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Chemistry

增强QM/MM方法研究的植物双质子转移过程中的同位素效应

Published: July 19, 2019 doi: 10.3791/60040
Automatic Translation
1,2, 3, 4
1State Key Laboratory of Structural Chemistry, Fujian Institute of Research on the Structure of Matter, Chinese Academy of Sciences, 2University of Chinese Academy of Sciences, 3XtalPi Inc. (Shenzhen Jingtai Technology Co., Ltd.), 4Institute of Bioinformatics and Medical Engineering, School of Electrical and Information Engineering, Jiangsu University of Technology

Summary

本文提出了一种使用增强QM/MM方法研究双质子转移过程对双质子转移过程的同位素效应的协议。

Abstract

猪体内的单一二元替代导致分子几何的不对称,可能影响紫杉醇分子的双质子转移过程。在这项研究中,我们应用了一种称为SITS-QM/MM的增强QM/MM方法,以研究氢/铀(H/D)同位素对双质子转移的影响。SITS-QM/MM分子动力学模拟中距离变化表明,该基图采用分步双质子转移机制。结构分析和双质子转移过程的自由能量转移表明,非对称同位素替代巧妙地压缩了共价氢键,并可能改变原来的过渡状态位置。

Introduction

质子转移过程在分子开关、晶体管和信息存储装置1、2的开发中具有潜在的应用价值。特别是,通过双质子转移过程对光子的陶化引起了光谱学和光物理2领域的广泛关注。通过双质子转移过程,孔生的内部氢原子可以从一个转异体转移到另一个等效的转异体,如图1所示。 提出了双质子转移过程的两个机制:协同和逐步机制3,4。在协调的双质子转移过程中,两个质子原子以对称方式同步地移动到过渡状态,而一个质子在另一个质子之前以逐步过程完成转移。两个氢原子可以同时或逐步转移,这取决于两个氢原子之间的相关强度5。

同位素替代已用于检测分子的结构性质和反应动力学的速率常数6。单二元替代在猪的内氢导致分子的不对称形状。由于氢原子和铀原子之间的质量差异,氢键可能会膨胀或收缩。同位素替代在孔雀脚手架上引入扰动。问题是,不对称结构是否会影响质子转移过程。Limbach和同事报告说,用二氢替换氢将压缩两种氢键,而两个氢键在porphycene中的协同耦合可能有利于协同机制7,而吉川则指出去功能化将使逐步机制的贡献大于协同机制8。实验技术,如力谱,已经开发,以捕获在单个孔素9的陶化细节。然而,由于质子转移的瞬态性,要确定其原子细节仍然具有挑战性。

理论计算和模拟可以作为阐明质子转移反应机制的补充工具。在不同的理论方法中,分子动力学(MD)模拟可以监测每个原子的动态运动,并广泛用于揭示化学和酶反应的复杂机制。然而,定期的MD模拟往往受到采样不足的影响,特别是当在感兴趣的过程中存在高能量屏障时。因此,已经开发出了增强的采样方法,包括过渡路径采样10、11、伞式采样(美国)12、13和综合回火采样(ITS)14。 15.结合不同的增强采样方法,可进一步提高采样效率16、17、18。为了利用增强的采样算法模拟化学反应,我们最近19日采用了具有量子力学和分子力学(QM/MM)电位的选择性集成回火采样(SITS)方法。建议的SITS-QM/MM方法结合了两种方法的优点:SITS方法加速采样,并可以在事先了解反应机制的情况下探索所有可能的反应通道,而QM/MM则提供了更准确的描述。粘结形成和粘结断裂过程,不能单靠MM方法来模拟。已实施的SITS-QM/MM方法成功地在不同系统中发现了协同双质子转移、不相关和相关的双质子传递机制,没有预先确定反应坐标19。对于porphycene,有19个报告是分步但相关的质子转移特性。混合SITS-QM/MM方法用于研究本研究的泊生子中同位素效应,下面是该方法算法和协议的详细说明。

我们实现了具有混合 QM/MM 潜力的 SITS 方法。SITS 的有效电位被定义为包括不同温度下的电位能量,以及加权因子 n k,以覆盖更广泛的温度范围,

Equation 1

其中,N是规范项的数量,α k是反向温度,n k是每个规范分量的相应权重因子。UE (R) 和UN(R) 表示 SITS 中的增强和非增强术语,定义为:

