Denne protokollen tilbyr en digitalisering av deler av tradisjonelle kliniske oppgaver som vanligvis brukes til å måle kognisjon og motor kontroll ved Parkinsons sykdom. Kliniske oppgaver er digitalisert mens Biofysiske rytmer er co-registrert fra ulike funksjonelle nivåer av nervesystemet, alt fra frivillig, spontan, automatisk til autonom.
Som Parkinsons sykdom (PD) er en heterogen lidelse, er personlig medisin virkelig nødvendig for å optimalisere omsorg. I sin nåværende form, standard score fra papir og blyant symptom-tiltak som tradisjonelt brukes til å spore sykdomsprogresjon er for grov (diskret) for å fange opp detaljene i de kliniske fenomener under vurdering, i møte med enorme symptom Mangfold. Av denne grunn blir sensorer, bærbare og mobile enheter i økende grad innlemmet i PD forskning og rutine omsorg. Disse digitale tiltakene, mens mer presis, gir data som er mindre standardiserte og interpretable enn tradisjonelle tiltak, og følgelig, de to typer data forblir i stor grad siloed. Begge disse problemene presenterer barrierer for den brede kliniske anvendelsen av feltets mest presise vurderingsverktøy. Denne protokollen løser begge problemene. Ved å bruke tradisjonelle oppgaver for å måle kognisjon og motor kontroll, tester vi deltakeren, samtidig som man registrerer Biofysiske signaler diskret ved hjelp av bærbare data. Deretter integrerer vi resultatene fra tradisjonelle papir-og blyant metoder med de digitale dataene vi registrerer kontinuerlig. Vi tilbyr en ny standardisert datatype og samlende statistisk plattform som gjør det mulig dynamisk sporing av endring i personens Stokastisk signaturer under ulike forhold som sonde ulike funksjonelle nivåer av neuromotor kontroll, alt fra frivillig til autonom. Protokollen og det standardiserte statistiske rammeverket tilbyr dynamisk Digital biomarkører av fysisk og kognitiv funksjon i PD som tilsvarer validerte kliniske vekter, samtidig som de forbedrer presisjonen betraktelig.
Precision medisin (PM) (figur 1) har dukket opp som en kraftig plattform for å utvikle personlig målrettede behandlinger. Innen kreftforskning, har denne modellen vært svært vellykket og dens læresetninger er bundet til å revolusjonere det medisinske feltet i nær framtid1. PM kombinerer flere lag av kunnskap, alt fra pasientens Self-rapporter til Genomics. Integrering av informasjon på tvers av alle disse lagene resulterer i en personlig vurdering som muliggjør tolkning av dataene og mer presise behandlings anbefalinger som tar sikte på å vurdere alle aspekter av personens liv.
Det er flere utfordringer når du prøver å tilpasse PM plattform til nevropsykiatriske og nevrologiske forstyrrelser i nervesystemet2,3, og disse utfordringene har nylig stemt4. Blant de er de forskjellene i data som er ervervet, nemlig diskrete score fra kliniske blyant-og-papir metoder guidet av observasjon, og kontinuerlig Biofysiske data fysisk ervervet fra nervesystemet output (f. eks, ved hjelp biosensors). Dataene fra kliniske score har en tendens til å anta en en-størrelse passer alle statiske modellen som håndhever en enkelt (teoretisk) sannsynlighet fordeling funksjon (PDF). Dette a priori forutsetning er pålagt på data uten riktig empirisk validering, fordi normative data ikke er ervervet og preget i første omgang. Som sådan er det ingen riktig likhet-metrisk-baserte kriterier som beskriver neurotypical maturational tilstander av den menneskelige nervesystemet, som sunn person aldre og sannsynligheten mellomrom brukes til å kaste disse parameter variasjoner Skift på noen rate. Uten normative data og riktig likhet beregninger, er det ikke mulig å måle avganger fra typiske stater som de dynamisk endres på tvers av personens liv. Det er heller ikke mulig å forutsi de sensoriske konsekvensene av de kommende endringene.
