Denne protokol tilbyder en digitalisering af dele af traditionelle kliniske opgaver, der almindeligvis anvendes til at måle kognition og motorisk kontrol i Parkinsons sygdom. Kliniske opgaver digitaliseres, mens biofysiske rytmer er co-registreret fra forskellige funktionelle niveauer i nervesystemet, der spænder fra frivillig, spontan, automatisk til autonom.
Da Parkinsons sygdom (PD) er en heterogen lidelse, er personlig medicin virkelig nødvendig for at optimere plejen. I deres nuværende form, standard scores fra papir og blyant symptom-foranstaltninger, der traditionelt anvendes til at spore sygdomsprogression er for grove (diskret) at fange granularitet af de kliniske fænomener under overvejelse, i lyset af enorme symptom Mangfoldighed. Af denne grund, sensorer, wearables, og mobile enheder er i stigende grad indarbejdet i PD forskning og rutinemæssig pleje. Disse digitale foranstaltninger, som er mere præcise, giver data, der er mindre standardiserede og kan fortolkes, end traditionelle foranstaltninger, og de to datatyper er derfor stort set i siloer. Begge disse spørgsmål udgør hindringer for den brede kliniske anvendelse af feltets mest præcise vurderingsværktøjer. Denne protokolbehandler begge problemer. Ved hjælp af traditionelle opgaver til at måle kognition og motor kontrol, tester vi deltageren, mens Co-registrering biofysiske signaler diskret ved hjælp af wearables. Vi integrerer derefter pointene fra traditionelle papir-og blyant metoder med de digitale data, som vi løbende registrerer. Vi tilbyder en ny standardiseret datatype og samlende statistisk platform, der muliggør dynamisk sporing af ændringer i personens stokastiske signaturer under forskellige forhold, der sonde forskellige funktionelle niveauer af neuromotoriske kontrol, lige fra frivilligt til autonomisk. Protokollen og standardiseret statistisk ramme tilbyder dynamiske digitale biomarkører af fysisk og kognitiv funktion i PD, der svarer til validerede kliniske skalaer, samtidig betydeligt forbedre deres præcision.
Precision Medicine (PM) (figur 1) er dukket op som en kraftfuld platform til at udvikle personlige målrettede behandlinger. Inden for kræftforskning har denne model været meget vellykket, og dens grundsætninger er bundet til at revolutionere det medicinske område i den nærmeste fremtid1. PM kombinerer flere lag af viden, lige fra patienternes selv-rapporter til Genomics. Integrering af oplysninger på tværs af alle disse lag resulterer i en personlig vurdering, der muliggør fortolkning af data og mere præcise behandlings anbefalinger med henblik på at overveje alle aspekter af personens liv.
Der er flere udfordringer, når de forsøger at tilpasse PM-platformen til neuropsykiatriske og neurologiske lidelser i nervesystemet2,3, og disse udfordringer er for nylig blevet udtrykt4. Blandt disse er forskellen i de data, der er erhvervet, nemlig diskrete scores fra kliniske blyant-og-papir metoder styret af observation, og kontinuerlige biofysiske data fysisk erhvervet fra nervesystemet output (f. eks ved hjælp af biosensorer). Data fra kliniske scorer har tendens til at antage en én-størrelse-fits alle statiske model, der gennemtvinger en enkelt (teoretisk) sandsynlighedsfordeling funktion (PDF). Denne a priori antagelse er pålagt data uden ordentlig empirisk validering, fordi normative data ikke er blevet erhvervet og karakteriseret i første omgang. Som sådan er der ingen ordentlig lighed-metrisk-baserede kriterier beskriver de neurotypiske modale tilstande af de menneskelige nervesystemer, som den raske person aldre og sandsynligheder rum bruges til at kaste disse parameter variationer skift på et eller andet tidsinterval. Uden normative data og passende ligheds målinger er det ikke muligt at måle afgange fra typiske stater, da de dynamisk ændrer sig på tværs af personens liv. Det er heller ikke muligt at forudsige de sensoriske konsekvenser af de kommende ændringer.
