Summary
포르피센에서 이중 양성자 전달 과정에 대한 동위원소 효과를 조사하기 위해 향상된 QM/MM 방법을 사용하는 프로토콜이 여기에 제시된다.
Abstract
포르피센의 단일 중수소 치환은 비대칭 분자 기하학으로 이어지며, 이는 포르피센 분자에서 이중 양성자 전달 과정에 영향을 미칠 수 있다. 이 연구에서는 SITS-QM/MM이라는 향상된 QM/MM 방법을 적용하여 포르피센의 이중 양성자 전달에 대한 수소/중수소(H/D) 동위 원소 효과를 조사했습니다. SITS-QM/MM 분자 역학 시뮬레이션의 거리 변화는 중수소 치환 포르피센이 단계별 이중 양성자 전달 메커니즘을 채택했다는 것을 시사했다. 이중 양성자 전달 공정의 구조적 분석 및 자유 에너지 이동은 비대칭 동위원소 치환이 공유 수소 결합을 미묘하게 압축하고 원래의 전이 상태 위치를 변경할 수 있음을 나타냈다.
Introduction
포르피세인의 양성자 전달 과정은 분자 스위치, 트랜지스터 및 정보 저장장치 개발에 잠재적인 응용 프로그램을 보유1,2. 특히, 이중 양성자 전달 과정을 통한 포피센의 타우토메화는 분광학 및 광물리학2분야에 큰 관심을 받고 있다. 포르피센의 내부 수소 원자는 도 1에 도시된 바와 같이 이중 양성자 전달 과정을 통해 다른 상응하는 트랜스 이소머로 하나의 트랜스 이소머로부터 마이그레이션될 수 있다. 이중 양성자 전달 과정에 대해 두 가지 메커니즘이 제안되었다:협연 및 단계적 메커니즘 3,4. 이중 양성자 전달 과정에서, 두 양성자 원자는 대칭방식으로 동기적으로 전환 상태로 이동하는 반면, 한 양성자들은 단계적 과정에서 다른 양성자 보다 더 많은 양상자 보다 전사를 완료한다. 2개의 수소 원자는 2개의 수소 원자5사이의 상관 강도에 따라 동시에 또는 단계적으로 전달될 수 있다.
동위원소 치환은 반응 역학의 분자 및 속도 상수의 구조적 특성을 검출하는 데 사용되어 왔다6. 포르피센의 내부 수소에서의 단일 중수소 치환은 분자의 비대칭 형상으로 이어집니다. 수소 결합은 수소와 중수소 원자 사이의 질량 차이로 인해 확장되거나 수축될 수 있습니다. 동위원소 치환은 포르피센의 스캐폴드에서 섭동을 도입한다. 문제는 비대칭 구조가 양성자 전달 과정에 영향을 미칠 지 여부가 발생합니다. Limbach와 동료들은 중수소로 수소를 교체하면 수소 결합을 압축할 수 있으며, 포르피센에 있는 두 개의수소 결합의 협력 결합은 공동 메커니즘 7을 선호할 수 있다고 보고했지만, 요시카와는 deuteration는 단계적 메커니즘이 협조된 메커니즘8보다더 많은 기여를 할 것입니다. 힘 분광법과 같은 실험 기술은 단일 포르피센 9에서 tautomerization 세부사항을 캡처하기 위해 개발되었습니다. 그러나, 그것의 일시적인 성격 때문에 양성자 전송의 원자 세부 사항을 실험적으로 결정하기 위하여 아직도 도전적입니다.