Figur 1: Precision medisin plattform: fylle gapet mellom atferd og Genomics for å muliggjøre målrettet behandling utvikling i personlig medisin oversatt til nevrologiske og nevropsykiatriske lidelser i nervesystemet. Den presisjon medisin plattform for utvikling av personlig målrettede behandlinger kan oversettes til å diagnostisere og behandle nevrologiske og nevropsykiatriske lidelser i nervesystemet. I kunnskaps nettverket trenger imidlertid laget av atferds analyser et paradigmeskifte for å integrere nye, voksende digitale resultater fra Biofysiske data med mer tradisjonelle kliniske kriterier. En utfordring fremover er å gi statistisk lyd metoder og nye intuitive visualiseringsverktøy for slik integrering, samtidig som det oppmuntrer til bruk av digitale utfalls tiltak av klinikere, pasienter og omsorgspersoner. Dette tallet er blitt modifisert fra Hawgood et al.1 med tillatelse fra American Association for fremming av vitenskap. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Den nåværende “Grand snitt” tilnærming jevner ut som støy den enkeltes Stokastisk svingninger i data, dvs., signalet variasjon som manifesterer som person naturlig aldre, som lidelsen utvikler seg, og som personens nervesystem motta og svare på behandlinger. Mangelen på normative data (dvs. vurdere store tverrsnitt og langsgående deler av den friske befolkningen) hindrer oss fra å forstå den neurotypical dynamikken i sunn aldring. Som sådan, blir det en utfordring å vite hvordan du mer generelt forutse konsekvensene av en gitt patologi, som at patologi begynner å systemisk manifest i den enkelte. Prediktiv tilnærminger er avgjørende for å designe regenererende terapier og/eller nervecellene terapier som senker den degenerative prosessen. Parkinsons sykdom er et godt eksempel på patologi der manifestasjoner av lidelsen er innledes med mange andre målbare symptomer. Vi vet i dag at de synlige motoriske lidelsene ble innledet av mindre synlige sensoriske problemer som redusert olfactory funksjon5,6, endringer i tale mønstre, Rapid Eye Movement (REM) Sleep7, og andre ikke-motor symptomer knyttet til funksjon av enteric nervesystemet8. Når lidelsen manifesterer, er det allerede høy dopaminerg forringelse i systemet; men ikke-motoriske symptomer kunne ha anslått noen av de synlige motoriske nedskrivninger, der uorden for tiden først og fremst vurderes.
Det er behov for å endre dagens analytiske modeller og vurdere viktigheten av riktig karakteriserer empiriske data på tvers av alle nivåer i nervesystemet, hvorved biorhythmic bevegelser manifestere og kan bli dynamisk utnyttet i form av tidsserier co-registrert med en rekke sensorer. Motion data i sin mer generelle forstand bør ikke være begrenset til bevegelser og lidelser de sender. Digitale data fra alle biorhythms av nervesystemet (inklusive ikke-bevegelse bølgeformer) tilbyr prognoser potensialet at vi kan vi trenger for å forebygge eller å forsinke rask neurodegeneration. Likevel, som vi utvider vårt repertoar av datatyper, bør vi unngå den iboende forutsetning av parametriske lineære modeller for statistisk slutning og tolkning som er i bruk for å analysere slike data. Det vil være avgjørende for å vurdere tilstrekkeligheten av slike lineære modeller for de typer av svært ikke-lineære problemer som vi studerer i nervøse systemer patologi underlagt Stokastisk Skift og dynamiske endringer. Advarsler i gjeldende forutsetning-analyse rørledning løkker er til stede i begge datatyper blir utnyttet: de fra diskrete kliniske score og de fra den kontinuerlige digitale Biofysiske bølgeformer. Mens de forblir frakoblet, vil det være viktig å designe nye rammeverk som muliggjør riktig integrering av begge typer data på måter som justerer digitale utfall med kliniske kriterier for å lette bruken av nye digitale teknologier av pasienter, omsorgspersoner og klinikere.