Equation 2

Us、Ue和Ue是子系统的势能,是子系统与环境的相互作用,是环境的潜在能量。 QM/MM 电位表示为三个组件的混合总和,

Equation 3

其中U qm、U qm/mm和U mm分别是QM子系统的内部能量术语、QM和MM区域之间的相互作用能量以及MM子系统内的相互作用能量。 Uqm/mm术语可进一步分为三个组分,包括静态、范德瓦尔斯和 QM 原子和 MM 原子之间的共价相互作用能量项,

Equation 4

我们分配,并在 SITS 中分配Equation 5到Equation 6一个U术语中,

Equation 7

然后,系统的全部电位被分解为子系统U的能量、子系统与环境Ue之间的相互作用能量以及环境Ue的能量。 例如,在目前的工作系统中,子系统是肺生,环境是水。

沿集合变量*(R) 的 PMF 配置文件派生为,

Equation 8

N1+H1[ ] 每次氢传递的一般使用的反应坐标N2是q1 = (r1=r2)/2 和q2 = r1 = r2,其中是N1-H1的距离,r2是H1-N2.

该方法已在QM/MM MD仿真封装QM4D20中实现。完整的源代码和文档可在此处找到:http://www.qm4d.info/。

通常,SITS-QM/MM MD 仿真涉及四个步骤:预平衡(预坐);优化nk(选择坐);生产模拟和数据分析。

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Protocol

1. 建筑模型

  1. 构建孔生结构:通过双击鼠标打开高斯视图软件。然后单击高斯视图菜单中的"元素片段"按钮以选择所需的元素。构造孔生。然后单击"文件"按钮以保存为 pdb 文件。
  2. 索尔瓦特模型:通过在 linux 操作系统中发出命令,在边缘长度为 38 Ω 的立方 TIP3P21水盒中,Solvate porphycene:genbox_d -cp prp-vac.pdb-cs spc216.gro-o solv.pdb -maxsol 1484 -box 3.8。
  3. 建造紫杉醇:发出以下命令以生成拓扑文件:cns < ppi_solv.inp。然后用vi命令打开prp-wat.psf,将H1的质量从1.00800改为2.01600,用紫杉醇取代一个分子内氢原子,以构建单一的紫杉替代孔生。
  4. 设置正常 MD 仿真参数:输入法scctb,积分0.5fs,并通过vi命令打开它来截止MD输入文件中的12。
    注:采用12 Ω的截止距离,用于计算vdW和静电相互作用。使用DFTB/MIO方法22模拟孔生分子。将 MD 模拟的集成时间步长设置为 0.5 fs。使用兰格文恒温器将仿真系统的温度保持在 300 K。然后按照以下步骤使用 QM4D 软件执行仿真。

2. 预坐

  1. 设置温度参数:输入温度260,温度高1100和ntemp 160在输入文件中。
    注:在 MD 仿真期间,QM4D软件将 260K 到 1100K 的温度范围分散到 160 个温度点。模板输入文件包含在补充文件中。
  2. 启动预坐:在输入文件中设置运行类型 100和步骤 120,000。然后发出以下命令:$PATH/qm4d $INPUTFILE > $OUTPUTFILE。
    注:总步长为120,000,但可根据具体需要进行调整。MD仿真的建议参数保存在$INPUTFILE中。在以下选择坐和生产模拟步骤中也使用相同的命令,并相应地修改了输入文件。
  3. 计算分解的能量
    1. 提取能量变化:在预坐阶段,监测每个术语的能量以计算平均值,如图1所示。使用grep Linux 命令提取能量,如下所示:
      grep 'SITS-ener0' $INPUTFILE = awk 'a=$3;b= $4;c= $5_END_打印 a/NR,b/NR,c/NR_.
    2. 修改 MD 输入文件中的平均能量:根据上述命令行的输出计算平均能量,并修改输入文件中的行vshift0 -30801.95;vshift1 -26.88;vshift2 -13888.28,输入文件中的新生成平均值。
      注:数字 -30801.85、-26.88 和 -13888.28 是当前模型系统中的平均能量。请根据特定系统修改值。