이론적 계산 및 시뮬레이션은 양성자 전달의 반응 메커니즘을 해명하는 보완 적 도구 역할을 할 수 있습니다. 다양한 이론적 방법 중에서 분자 역학(MD) 시뮬레이션은 각 원자의 동적 움직임을 모니터링할 수 있으며 화학 및 효소 반응의 복잡한 메커니즘을 밝히는 데 널리 사용되었습니다. 그러나 정기적인 MD 시뮬레이션은 특히 관심 있는 프로세스에 높은 에너지 장벽이 있는 경우 샘플링 문제가 부족한 경향이 있습니다. 따라서, 전이 경로 샘플링10,11,우산 샘플링(US)12,13,및 통합 템퍼링 샘플링(ITS)14, 15. 다른 향상된 샘플링 방법의 조합은 샘플링 효율16,17,18을더욱 증가시킬 수 있습니다. 화학 반응을 시뮬레이션할 때 향상된 샘플링 알고리즘을 활용하기 위해 최근19일양자 기계 및 분자 기계(QM/MM) 잠재력을 갖춘 선택적 통합 템퍼링 샘플링(SITS) 방법을 구현했습니다. 제안된 SITS-QM/MM 방법은 두 가지 방법의 장점을 결합합니다: SITS 방법은 샘플링을 가속화하고 반응 메커니즘에 대한 사전 지식 없이 가능한 모든 반응 채널을 탐색할 수 있으며, QM/MM은 보다 정확한 설명을 제공합니다. MM 메소드로만 시뮬레이션할 수 없는 본드 형성 및 본드 브레이킹 공정. 구현된 SITS-QM/MM 접근법은 반응 좌표19를미리 정의하지 않고 서로 다른 시스템에서 서로 다른 시스템에서 협연된 이중 양성자 전달, 상관관계가 없는 및 상관관계가 있는 이중 양성자 전달 메커니즘을 성공적으로 발견했습니다. 포르피센의 경우, 단계적이지만 상관관계가 있는 양성자 전사 문자는19로보고되었다. 하이브리드 SITS-QM/MM 방법은 당사의 연구에서 포르피센에서 동위원소 효과를 조사하는 데 사용되었으며, 아래는 당사의 방법의 알고리즘 및 프로토콜에 대한 자세한 설명입니다.
우리는 하이브리드 QM / MM 잠재력을 가진 SITS 방법을 구현했습니다. SITS의 유효 잠재력은 더 넓은 온도 범위를 커버하기 위해 가중치 계수 nk와 다른 온도에서 잠재적 인 에너지를 포함하도록 정의되었다,
여기서 N은 표준 용어의 수이고, βk는 역온도이고, nk는 각 표준 성분에 대한 해당 가중치 요소입니다. UE (R) 및 UN(R)은 SITS에서 향상된 용어와 비강화 된 용어를 나타내며,
U (미국) s, Use 및 Ue는 하위 시스템의 잠재적 에너지, 하위 시스템과 환경 간의 상호 작용 및 환경의 잠재적 에너지입니다. QM/MM 전위는 세 가지 구성 요소의 하이브리드 합계로 표현되며,
여기서 Uqm, Uqm/mm및 Umm는 QM 서브시스템의 내부 에너지 용어, QM 및 MM 영역 간의 상호 작용 에너지, MM 서브시스템 내의 상호 작용 에너지입니다. Uqm/mm 항은 정전기, 반 데르 발스 및 QM과 MM 원자 사이의 공유 상호 작용 에너지 용어를 포함하는 세 가지 구성 요소로 더 나눌 수 있습니다.
우리는 
SITS에서 하나의 U s 용어에 할당하고,
시스템의 전체 잠재력은 서브 시스템 U s의 에너지로 분해된 후, 서브시스템과 환경 간의 상호 작용 에너지 U se,및 환경 Ue의에너지. 예를 들어, 본 작업의 시스템에서, 하위 시스템은 포르피시, 그리고 환경 물이다.
집단 변수 θ(R)를따라 PMF 프로파일은,
N1의각 수소 전달에 대한 일반적으로 사용되는 반응 좌표 -H1··· N2는 q1 = (r1-r2)/2 및 q2 = r1 + R2이며,여기서1은 N1-H1의 거리이고 r2는 의 거리입니다. H1-N2.
이 방법은 QM/MM MD 시뮬레이션 패키지 QM4D20에구현되었습니다. 전체 소스 코드 및 설명서는 여기에서 찾을 수 있습니다: http://www.qm4d.info/.
일반적으로 SITS-QM/MM MD 시뮬레이션에는 사전 평형(사전 앉아 있음)의 네 단계가 포함됩니다. 최적화 nk (옵트-앉아); 생산 시뮬레이션 및 데이터 분석.
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Protocol
1. 건물 모델
- 포르피센 구조 구축: 마우스를 두 번 클릭하여 GaussView 소프트웨어를 엽니다. 그런 다음 GaussView 메뉴에서 요소 조각 단추를 클릭하여 필요한 요소를 선택합니다. 포르피센을 구성합니다. 그런 다음 파일 단추를 클릭하여 pdb 파일로 저장합니다.