For å overvinne noen av disse utfordringene har vi nylig tilpasset PM-plattformen i figur 1 for å gi presisjons bestemmelse av fenotype for nevrologiske og nevropsykiatriske tilstander3. For å oppnå dette, har vi utviklet en ny måte å samle, analysere og tolke atferdsdata i tandem med tradisjonelle kliniske scoring tester som konstatere komplekse relasjoner mellom kognitive og motoriske fenomener. Mer presist, har vi digitalisert den blyant-og-papir metoder. Dataene fra slike metoder alene er altfor grov til å fange viktig informasjon unnslippe det blotte øye. Men deres bruk i kombinasjon med digitale data fra Biofysiske sensorer tilbyr en ny vei å koble ny voksende digital teknologi med kliniske kriterier mottagelig for å oppmuntre klinikere å adoptere dem i nær fremtid.
Her introduserer vi bruken av digitale data i forbindelse med kliniske vurderinger. Nemlig, som den personen utfører den kliniske oppgaven, for eksempel, tegne en klokke i Montreal Cognitive Assessment (MoCA) test, den biorhythms produksjonen av nervesystemet er co-registrert på tvers av ulike funksjonelle lag. Disse inkluderer Elektroencefalogram (EEG), elektrokardiografi (EKG eller EKG), stemme mønstre og kinematikk fra kroppen, og Kinematisk utdata fra hånd pennen som personen bruker til å tegne klokken på et digitalisert nettbrett. Vi samler også inn video data fra ansiktet som personen trekker, for å utføre Sentiment analyser prediktiv følelsesmessige tilstander. Disse dataene blir deretter analysert gjennom optikk av en ny statistisk plattform for individualisert atferdsanalyse (SPIBA) og tolkes i henhold til de kliniske kriteriene underliggende slike tester. Mer spesifikt brukes de diskrete resultatene til å rangere kohort for pasientene og på denne måten Stratify gruppen basert på de kliniske kriteriene. Vi kan da undersøke kontinuerlig Biofysiske data av gruppene dermed identifisert, i Søk etter digitalt drevet Stokastisk kriterier som fundamentalt skiller en undergruppe av pasienter fra en annen, på tvers av mer enn én parametrisk dimensjon. Videre, ved å undersøke den kontinuerlige Biofysiske data i sin egen rett, i henhold til den iboende svingninger av hver person i kohort og blindet fra de kliniske kriteriene, kan vi søke etter selv voksende klynger i kohort, og sammenligne omfang som slike klynger kart på de som under typer informert av kliniske kriterier avslørt.
Denne tilnærmingen gir en ny måte å identifisere parametre innenfor det vell av Biofysiske digitale data, som mest effektivt fanger forskjellene på tvers av under typer og gjengir disse forskjellene som potensielt gode kandidater til å Stratify pasienter med Parkinsons sykdom (PWP) i blinde, det vil si over en tilfeldig trekning fra befolkningen generelt. Relevansen av denne metoden er todelt. Vi kan virkelig tilpasse behandlingene, mens riktig integrere ulike datatyper fra biosensors og kliniske kriterier; dvs. kontinuerlige digitale Biofysiske data i form av tidsserier, og diskrete kliniske resultater fra tradisjonelle tester.
Selv om dette er en generell tilnærming, gjelder for alle lidelser i nervesystemet, ramme vi arbeidet innenfor rammen av PWP og tilbyr nye måter å gjøre statistiske slutninger om kontinuerlig digitale data co-registrert under utførelsen av slike kliniske tester med tanke på det diskrete kliniske poengsystemet. Som sådan, gjør arbeidet klinisk tolkning av de digitale resultatene mottagelig for bruk i kliniske innstillinger. Til slutt gir vi anbefalinger for å begynne å designe nye måter å visualisere slike individuelle utfall for å legge inn nye programmer for enkel bruk i hjemmet og kliniske innstillinger av pasientene, omsorgspersoner og klinisk personell alike.
