn-och-papper observationsmetoder och kontinuerliga digitala data från biofysiska sensorer. Metoderna illustreras med hjälp av en kohort av PWP och ålder-och sexmatchade kontroller, med en extra ung kontroll som den idealiska hälsosamma referensen för jämförelse. Vi visar att traditionella kliniska tester (t. ex. de som kan vara en del av MoCA och MDS-UPDRS) kan användas för att median rangordna kohorten och automatiskt extrahera, från den inneboende variationen i gruppens resultat, information som stratifierar data i den digitala enligt kliniskt definierade nivåer av svårighetsgrad. Sådana nivåer överensstämmer väl med nivåer av kliniska MDS-UPDRS och Cognitive/minne test prestanda. På ett annat lager av genomförandet sedan, undersöker vi biorytmer av nervsystemet utnyttjas från CNS, PNS och ANS skikt, vilket kännetecknar olika nivåer av autonomi och kontroll. Vi tillhandahåller exempeldata och stokastiska signaturer som härrör från sådana data, granskas genom optiken i de kliniska kriterierna. Enligt detta tillvägagångssätt kan vi differentiera patienterna från friska kontroller; och genom digitala biorytmeter, differentiera inom PWP, på deras kliniskt definierade nivåer av svårighetsgrad.
Genom att anpassa de biofysiska digitala data med de kliniska kriterierna på detta sätt, ger vi en tolkningsbar uppsättning kriterier som kan mer dynamiskt spåra individualiserade förändringar i utfall. Vi myntar dessa nya resultatåtgärder dynamiska digitala biomarkörer, eftersom de är baserade på digitala data, men de ger tolkningsbara resultat enligt väletablerade och validerade kliniska kriterier. De är härledda från tidsserien av nervsystemet processer, och de fångar den dynamiska karaktären av sådana. I synnerhet kan vi använda både motoriska och icke-motoriska kriterier. Som sådan kan vi börja kvantifiera icke-motoriska aspekter av PD som nu är kända för att föregå försämringen av motoriska symtom som konventionellt har definierat sjukdomen hittills. Till exempel, ansikts analyser som de som presenteras här kan användas för att undersöka spontana ansikts mikro-gester under REM-sömn för att bygga en repertoar av dem som kan förutse försämringen av motoriska aktiviteter. Likaså, vi kunde använda dessa metoder för att undersöka nivåer av smärta under dagliga aktiviteter och bedöma deras potential korrelerar med aktiviteter under REM-sömntid. Detta är viktigt, eftersom både REM-sömn och smärta dysreglering är kända för att föregå motoriska problem senare definiera svårighetsgraden av PD5,6,7. Med hjälp av vår digitalisering av de olika traditionella kliniska uppgifter, andra icke-motoriska aktiviteter inbäddade i de kliniska uppgifter som används för att söka kognitiva och minne förmågor kännetecknades här, och index för sådana aktiviteter mappas till motoriska symtom. Dessa metoder är mottagliga för anslutning av grundforskning och klinisk praxis vid Parkinsons sjukdom. De kan också utvidgas till andra sjukdomar i nervsystemet.
Förutom motoreffekt från ansiktet, under REM-sömn, kan vi undersöka ansikts gester under naturliga sociala situationer inom ramen för själv avkänning eller kinestetiska bekräfta för att mäta nivåerna av åter feedback hjärnan hos patienten mest sannolikt blir. Här, trots de mycket subtila skillnaderna i mikro-gester över ansiktet områden som motsvarar trigeminala afferenta regioner v1, v2, v3, var det möjligt att lokalisera i den representativa deltagaren, vilken region i ansiktet skiftade maximally den Stokastiska signaturer när de övergår mellan neutrala och naturligt leende stater. Detta tyder på att använda SPIBA och MMS, kommer vi att kunna utvärdera andra icke-motoriska (sensoriska) aspekter av PD relaterade till svårigheter med sensorisk input från kinesthetic-touch-kanaler. Dessa har visat sig vara problematiska i PD, även under tidiga stadier av sjukdomen24. Eftersom sensorisk och motor går hand i hand, kan denna information hjälpa oss att förutse mer uppenbara motor frågor ytbeläggning senare i utvecklingen av denna sjukdom1,7. Vi ståndpunkten att dessa kinestetiska kanaler längs trigeminala områden i ansiktet kan också hjälpa oss att separera olika typer av smärta dysreglering, inklusive de som rör sömn förändringar5,6.