Figur 1: Precision Medicine platform: udfylde kløften mellem adfærd og genomforskning at muliggøre målrettet behandling udvikling i personlig medicin oversat til neurologiske og neuropsykiatriske lidelser i nervesystemet. Precision Medicine platform til udvikling af personlige målrettede behandlinger kan oversættes til at diagnosticere og behandle neurologiske og neuropsykiatriske lidelser i nervesystemet. Men i vidennetværket, lag af adfærdsmæssige analyser behov for et paradigmeskift til at integrere nye fremspirende digitale resultater fra biofysiske data med mere traditionelle kliniske kriterier. En udfordring forude er at tilvejebringe statistisk forsvarlige metoder og nye intuitive visualiseringsværktøjer til en sådan integration og samtidig tilskynde klinikere, patienter og omsorgsgivere til at anvende digitale resultat foranstaltninger. Dette tal er blevet modificeret fra Hawgood et al.1 med tilladelse fra American Association for fremme af videnskaben. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Den nuværende “Grand gennemsnit” tilgang udjævninger ud som støj den enkeltes stokastiske udsving i data, dvs signal variabilitet, der manifesterer sig som den person naturligt aldre, som uorden skrider frem, og som personens nervesystem modtage og reagere på behandlinger. Manglen på normative data (dvs. vurdering af store tværsnits-og langsgående portioner af den raske befolkning) forhindrer os i at forstå den neurotypiske dynamik i sund aldring. Som sådan bliver det en udfordring at vide, hvordan man mere generelt forudse konsekvenserne af en given patologi, da patologien begynder at systemisk manifestere sig i individet. Forudsigende tilgange er afgørende for at designe regenerativ terapier og/eller neuroprotektive terapier, der forsinker den degenerative proces. Parkinsons sygdom er et godt eksempel på patologier, hvorved manifestationer af sygdommen indledes med mange andre målbare symptomer. Vi ved i dag, at de synlige motoriske lidelser var forud for mindre synlige sensoriske problemer såsom formindsket olfaktoriske funktion5,6, ændringer i tale mønstre, hurtig øjenbevægelse (REM) Sleep7, og andre ikke-motoriske symptomer relateret til driften af det enteriske nervesystem8. Ved det tidspunkt, hvor sygdommen manifesterer sig, er der allerede høj dopaminerge nedbrydning i systemet; men ikke-motoriske symptomer kunne have forudset nogle af de synlige motoriske svækkelser, hvorved sygdommen i øjeblikket primært vurderes.
Der er behov for at ændre de nuværende analytiske modeller og overveje betydningen af korrekt karakterisering af empiriske data på tværs af alle niveauer i nervesystemet, hvorved biorhythmic beslutningsforslag manifesterer sig og kan dynamisk udnyttes i form af tidsserier Co-registreret med et væld af sensorer. Motion data i sin mere generelle forstand bør ikke være begrænset til bevægelser og de lidelser, de udsender. Digitale data fra alle biorytmer i nervesystemet (inklusive ikke-bevægelses bølgeformer) tilbyder det prognosticerings potentiale, vi kan vi har brug for for at hjælpe med at forebygge eller bremse hurtig neurodegeneration. Men, som vi forstærker vores repertoire af datatyper, bør vi undgå den iboende antagelse af parametriske lineære modeller for statistisk slutning og fortolkning i øjeblikket i brug til at analysere sådanne data. Det vil være afgørende at evaluere egnetheden af sådanne lineære modeller for de typer af meget ikke-lineære problemer, som vi studerer i nervesystemet patologier underlagt stokastiske forskydninger og dynamiske ændringer. Advarsler i den nuværende antagelse-analyse pipeline sløjfer er til stede i begge datatyper, der udnyttes: dem fra de diskrete kliniske scores og dem fra de kontinuerlige digitale biofysiske bølgeformer. Mens de forbliver frakoblet, vil det være vigtigt at udforme nye rammer, der muliggør korrekt integration af begge typer data på måder, der tilpasser digitale resultater med kliniske kriterier for at lette brugen af nye digitale teknologier af patienter, omsorgsgivere og klinikere.