- 모델 용해: 리눅스 운영 체제에서 명령을 실행하여 38 Å의 가장자리 길이를 가진 입방 TIP3P21 물 상자에 포르피센을 Solvate: genbox_d -cp prp-vac.pdb-cs spc216.gro-o solv.pdb -maxsol 1484 -box 3.8.
- 중수소 포르피센 을 구축 : 토폴로지 파일을 생성하기 위해 다음 명령을 발행합니다. 그런 다음 vi 명령으로 prp-wat.psf를 열고 H1의 질량을 1.00800에서 2.01600으로 변경하여 포르피센의 분자 내 수소 원자 를 중수소로 대체하여 단일 중수소 대체 포르피센을 구축합니다.
-
일반 MD 시뮬레이션 매개변수 설정: 입력 방법 scctb, 적분 0.5 fs,및 vi 명령으로 열어 MD 입력 파일에서 컷오프 12.
참고: vdW 및 정전기 상호 작용을 모두 계산하기 위해 12 Å의 컷오프 거리를 채택합니다. DFTB/MIO 방법22로포르피센 분자를 시뮬레이션합니다. MD 시뮬레이션의 통합 시간 단계를 0.5fs로 설정합니다. Langevin 온도 조절기로 시뮬레이션 시스템의 온도를 300K로 유지합니다. 그런 다음 아래 단계에 따라 QM4D 소프트웨어로 시뮬레이션을 수행합니다.
2. 사전 앉아
-
온도 매개변수 설정: 입력 파일에 입력 온도 260, temphigh 1100 및 ntemp 160.
참고: QM4D 소프트웨어에 의해 260K에서 1100K까지의 온도 범위가 MD 시뮬레이션 중에 160°C로 분산되었습니다. 템플릿 입력 파일은 보조 파일에포함되어 있습니다. -
사전 앉아 시작: 입력 파일에서 runtype 100 및 단계 120,000을 설정합니다. 그런 다음 다음 명령을 $PATH/qm4d $INPUTFILE > $OUTPUTFILE.
참고: 총 단계는 120,000이지만 특정 필요에 따라 조정할 수 있습니다. MD 시뮬레이션의 제안된 매개변수는 $INPUTFILE저장됩니다. 입력 파일이 그에 따라 수정된 다음 옵트-앉아 및 프로덕션 시뮬레이션 단계에서도 동일한 명령이 사용됩니다. -
분해된 에너지 계산
- 에너지 변화 추출: 사전 앉아 단계 동안 그림 1과 같이 각 용어의 에너지를 모니터링하여 평균 값을 계산합니다. grep Linux 명령을 사용하여 다음과 같이 에너지를 추출합니다.
grep 'SITS-ener0' $INPUTFILE | awk '{a+=$3;b=$4;c=$5}END{인쇄 a/NR, b/NR, c/NR}. - MD 입력 파일의 평균 에너지 수정: 위의 명령줄 출력을 기준으로 평균 에너지를 계산하고 새로 생성된 평균을 사용하여 입력 파일에서 vshift0 -30801.95; vshift1 -26.88; vshift2 -1388.28을 수정합니다.
참고: 숫자 -30801.85, -26.88 및 -13888.28은 현재 모델 시스템의 평균 에너지입니다. 특정 시스템에 따라 값을 수정하십시오.
- 에너지 변화 추출: 사전 앉아 단계 동안 그림 1과 같이 각 용어의 에너지를 모니터링하여 평균 값을 계산합니다. grep Linux 명령을 사용하여 다음과 같이 에너지를 추출합니다.
3. 옵트-앉아
- 옵트-앉아 시작: 입력 파일에서 런타입 0을 설정합니다. 그런 다음 2.2 단계에 표시된 대로 명령을 입력하여 QM4D 프로그램을 시작하여 최적화 단계를 시작합니다.
-
에너지 변화 모니터링 및 nk 값을 참조하십시오.
- "은혜" 프로그램으로 에너지 전파를 플롯하고 에너지 변동이 온도 범위의 가장 낮고 가장 높은 끝을 커버할 수 있는지 확인합니다.
- 최적화 후 opt-sits 단계의 최종 nk 값을 새 파일에 저장합니다.