De nuvarande metoderna ger ett nytt sätt att undersöka de biofysiska signaler som erhålls från de centrala, perifera och autonoma nervsystemen parallellt, under olika förhållanden som kräver olika kognitiva färdigheter och olika nivåer av autonomi och Neuromotoriska kontroll. Med hjälp av SPIBA-ramverket, där stokastiska analyser och parvis nätverks analyser tillämpas på standardiserade MMS-data, är det också möjligt att objektivt karakterisera kognitiva aktiviteter. De femton uppgifter som användes i detta experiment kräver olika typer av kognitiva färdigheter (t. ex. visuo-konstruktionskunnande, visuellt minne, perceptuell skannings förmåga) och olika nivåer av kognitiv kontroll (t. ex. medvetet tempo pekande hastighet, tempo andningsfrekvensen enligt instruktionerna). Av den anledningen, den stokasticitet och konnektivitet mönster av CNS-PNS-ANS information överföring av biofysiska signaler uppvisade under dessa uppgifter, kan användas för att karakterisera olika nivåer av kognitiva belastningar och deras inverkan på motoreffekten.
Samtidigt som vi understryker fördelarna med våra nya analytiska metoder och protokoll, påpekar vi också varningar och praktiska begränsningar som bör övervägas när vi antar vår inspelnings plattform för synkron datainsamling. Detta beror på att i denna uppsättning, det finns flera inspelningsprogram typer streaming på en enda dator för synkronisering ändamål, vilket kräver datorkraft av datorn för att vara hög, annars kan man drabbas av dataförlust, dator frysning och/eller överskott Buller. I den nuvarande designen kördes två strömmande program (EEG och motion capture) och LSL på en enda dator. Som sådan, vi var tvungen att vara uppmärksam på bearbetning överbelastning och möjlig frysning av datorn. Detta var en av anledningarna till att vi använde en av EEG-kanaler för att extrahera EKG-signaler. Datorer med högre minneskapacitet och snabbare processorer kan hantera ett separat EKG-program samtidigt som det strömmar med EEG-och sensor rutnätet av kinematik. Dessa frågor är praktiska till sin natur och oberoende av de analytiska metoder (SPIBA) och standarddatatyper (MMS) som vi erbjuder. Men vi anser att det är viktigt att uppmärksamma slutanvändaren på behovet av att bedöma beräkningskraft innan man utformar protokollet för data samregistrering från flera strömmar.
En annan varning vi påpekar är att de 15 uppgifter som illustreras i protokollet är en delmängd av vad som kan användas för att utveckla dynamiska digitala biomarkörer. Vid tillämpningen av detta dokument, vi begränsade till några uppgifter på grund av utrymmesbegränsningar, och valde de som involverade olika nivåer av kontroll och kroppslig rörelse, och faktiskt vi kan lägga till andra uppgifter som inte ingår i detta dokument. Vårt mål är att härleda en mindre delmängd av uppgifter som skulle kräva mindre tid och ansträngning. I själva verket, från vårt labb, pekar uppgifter (uppgifter 10 − 12) är en uppsättning uppgifter som vi fann vara ett effektivt och effektivt sätt att karakterisera stokastiska signaturer av biorytmer varierade genom olika nivåer av frivillig kontroll och neurologiska sjukdomar, inklusive PD 24 , 30.