Dette arbeidet introduserer en ny protokoll som muliggjør integrering av tradisjonelle kliniske tester med digitale data fra Biofysiske signaler output av nervesystemet som personen utfører slike tester. Vi introduserer bruken av SPIBA og MMS som en samlende plattform for å kombinere ulike typer data, for eksempel diskrete resultater fra blyant-og-papir-observasjons metoder og kontinuerlige digitale data fra Biofysiske sensorer. Metodene er illustrert ved hjelp av en kohort av PWP og alder-og sex-matchet kontroller, med en ekstra ung kontroll som den ideelle sunne referanse for sammenligning. Vi viser at tradisjonelle kliniske tester (f. eks, de som kan være en del av MoCA og MDS-UPDRS) kan brukes til median rangere kohort og automatisk ekstrakt, fra den iboende variasjon av konsernets score, informasjon som stratifies data i den digitale i henhold til klinisk definerte nivåer av alvorlighetsgrad. Slike nivåer align godt med nivåer av kliniske MDS-UPDRS og kognitiv/minnetest ytelse. På et annet lag av gjennomføringen da, undersøker vi biorhythms av nervesystemet utnyttet fra CNS, PNS og ANS lag, og dermed karakteriserer ulike nivåer av autonomi og kontroll. Vi gir eksempel data og Stokastisk signaturer avledet fra slike data, undersøkt gjennom optikk av kliniske kriterier. Under slik tilnærming, kan vi differensiere pasientene fra sunne kontroller; og gjennom digitale biorhythms, differensiere innenfor PWP, på deres klinisk definerte nivåer av alvorlighetsgrad.
Ved å samkjøre de Biofysiske digitale dataene med de kliniske kriteriene på denne måten, gir vi et interpretable sett med kriterier som kan spore individuelle endringer i resultatene dynamisk. Vi mynt disse nye utfallet måler dynamisk Digital biomarkører, fordi de er basert på digitale data, men de gir interpretable utfall i henhold til godt etablerte og validert kliniske kriterier. De er avledet fra tidsserien av nervesystemet prosesser, og de fange den dynamiske natur slike. Spesielt er vi i stand til å bruke både motor og ikke-motoriske kriterier. Som sådan, kan vi begynne å kvantifisere ikke-motoriske aspekter av PD som nå er kjent for å gå forut for forverring av motoriske symptomer som konvensjonelt har definert uorden så langt. For eksempel, ansikts analyser som de som presenteres her kan brukes til å undersøke spontan ansikts mikro-gester under REM søvn å bygge et repertoar av dem som kan forutsi forverring av motor aktiviteter. På samme måte kan vi bruke disse metodene til å undersøke nivåer av smerte under daglige aktiviteter og vurdere deres potensial samsvarer med aktiviteter under REM søvn tid. Dette er viktig, fordi både REM søvn og smerte feilregulering er kjent for å komme foran motoriske problemer senere definere nivået av alvorlighetsgraden av PD5,6,7. Ved å bruke vår digitalisering av de ulike tradisjonelle kliniske oppgavene, ble andre ikke-motoriske innebygd i de kliniske oppgavene som ble brukt til å granske kognitive-og minne ferdigheter, karakterisert her, og indekser av slike aktiviteter som er kartlagt til motoriske symptomer. Disse metodene er mottagelig for å koble grunnleggende forskning og klinisk praksis i Parkinsons sykdom. De kan også utvides til andre lidelser i nervesystemet.
For resten motor produksjon fra ansiktet, i løpet av REM sove, vi kanne eksamen Facial gestus i løpet av naturlig sosiale situasjoner innen rammen av selv-sensing eller kinestetiske reafference å måler nivåene av reafferent feedback hjernen av pasienten passende blir. Her, til tross for de svært subtile forskjellene i mikro-gester over ansikts områder som tilsvarer den Trigeminal afferente regionene v1, v2, v3, var det mulig å finne i den representative deltakeren, som regionen i ansiktet maksimalt skiftet Stokastisk signaturer når overgangen mellom nøytrale og naturlig smilende stater. Dette tyder på at ved hjelp av SPIBA og MMS, vil vi være i stand til å evaluere andre ikke-motoriske (sensoriske) aspekter av PD relatert til problemer med sensoriske innspill fra kinestetiske-touch-kanaler. Disse har blitt funnet å være problematisk i PD, selv i tidlige stadier av uorden24. Fordi sensorisk og motor går hånd i hånd, kan denne informasjonen hjelpe oss prognose mer åpenbare motoriske problemer overflaten senere i progresjon av denne lidelsen1,7. Vi posit at disse kinestetiske kanaler langs Trigeminal områder av ansiktet kan også hjelpe oss distansere ulike typer smerte feilregulering, inkludert de som er relatert til søvn endringer5,6.