For at overvinde nogle af disse udfordringer har vi for nylig tilpasset PM-platformen i figur 1 for at give præcision fænotypebestemmelse til neurologiske og neuropsykiatriske tilstande3. Til det formål har vi designet en ny måde at indsamle, analysere og fortolke adfærdsmæssige data i takt med traditionelle kliniske scoring tests, der sikrer komplekse relationer mellem kognitive og motoriske fænomener. Mere præcist, vi har digitaliseret blyant-og-papir metoder. Data fra sådanne metoder alene er alt for grove til at fange vigtige oplysninger undslippe det blotte øje. Men deres anvendelse i kombination med digitale data fra biofysiske sensorer tilbyder en ny vej til at forbinde nye digitale teknologier med kliniske kriterier, der kan tilskynde klinikere til at vedtage dem i den nærmeste fremtid.
Her introducerer vi brugen af digitale data i forbindelse med kliniske vurderinger. Nemlig, som den person udfører den kliniske opgave, fx at tegne et ur i Montreal kognitiv vurdering (MoCA) test, biorytmer output af nervesystemet er co-registreret på tværs af forskellige funktionelle lag. Disse omfatter elektroencefalografi (EEG), elektro kardiografi (EKG eller EKG), stemme mønstre og kinematik fra kroppen, og kinematisk output fra håndholdte pen, som personen bruger til at trække uret på en digitaliseret tablet. Vi indsamler også video data fra ansigtet, som personen trækker, for at udføre synspunkts analyser prædiktiv for følelsesmæssige tilstande. Disse data analyseres derefter gennem optikken af en ny statistisk platform for individualiseret adfærdsmæssig analyse (SPIBA) og fortolket i henhold til de kliniske kriterier, der ligger til grund for sådanne tests. Mere specifikt anvendes de diskrete scorer til median-rang af kohorten af patienter og på denne måde stratificerer gruppen baseret på de kliniske kriterier. Vi kan derefter undersøge de kontinuerlige biofysiske data fra de således identificerede grupper, i søgen efter digitalt drevne stokastiske kriterier, der fundamentalt adskiller en delmængde af patienter fra en anden, på tværs af mere end én parametrisk dimension. Ved at undersøge de kontinuerlige biofysiske data i sig selv, i henhold til de iboende udsving for hver person i kohorten og blindet fra de kliniske kriterier, kan vi desuden søge efter selv spirende klynger inden for kohorten og sammenligne i hvilket omfang sådanne klynger kortlagt på dem, at de undertyper informeret af de kliniske kriterier afsløret.
Denne tilgang giver en ny måde at identificere parametre inden for den rigdom af biofysiske digitale data, at mest effektivt fange forskellene på tværs af undertyper og gør disse forskelle som potentielt gode kandidater til stratificere patienter med Parkinsons (PWP) i blinde, altså på tværs af en tilfældig lodtrækning fra den almindelige befolkning. Relevansen af denne metode er dobbelt. Vi kan virkelig personliggøre behandlingerne, samtidig med at vi integrerer uensartede datatyper fra biosensorer og kliniske kriterier korrekt. dvs. kontinuerlige digitale biofysiske data i form af tidsserier og diskrete kliniske resultater fra traditionelle tests.
Selv om dette er en generel tilgang, der gælder for alle lidelser i nervesystemet, vi ramme arbejdet inden for rammerne af PWP og tilbyde nye måder at gøre statistiske slutninger om de kontinuerlige digitale data Co-registreret under udførelsen af sådanne kliniske test i betragtning af det diskrete kliniske scoringssystem. Som sådan muliggør arbejdet en klinisk fortolkning af de digitale resultater, som kan anvendes i kliniske miljøer. Endelig giver vi anbefalinger til at begynde at designe nye måder at visualisere sådanne individuelle resultater at indlejre i nye apps til brugervenlighed i hjemmet og kliniske indstillinger af patienterne, plejere og det kliniske personale ens.