4. 생산 시뮬레이션 실행
- MD 입력 파일 준비: 새 입력 파일에서 runtype 1을 설정하여 프로덕션 시뮬레이션 단계를 시작합니다. 저장된 nk 파일의 파일 이름을 입력 파일에서 nkfile nk.dat로 지정합니다. 현재 시스템에서 는 시간 단계 수가 6,400,000개로 설정되었습니다.
-
프로덕션 MD 시뮬레이션 시작: 다음 명령을 사용하여 MD 시뮬레이션을 시작합니다: $PATH/qm4d $INPUTFILE >$OUTPUTFILE.
참고: QM4D 소프트웨어에서 nk 값을 읽을 수 있는지 확인합니다. 시뮬레이션 시간은 시스템에 따라 달라지므로 특정 요구에 따라 시뮬레이션 단계를 변경합니다. 적절한 시간 단계를 선택하여 자신의 시스템에 충분한 시뮬레이션 시간을 보장합니다. 이 단계는 시간이 많이 걸리므로 파일을 다시 시작하면 처음부터 프로덕션을 다시 시작하지 않도록 파일을 저장합니다.
5 데이터 분석
-
거리 변화 모니터링
- 생산 단계에서 본드 형성 및 파손 공정을 모니터링하고 grep 명령을 사용하여 시뮬레이션 시간에 따라 H1-N1 및 H1-N2의 거리 변화를 확인합니다. H2-N3 및 H2-N4에 대해동일한 작업을 수행할 수 있습니다. 그런 다음 프로덕션 시뮬레이션 중에 누적된 거리 값을 사용하여 거리 전파를 플롯합니다.
-
반응 좌표 추출
- grep 명령에 의해 QM4D에 의해 생성된 생산 출력 파일에서 반응 좌표 및 에너지 항을 추출합니다.
그레프 '디스트 1' $OUTPUTFILE | awk '{인쇄 $5}' > 거리1;
grep 'ener0' $OUTPUTFILE > ener0. - q1,q 2, U0 및 U'(U0 및 U'는 출력 정상 에너지 및 가중치 에너지)의 네 개의 열로 데이터를 구성하고 각 시간 프레임에서 데이터 파일에 씁니다.
- grep 명령에 의해 QM4D에 의해 생성된 생산 출력 파일에서 반응 좌표 및 에너지 항을 추출합니다.
-
자유 에너지 계산
- 다음 명령을 실행하여 자유 에너지를 계산합니다.
앉아 -pmf 300 $INPUTFILE PMF2 [hist_minx hist_maxx num_binsx] [hist_miny hist_maxy num_binsy] > $OUTPUTFILE.
참고 : 앉아 - pmf는 히스토그램 기반 분석 방법입니다. [hist_minx hist_maxx num_binsx]는 첫 번째 반응 좌표에 대한 Bin의 범위와 수를 정의합니다. 두 번째 반응 좌표는 [hist_miny hist_maxy num_binsy]로 설정할 수 있습니다. - 2차원 가로에 자유 에너지를 투영하려면 다음 명령을 입력합니다.
앉아 -pmf 300 h1-2d.dat PMF2 -0.6 0.6 24 2.45 4.25 36 > 앉아-pmf.out.
참고: 총 24개의 저장소와 36개의 저장소를 사용하여 선택한 두 반응 좌표인 q1 및 q2의거리 변화를 각각 다룹니다. 각 수소/중수소에 대한 2D PMF 데이터를 sits-pmf.out 파일에 저장합니다.
- 다음 명령을 실행하여 자유 에너지를 계산합니다.
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Representative Results
포르피센에서의 이중 양성자 전달 과정에 대한 단일 중수소 치환 효과를 현재프로토콜에서 조사하였다(도 1). 사전 평형 및 최적화 단계 동안 QM 서브 시스템 및 물의 잠재적 에너지가 더 넓은 에너지 범위로 확대되었는지확인하였다(그림 2). 대표적인 거리 및 각도 변화(도3 및 도4) 및 투영된 자유 에너지 변화(도 5)를 사용하여 기하학 및 양성자 전달 과정에 대한 중수소 치환 효과를 특성화하였다. 포르피센.
그림 1. 조사 된 분자의 구조.
포르피센(A)의구조와 탈질된 포르피센(B). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2. MD 시뮬레이션 중에 잠재적인 에너지가 변경됩니다.