Den nåværende metoder gir en ny måte å undersøke Biofysiske signalene innhentet fra den sentrale, perifere og autonome nervesystemet i tandem, under ulike forhold som krever ulike kognitive ferdigheter og ulike nivåer av autonomi og neuromotor kontroll. Bruke SPIBA rammeverket, hvor Stokastisk analyser og par-klok nettverk analyser er brukt på standardiserte MMS-data, er det også mulig å objektivt karakterisere kognitive aktiviteter. De femten oppgavene som ble brukt i dette eksperimentet, krever ulike typer kognitive ferdigheter (f.eks. visuo-konstruksjonsmessige ferdigheter, visuelt minne, ferdigheter som oppfattes som skanning) og ulike nivåer av kognitiv kontroll (f.eks. bevisst tempo som peker hastighet, tempo puste hastigheten som anvist). Av den grunn, det stochasticity og connectivity mønstre av CNS-PNS-ANS informasjon overføring av Biofysiske signaler utstilt under disse oppgavene, kan brukes til å karakterisere ulike nivåer av kognitive belastninger og deres innvirkning på motorens utgang.
Selv om vi understreker fordelene ved våre nye analytiske metoder og protokoller, påpeker vi også advarsler og praktiske begrensninger som bør vurderes når vi tar i bruk opptaks plattformen vår for synkron datainnsamling. Dette er fordi i denne satt opp, er det flere innspillingen programvaretyper streaming på en enkelt datamaskin for synkronisering formål, krever databehandlingskraft av datamaskinen for å være høy, eller annet man kunne pådra tap av data, datamaskinen frysing og/eller overflødig Støy. I dagens design, to streaming programvare (EEG, og motion capture) og LSL ble kjørt på en enkelt datamaskin. Som sådan, måtte vi være oppmerksomme på behandling overbelastning og mulig datamaskinen fryse. Dette var en av grunnene til at vi brukte en av EEG kanaler for å trekke ut EKG-signalene. Datamaskiner med høyere minnekapasitet og raskere prosessorer kan være i stand til å håndtere en egen EKG-programvare samtidig streaming med EEG og sensor Grid av kinematikk. Disse problemene er praktiske i naturen og uavhengig av analytiske metoder (SPIBA) og standarddata typer (MMS) som vi tilbyr. Likevel tror vi det er viktig å varsle sluttbrukeren om behovet for å vurdere beregningsorientert strøm før du utformer protokollen for data co-registrering fra flere bekker.
En annen påminnelse vi påpeker er at de 15 oppgavene illustrert i protokollen er en undergruppe av hva som kan brukes til å utvikle dynamiske digitale biomarkører. For hensikten med dette papiret, begrenset vi til noen få oppgaver på grunn av plass tvang, og valgte de som involverte ulike nivåer av kontroll og kroppslige bevegelser, og faktisk kan vi legge til andre oppgaver som ikke er inkludert i dette papiret. Vårt mål er å utlede en mindre del av oppgaver som ville kreve mindre tid og krefter. Faktisk, fra laboratoriet vårt, peker oppgaver (oppgaver 10 − 12) er et sett med oppgaver som vi fant å være en effektiv og effektiv måte å karakterisere Stokastisk signaturer av biorhythms varierte ved ulike nivåer av frivillige kontroll og nevrologiske lidelser, inkludert PD 24 priser og , 30i det.