3. 选择坐

  1. 启动选择坐式:在输入文件中设置运行类型0。然后,通过键入步骤 2.2 中所示的命令来启动 QM4D 程序以启动优化步骤。
  2. 监控能量变化和nk 值。
    1. 使用"宽限期"绘制能量传播图,并确保能量波动可以覆盖温度范围的最低点和最高端。
    2. 优化后,将 opt-sits 的最终nk值保存到新文件中,该文件在此协议中名为 nk.dat。

4. 运行生产模拟

  1. 准备 MD 输入文件:在新输入文件中设置运行类型 1以启动生产模拟步骤。在输入文件中将存储的nk文件的文件名指定为nkfile nk.dat。在现行系统中,时间步长数定为6,400,000。
  2. 启动生产 MD 仿真:发出以下命令以启动 MD模拟:$PATH/qm4d $INPUTFILE > $OUTPUTFILE。
    注:确保 QM4D 软件可以读取nk值。仿真时间取决于系统,因此可根据具体要求更改仿真步骤。选择适当数量的时间步长,以确保您自己的系统有足够的仿真时间。此步骤可能非常耗时,因此请保存重新启动文件,以避免在中断后从一开始就重新启动生产。

5 数据分析

  1. 监视距离变化
    1. 在生产阶段监控粘结形成和断裂过程,使用grep命令检查模拟时间沿线 H1-N1 和 H1-N2 的距离变化。H2-N3 和 H2-N4 可以执行相同的操作。然后,使用生产模拟期间的累积距离值绘制距离传播图。
  2. 提取反应坐标
    1. 从Grep命令生成的 QM4D 生成的生产输出文件中提取反应坐标和能源术语:
      格列普'第1"$OUTPUTFILE |awk '[打印 $5]' > 距离1;
      grep '能源0' $OUTPUTFILE > 能量0。
    2. 将数据组织成四列:q 1、q 2、U0和 U'(U0和 U' 是输出正常能量和加权能量),并在每个时间帧将它们写入数据文件中。
  3. 计算自由能量
    1. 通过发出以下命令计算可用能量:
      坐-pmf 300 $INPUTFILE PMF2 [hist_minx his_maxx num_binsx] [hist_miny hisy_maxy num_binsy] > $OUTPUTFILE。
      注:坐-pmf是基于直方图的分析方法。[hist_minx hist_maxx num_binsx] 定义了第一反应坐标的条柱范围和数量。第二个反应坐标可以由 [hist_miny hist_maxy num_binsy]设置。
    2. 要在二维景观上投影自由能量,键入以下命令:
      坐-pmf 300 h1-2d.dat PMF2 -0.6 0.6 24 2.45 4.25 36 > 坐-pmf.out.
      注:使用总共24个料箱和36个料箱分别覆盖两个选定反应坐标q1和q 2的距离变化。将每个氢气/二氧化硫的 2D PMF 数据保存到sat-pmf.out文件中。

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Representative Results

现行协议研究了单次转移对双质子转移过程的影响(图1)。检查了QM子系统和在预平衡和优化步骤中的水的电位能量,以确保能量已扩大到更广泛的能量范围(图2)。代表距离和角度变化(图3和图4),以及预测的自由能变化(图5)用于描述对几何和质子转移过程的替代效应。海豚。

Figure 1
图 1.被调查分子的结构。
紫病毒 (A) 和脱皮性肺生 (B) 的结构.请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 2
图 2.MD 模拟期间的潜在能量变化。
QM区域 (A) 和环境 (B) 在预选和选择坐步骤中的潜在能量变化.请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 3
图 3.特征距离变化。
(A) 在SIRTS-QM/MM模拟期间,H1-N1和H2-N3对普天同化的H1-N1和H2-N3的距离变化,以及(B)对脱发性肺病的距离变化;(C) H1-N1 和 H2-N3 的测量性肺病的距离变化分布, 和 (D) D D1-N1 和 H2-N3 的脱光。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 4
图 4.生产MD模拟过程中的氢键合角。
氢键天使为 (A) 预防和 (B) 去化的肺生.请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 5
图 5.每个氢传递过程的自由能量景观,被投射在两个反应坐标上(q1,q2)。
(A) 和 (B) 是 H1 和 H2 转移的二维自由能量景观;(C) 和 (D) D 2D 自由能量景观的 D1 和 H2 转移在脱皮的孔生。请点击此处查看此图的较大版本。