Dette arbejde introducerer en ny protokol, der muliggør integration af traditionelle kliniske tests med digitale data fra biofysiske signaler output fra nervesystemet, som den person udfører sådanne tests. Vi introducerer brugen af SPIBA og MMS som en samlende platform til at kombinere forskellige typer data, såsom diskrete scores, fra blyant-og papir observationsmetoder og kontinuerlige digitale data fra biofysiske sensorer. Metoderne illustreres ved hjælp af en kohorte af PWP og alders-og sexmatchede Kontroller, med en ekstra ung kontrol som den ideelle sunde reference til sammenligning. Vi viser, at traditionelle kliniske tests (f. eks. dem, der kan være en del af MoCA og MDS-UPDRS) kan anvendes til median rang af kohorten og automatisk udtrække, fra den iboende variabilitet af gruppens scores, oplysninger, der stratificerer data i den digitale efter klinisk definerede niveauer af sværhedsgrad. Sådanne niveauer justeres godt med niveauer af kliniske MDS-UPDRS og kognitiv/hukommelse test ydeevne. På et andet lag af gennemførelsen derefter, vi undersøger biorytmer af nervesystemet udnyttes fra CNS, PNS og ANS lag, således kendetegner forskellige niveauer af autonomi og kontrol. Vi leverer eksempeldata og stokastiske signaturer afledt af sådanne data, undersøgt gennem optik af de kliniske kriterier. I henhold til en sådan tilgang kan vi differentiere patienterne fra de sunde Kontroller; og gennem digitale biorytmer, differentiere inden for PWP, på deres klinisk definerede niveauer af sværhedsgrad.
Ved at tilpasse de biofysiske digitale data med de kliniske kriterier på denne måde, giver vi et fortolknings sæt af kriterier, der mere dynamisk kan spore individualiserede skift i resultater. Vi mønten disse nye resultater måler dynamiske digitale biomarkører, fordi de er baseret på digitale data, men de giver fortolkende resultater i henhold til veletablerede og validerede kliniske kriterier. De er afledt af tidsserien af nervesystemet processer, og de fanger den dynamiske karakter af en sådan. Vi er især i stand til at anvende både motor-og ikke-motoriske kriterier. Som sådan kan vi begynde at kvantificere ikke-motoriske aspekter af PD, der nu vides at gå forud for forværringen af motoriske symptomer, der konventionelt har defineret sygdommen hidtil. For eksempel kan ansigts analyser som dem, der præsenteres her, bruges til at undersøge spontane ansigts mikrobevægelser under REM-søvn for at opbygge et repertoire af dem, som kunne forudsige forringelsen af motoriske aktiviteter. Ligeledes, vi kunne bruge disse metoder til at undersøge niveauer af smerte under daglige aktiviteter og vurdere deres potentiale korrelerer med aktiviteter under REM Sleep tid. Dette er vigtigt, fordi både REM søvn og smerte dysregulering er kendt for at gå forud motoriske spørgsmål senere definere sværhedsgraden af PD5,6,7. Ved hjælp af vores digitalisering af de forskellige traditionelle kliniske opgaver, andre ikke-motoriske aktiviteter indlejret i de kliniske opgaver, der anvendes til at sonde kognitive og hukommelse evner blev karakteriseret her, og indekser af sådanne aktiviteter knyttet til motoriske symptomer. Disse metoder er modtagelig for at forbinde grundforskning og klinisk praksis i Parkinsons sygdom. De kan også udvides til andre lidelser i nervesystemet.
Udover motor udgang fra ansigtet, under REM-søvn, kan vi undersøge ansigtsbevægelser under naturlige sociale situationer inden for rammen af selv-sensing eller kinæstetisk genlyd til at måle niveauerne af fornyet feedback hjernen af patienten sandsynligvis får. Her, på trods af de meget subtile forskelle i mikro-gestus på tværs af de ansigtsområder, der svarer til trigeminus afferent regioner v1, v2, v3, det var muligt at udpege i den repræsentative deltager, hvilken region af ansigtet maksimalt skiftede stokastiske signaturer, når de skifter mellem neutrale og naturligt smilende stater. Dette antyder, at ved hjælp af SPIBA og MMS, vil vi være i stand til at evaluere andre ikke-motoriske (sensoriske) aspekter af PD relateret til vanskeligheder med sensorisk input fra kinesthetic-touch kanaler. Disse har været fundet for at være problematisk i PD, selv i de tidlige stadier af sygdommen24. Fordi sensoriske og motor går hånd i hånd, disse oplysninger kan hjælpe os med at forudsige mere indlysende motoriske problemer overflade senere i progressionaf denne lidelse1,7. Vi posit, at disse kinæstetisk kanaler langs trigeminus områder af ansigtet kan også hjælpe os dissociere forskellige typer af smerte dysregulering, herunder dem, der vedrører søvn ændringer5,6.