Representative resultatene som vises i denne studien er en liten undergruppe av hva som kan gjøres med MMS datasett avledet fra biosensors bølgeformer og kameraer ‘ Motion Caption, bruker SPIBA metoder. For illustrerende formål, undersøkte vi MMS i amplitude og fokuserte på svingninger i lineær hastighet amplitude avledet fra personens COM. COM er en oppsummering signal fra alle 17 kroppen sensorer rutenett som vi co-registrert. Vi kan imidlertid utvide analysene til andre rotasjons parametre, og til andre kinetisk variabler (f.eks. styrker og trykk) som genererer tidsserier med varierende parametre (f.eks. slik vi gjorde med ansikts dataene.) Også, på grunn av plassbegrensning, vi bare illustrert analyse av EEG data basert på hodebunnen amplitude informasjon, men vi kan også bruke disse analysene til data avledet fra kilden plass31. For alle data moduser, kan vi også undersøke stochasticity av ganger mellom toppene (i stedet for Peak amplitude), som også genererer tidsserier. Andre gang rekke parametre kan utledes fra slike bølgeformer, og deres MMS kan brukes til å fastslå cohesiveness og tilkobling fra nettverket som ble bygget32,33,34. Videre kan disse analysene også utvides til frekvens domenet34. I tillegg til den gjensidige informasjonsnettverk analyse, kunne vi ha fokusert på andre topologisk funksjoner i nettverket for å differensiere PWP og kontroller og Stratify PWP. For hensikten med dette papiret, fokuserer vi på nytten av disse analysene som et verktøy, men gjennom denne type karakterisering, vil vi få kunnskap til å gi klinisk informerte tolkninger av de digitale dataene som disse analytiske verktøy gir.
Den nåværende metoder beskrevet i denne studien tjene til å innføre noen av de mange mulige måter som SPIBA og MMS kan brukes til klinisk og digital dataintegrering. Vi tilbyr denne samlende plattform, standardisert datatype og eksperimentell protokoll i håp om å endelig informere digitale data av kliniske kriterier, og likeledes legge til mer presisjon fra digitale data til den tradisjonelle blyant-og-papir metoder. Slik forbedring vil 1) muliggjøre mer nøyaktig sporing av symptom endring som respons på behandling, 2) forbedre forståelsen av naturlig PD-progresjon over tid, og 3) tilrettelegge for lagdeling av PD-symptom-presentasjon (som kan diktere unike kliniske anbefalinger for hver undergruppe). Som sådan håper vi å anvende disse metodene til videre forskning i PD, men også se nytten i klinisk anvendelse også. Ved hjelp av kommersielle-grade enheter som mobiltelefoner, Biofysiske data kan fås til å utføre analyser som vi illustrert i denne utredningen. For tiden er det innsats i å samle slike digitale data på en større skala som mPower app studie fra University of Rochester (https://parkinsonmpower.org) og Kaggle. Faktisk, ved hjelp av disse åpne-tilgang data repositories, var vi i stand til å Stratify PD og normal aldring individer fra akselerometer data innhentet fra mobiltelefoner, og å automatisk klassifisere aktiviteter som er innebygd i de kliniske testene som presenteres her i 35.
Som et neste skritt, tar vi sikte på å samle inn mer data fra et bredere spekter av PWP befolkning og deres matchet kontroll deltakere og registrere dem på ulike tidspunkt poeng for å kunne utføre både en tverr-Seksjons og langsgående analyse ved hjelp av våre metoder. Vi forutse slike innsamlede digitale data vil tilby mye mer enn summen av sine deler, og virkelig realisere prinsippene for presisjon medisin i Nevrologi og psykiatri.
The authors have nothing to disclose.
Denne forskningen er finansiert delvis av Rutgers Discovery Informatics Institute til JR, Rutgers University TechAdvance Funds til EBT og JV, New Jersey Governor ‘ s Council for forskning og behandlinger av autisme til EBT og Michael J Fox Foundation til RD.
Enobio 32 | NE Neuroelectrics | NE006WF | wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG. |
Inking Pen | Wacom | KP1302 | tablet pen |
Intuos Pro | Wacom | PTH451 | pen tablet |
Lab Stream Layer System | n/a | n/a | open source software to synchronize different devices |
Microphone | Zaffiro | B07BDFP6XC | computer microphone |
MovAlyzeR | Neuroscript | Version 6.1.0.0. | pen movement caption software |
MTw Awinda wireless motion tracker | Xsens | MTw Awinda | motion capture system |
MVN Analyze | Xsens | Version 2019 | motion-tracking software |
NIC 2.0 | NE Neuroelectrics | NE001SW2 | Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software |
OpenPose | n/a | n/a | open source machine learning software to extract facial information |