补充文件。拓扑文件、力场参数文件、坐标文件和输入文件。请点击此处下载文件。

补充影片 1.波菲森请点击此处下载视频。

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Discussion

图1显示了紫金石的结构。用SITS方法的静电嵌入QM/MM混合电位来描述水中的化学反应23、24。质子转移发生在波生3内,因此,波生被设置为QM区域,提醒水被设置为MM区域。在这里,我们采用DFTB/MIO作为我们的QM方法,通过平衡效率和准确性22,25来治疗猪科。作为一种采样增强技术,SITS仿真可以扩大美国到高能区域的分布,同时在感兴趣的温度下在能量区域周围保持足够的采样。就目前情况而言,"选择坐"步骤中的Us能量被扩展至更广泛的范围,包括"预坐"步骤中标准MD模拟的能量,如图2所示。 同时,U e的平滑能量变化表明QM子系统中较高的温度不会给环境带来扰动。SITS-QM/MM 方法在不影响水的潜在能量的情况下,在感兴趣的 QM 区域实现了增强采样。

从图3中距离变化中,我们注意到H1从N1转移到N2形成中转cis状态,然后启动连续快速H2转移再次到达另一个跨状态;反之亦然。动态质子转移过程在补充电影1中显示。N1 和 N2 之间的 D1 转移在单个脱粒孔中调用了 N3 和 N4 之间的 H2 转移。异步距离变化表明,紫杉醇和单次脱粒的分步双质子转移过程。D1-N1和H2-N3的类似距离分布表明,对两个氢键的合作效应26。与先前报告的主要几何同位素效应26一致,D1-N1的距离比H1-N1的距离短(1.048°对1.051°)。如图3所示,我们分别在3.2 ns MD模拟中观察到了32nsMD模拟中H或D的转移量约135倍和65倍。如图4所示,二元化对氢键角度的影响较小。两个反应通道上的足够采样使我们能够计算每个质子转移的自由能量变化。在二维自由能景观中观察到明显的同位素效应。转换状态已从(0.01 Ω,2.52 Ω)转移到(-0.01 Ω,2.76°),从反应坐标(q 1,q2)中可以看出(见图5)。 q2值越高,意味着非粘结氢键已扩展。这可能来自脱毛的不对称脚手架。

SITS-QM/MM MD 仿真可在无需预先定义反应坐标的情况下捕获在孔生和脱光的孔径中的质子转移过程。此外,SITS-QM/MM MD 仿真揭示了同位素效应带来的结构差异。与H1-N1相比,氢键D1-N1缩短。由于由于去向引起的不对称形状,转换状态已转移到较高的 q2值。虽然在共价氢键中只检测到细微的差别,但距离差可能会引起平衡键距离周围的更大能量差。我们计划在未来的研究中,在更高层次的QM方法中进一步验证这一观察结果。

SITS-QM/MM的可行性在反应双通道中得到了很好的验证,没有预先确定反应坐标。如果没有提供先前的反应机制,该方法具有从已知反应状态中搜索反应产物的潜力。在目前SITS-QM/MM方法的实现中,我们采用了DFTB/MIO方法,并更好地理解了同位素效应。值得注意的是,实现的方法能够捕获自由能量的变化,但不考虑量子隧道效应,可能无法捕获动态特性。尽管如此,该协议还是作为研究浓缩环境中化学反应机制的起点。我们期望SITS-QM/MM方法扩展到更高级别的QM方法,从而在未来能够利用更复杂的系统。

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Disclosures

作者没有什么可透露的。

Acknowledgments

本研究得到国家重点研究与发展计划(2017YFA0206801,2018YFA0208600),江苏省自然科学基金, 国家自然科学基金(91645116)的支持。L.X是江苏工业大学特聘教授。作者肯定了胡浩博士和杨明军博士的建议。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
operating system CentOS Linux release 6.0
QM4D software http://www.qm4d.info/ in-house program
Computer desktop HP

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化学,第149期,同位素效应,双质子转移,增强采样,QM/MM,选择性集成回火采样,自由能量计算
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