De nuværende metoder giver en ny måde at undersøge de biofysiske signaler opnået fra de centrale, perifere og autonome nervesystemer i tandem, under forskellige forhold, der kræver forskellige kognitive færdigheder og forskellige niveauer af autonomi og neuromotoriske kontrol. Ved hjælp af SPIBA Framework, hvor stokastiske analyser og pair-Wise netværks analyser anvendes på de standardiserede MMS-data, er det også muligt objektivt at karakterisere kognitive aktiviteter. De femten opgaver, der blev brugt i dette eksperiment kræver forskellige typer af kognitive færdigheder (f. eks Visuo-konstruktionsmæssige færdigheder, visuel hukommelse, perceptuelle-scanning færdigheder) og forskellige niveauer af kognitiv kontrol (f. eks bevidst tempo peger hastighed, tempo åndedrættet sats som anvist). Af denne grund, den stochasticitet og tilslutnings mønstre af CNS-PNS-ANS information transmission af biofysiske signaler udstillet under disse opgaver, kan bruges til at karakterisere forskellige niveauer af kognitive belastninger og deres indvirkning på motorens output.
Mens vi understreger fordelene ved vores nye analytiske metoder og protokoller, påpeger vi også forbehold og praktiske begrænsninger, der bør overvejes, når vi vedtager vores optagelses platform til synkron dataindsamling. Dette skyldes, at i denne opsætning, der er flere optagelse software typer streaming på en enkelt computer til synkronisering formål, kræver computerkraft af computeren til at være høj, ellers kunne man lide tab af data, computer frysning og/eller overskydende Støj. I det aktuelle design blev to streamingprogrammer (EEG og motion capture) og LSL kørt på en enkelt computer. Som sådan, vi var nødt til at være opmærksomme på behandling af overbelastning og mulige computer fryse. Dette var en af grundene til, at vi brugte en af EEG-kanalerne til at udtrække EKG-signalerne. Computere med højere hukommelseskapacitet og hurtigere processorer kan muligvis håndtere en separat EKG-software, der samtidig streamer med EEG-og sensor gitteret af kinematik. Disse spørgsmål er praktiske og uafhængige af de analytiske metoder (SPIBA) og standarddatatyper (MMS), som vi tilbyder. Men vi mener, at det er vigtigt at advare slutbrugeren om behovet for at vurdere beregningskraften, før du udformer protokollen for data-Co-registrering fra flere streams.
En anden advarsel vi påpege er, at de 15 opgaver, der er illustreret i protokollen er en delmængde af, hvad der kan bruges til at udvikle dynamiske digitale biomarkører. Med henblik på dette papir, vi begrænset til et par opgaver på grund af pladsbegrænsning, og valgte dem, der involverede forskellige niveauer af kontrol og kropslige bevægelse, og faktisk kan vi tilføje andre opgaver ikke er medtaget i dette papir. Vores mål er at udlede en mindre delmængde af opgaver, der ville kræve mindre tid og kræfter. Faktisk, fra vores laboratorium, peger opgaver (opgaver 10 − 12) er en række opgaver, som vi fandt at være en effektiv måde at karakterisere de stokastiske signaturer af biorytmer varierede af forskellige niveauer af frivillig kontrol og neurologiske lidelser, herunder PD 24 , 30.