De representativa resultaten som visas i denna studie är en liten delmängd av vad som kan göras med MMS-datauppsättningar som härrör från biosensorer vågformer och kameror rörelse bildtext, med hjälp av SPIBA metoder. I illustrativt syfte undersökte vi MMS i amplitud och fokuserade på fluktuationer i den linjära hastighetamplituden som härrör från personens COM. COM är en sammanfattande signal från alla 17 organ sensorer rutnät som vi Co-registrerade. Vi kan dock utvidga analyserna till andra rotations parametrar, och till andra kinetiska variabler (t. ex. styrkor och tryck) som genererar tidsserier av fluktuerande parametrar (t. ex. som vi gjorde med ansiktsdata.) På grund av utrymmesbegränsningen illustrerade vi bara analysen av EEG-data baserat på dess information om hårbottens amplitud, men vi kan även tillämpa dessa analyser på data som härleds från käll utrymmet31. För alla typer av data, vi kan också undersöka stokasticitet gånger mellan toppar (i stället för maximal amplitud), som också genererar tidsserier. Andra tidsserier av parametrar kan härledas från sådana vågformer, och deras MMS kan användas för att fastställa sammanhållning och konnektivitet från det nätverk som konstruerades32,33,34. Dessutom kan dessa analyser också utökas till frekvensområdet34. Förutom den ömsesidiga informationen nätverksanalys, kunde vi ha fokuserat på andra topologiska funktioner i nätverket för att skilja PWP och kontroller och att stratifiera PWP. I denna uppsats fokuserar vi på nyttan av dessa analyser som ett verktyg, men genom denna typ av karakterisering kommer vi att få kunskap för att ge kliniskt underbyggda tolkningar av de digitala data som dessa analytiska verktyg ger.
De nuvarande metoder som beskrivs i denna studie syftar till att introducera några av de många möjliga sätt som SPIBA och MMS kan tillämpas på klinisk och digital data integration. Vi erbjuder denna förenande plattform, standardiserade data typ och experimentella protokoll i hopp om att äntligen informera digitala data om kliniska kriterier, och jämväl lägga till mer precision från den digitala data till den traditionella penna och papper metoder. Sådan förbättring kommer att 1) möjliggöra mer exakt spårning av symptom förändring som svar på behandling, 2) öka förståelsen för naturlig PD-progression över tid, och 3) underlätta stratifiering av PD-symptompresentationen (som kan diktera unika kliniska rekommendationer för varje undergrupp). Som sådan, vi hoppas att tillämpa dessa metoder för att ytterligare forskning inom PD, men också se användbarhet i kliniska ansökan samt. Med hjälp av kommersiella enheter som mobiltelefoner kan biofysiska data erhållas för att utföra de analyser som vi illustrerade i detta dokument. För närvarande finns det insatser för att samla in sådana digitala data i större skala som mPower app Study från University of Rochester (https://parkinsonmpower.org) och Kaggle. I själva verket med hjälp av dessa Open-Access dataförråd, kunde vi stratifiera PD och normal åldrande individer från accelerometer data som erhållits från mobiltelefoner, och att automatiskt klassificera aktiviteter som är inbäddade i de kliniska tester som presenteras här 35.
Som ett nästa steg strävar vi efter att samla in mer data från ett bredare spektrum av PWP befolkning och deras matchade kontrolldeltagare och registrera dem vid olika tidpunkter för att kunna utföra både en tvärsnitts och longitudinell analys med hjälp av våra metoder. Vi förutser sådana insamlade digitala data skulle erbjuda mycket mer än summan av deras delar, och verkligen inser de grundsatser av precisionsmedicin i neurologi och psykiatri.
The authors have nothing to disclose.
Denna forskning finansieras delvis av Rutgers Discovery Informatics Institute till JR, The Rutgers University TechAdvance fonder till EBT och JV, New Jersey Governor ‘ s Council för forskning och behandlingar av autism till EBT och Michael J Fox Foundation till RD.
Enobio 32 | NE Neuroelectrics | NE006WF | wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG. |
Inking Pen | Wacom | KP1302 | tablet pen |
Intuos Pro | Wacom | PTH451 | pen tablet |
Lab Stream Layer System | n/a | n/a | open source software to synchronize different devices |
Microphone | Zaffiro | B07BDFP6XC | computer microphone |
MovAlyzeR | Neuroscript | Version 6.1.0.0. | pen movement caption software |
MTw Awinda wireless motion tracker | Xsens | MTw Awinda | motion capture system |
MVN Analyze | Xsens | Version 2019 | motion-tracking software |
NIC 2.0 | NE Neuroelectrics | NE001SW2 | Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software |
OpenPose | n/a | n/a | open source machine learning software to extract facial information |