De repræsentative resultater, der vises i denne undersøgelse, er en lille delmængde af, hvad der kan gøres med MMS-datasæt afledt af biosensorer bølgeformer og kameraernes bevægelses tekst ved hjælp af spiba-metoder. Til illustrerende formål undersøgte vi MMS i amplitude og fokuserede på udsving i den lineære hastigheds amplitude afledt af personens COM. COM er et resumé signal fra alle 17 krop sensorer gitter, som vi Co-registreret. Vi kunne dog udvide analyserne til andre rotations parametre og til andre kinetiske variabler (f. eks. kræfter og tryk), der genererer tidsserier af svingende parametre (f. eks. som vi gjorde med ansigts dataene). På grund af plads begrænsningen illustrerede vi også analysen af EEG-data baseret på dens oplysninger om Hovedbunds amplitude, men vi kan også anvende disse analyser på data, som stammer fra kilde rummet31. For alle former for data, kunne vi også undersøge stochasticitet af tiderne mellem toppe (i stedet for peak amplitude), som også genererer tidsserier. Andre tidsserier af parametre kan udledes af sådanne bølgeformer, og deres MMS kan bruges til at fastslå sammenhængskraft og tilslutningsmuligheder fra netværket, der blev konstrueret32,33,34. Desuden kan disse analyser også udvides til frekvens domænet34. Ud over analysen af den gensidige informationsnetværk kunne vi have fokuseret på andre topologiske elementer i netværket for at differentiere PWP og kontrol og stratificere PWP. Med henblik på dette papir fokuserer vi på nytten af disse analyser som et værktøj, men gennem denne type karakterisering, vil vi få viden til at give klinisk informerede fortolkninger af de digitale data, som disse analytiske værktøjer giver.
De nuværende metoder, der er beskrevet i denne undersøgelse, tjener til at introducere nogle af de mange mulige måder, hvorpå SPIBA og MMS kan anvendes på klinisk og digital dataintegration. Vi tilbyder denne samlende platform, standardiseret datatype og eksperimentel protokol i håb om endelig at informere digitale data om kliniske kriterier, og ligeledes tilføje mere præcision fra de digitale data til de traditionelle blyant-og-papir metoder. En sådan forbedring vil 1) muliggøre mere præcis sporing af symptom ændring i respons på behandling, 2) forbedre forståelsen af naturlig PD progression over tid, og 3) lette stratificering af PD symptom præsentation (som kan diktere unikke kliniske anbefalinger for hver under gruppe). Som sådan, vi håber at anvende disse metoder til yderligere forskning i PD, men også se nytten i klinisk anvendelse samt. Ved hjælp af kommercielle-grade enheder såsom mobiltelefoner, biofysiske data kan fås til at udføre de analyser, som vi illustreret i dette papir. I øjeblikket er der bestræbelser på at indsamle sådanne digitale data på en større skala, såsom mPower app Study fra University of Rochester (https://parkinsonmpower.org) og Kaggle. Faktisk, ved hjælp af disse åbne datalagre, vi var i stand til at stratificere PD og normale aldrende individer fra accelerometer data fra mobiltelefoner, og til automatisk at klassificere aktiviteter, der er indlejret i de kliniske tests præsenteret her 35.
Som et næste skridt sigter vi mod at indsamle flere data fra en bredere vifte af PWP-populationen og deres matchede kontrol deltagere og registrere dem på forskellige tidspunkter for at kunne udføre både en tværsnits-og longitudinel analyse ved hjælp af vores metoder. Vi forudser sådanne indsamlede digitale data ville tilbyde meget mere end summen af deres dele, og virkelig realisere de principper for præcision medicin i Neurologi og psykiatri.
The authors have nothing to disclose.
Denne forskning er finansieret delvis af Rutgers Discovery Informatics Institute til JR, Rutgers University TechAdvance midler til EBT og JV, New Jersey Governor’s Council for forskning og behandlinger af autisme til EBT og Michael J Fox Foundation til RD.
Enobio 32 | NE Neuroelectrics | NE006WF | wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG. |
Inking Pen | Wacom | KP1302 | tablet pen |
Intuos Pro | Wacom | PTH451 | pen tablet |
Lab Stream Layer System | n/a | n/a | open source software to synchronize different devices |
Microphone | Zaffiro | B07BDFP6XC | computer microphone |
MovAlyzeR | Neuroscript | Version 6.1.0.0. | pen movement caption software |
MTw Awinda wireless motion tracker | Xsens | MTw Awinda | motion capture system |
MVN Analyze | Xsens | Version 2019 | motion-tracking software |
NIC 2.0 | NE Neuroelectrics | NE001SW2 | Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software |
OpenPose | n/a | n/a | open source machine learning software to extract facial information |