QM 영역(A) 및환경(B)의 잠재적 에너지 변화는 사전 에 앉아 옵트-앉아 단계. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3. 특징적인 거리가 변경됩니다.
(a) 포르피센에 대한 H1-N1 및 H2-N3의 거리 변화, 및 (B) SIRTS-QM/MM 시뮬레이션 동안 탈질된 포르피센에 대한 D1-N1 및 H2-N3의 거리 변화; (C) 포르피센에 대한 H1-N1 및 H2-N3에 대한 거리 변화의 분포, 및 (D) D1-N1 및 H2-N3에 대한 탈질된 포르피센에 대한 분포. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4. 생산 MD 시뮬레이션 중에 수소 결합 각도가 있습니다.
수소 결합 천사에대한 (A) 예방 및 (B) 포르피센을 중증화하였다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5. 두 개의 반응 좌표에 투영된 각 수소 전달공정의 자유 에너지 경관(q 1, q2).
(a) 및 (B) 포르피센에서 H1 및 H2 전사의 2D 자유 에너지 풍경; (C) 및 (D) 2D 자유 에너지 풍경 D1 및 H2 이송을 탈질된 포르피센에 전달한다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
추가 파일. 토폴로지 파일, 힘 필드 매개 변수 파일, 좌표 파일 및 입력 파일. 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보조 영화 1. 포르피센. 비디오를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
포르피센의 구조는 도 1에나타내었도. SITS 방법을 이용한 정전기 임베딩 QM/MM 하이브리드 전위를 물23,24에서화학 반응을 기술하는데 사용되었다. 양성자 전달은 포르피센3 내에서 발생하므로 포르피센은 QM 영역으로 설정되고 상기물은 MM 영역으로 설정됩니다. 여기서 우리는 효율성과 정확도(22,25)의균형을 맞추어 포르피센을 치료하는 QM 방법으로 DFTB/MIO를 채택했다. 샘플링 향상 기술로서, SITS 시뮬레이션은 U s의 분포를 고에너지 영역으로 확대하고 그 동안 관심 있는 온도에서 에너지 영역 주위의 충분한 샘플링을 보존하는 것으로 나타났습니다. 현재의 경우, "opt-sits" 단계에서 Us의 에너지는 그림2에 도시된 바와 같이 "사전 앉아" 단계에서 표준 MD 시뮬레이션의 에너지를 포괄하는 더 넓은 범위로 확대되었다. 한편, U e의 원활한 에너지 변화는 QM 서브시스템의 온도가 높을수록 환경에 혼란을 가져오지 않을 것이라는 점을 나타냈습니다. SITS-QM/MM 방법은 물의 잠재적 에너지에 영향을 주지 않고 관심 있는 QM 영역에서 향상된 샘플링을 실현했습니다.
도3의 거리 변화에서, 우리는 H1이 N1에서 N2로 전송되어 트랜짓 시스 상태를 형성한 다음, 다른 트랜스 상태에 다시 도착하기 위해 연속적으로 빠른 H2 전송을 개시한 것을 발견; 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 역학 양성자 전송 과정은 보충 영화1에 표시됩니다. 단일 deuterated 포르피센에서 N1과 N2 사이의 중수소 D1 전송은 N3과 N4 사이의 H2의 전송을 호출했다. 비동기 거리 변화는 포르피센 및 단일 중수소 치환 포르피센 둘 다에 대한 단계적 이중 양성자 전달 과정을 나타냈다. D1-N1 및 H2-N3의 유사한 거리 분포는 2개의 수소결합(26)에대한 협력 효과가 있음을 시사한다. 이전에 보고된 1차 기하학적 동위원소효과(26)와일치하며, D1-N1의 거리는 H1-N1의 거리(1.048 Å 대 1.051 Å)보다 짧다. 도3에 나타낸 바와 같이, 포르피센 및 그 원소 포어포머에 대한 H 또는 D의 65배 의 전사는 각각 3.2 ns MD 시뮬레이션 내에서 관찰되었다. Deuteriation은 그림4에 나타난 바와 같이 수소 결합 각도에 미치는 영향이 적을 수 있습니다. 두 반응 채널에 대한 충분한 샘플링을 통해 각 양성자 전달의 자유 에너지 변화를 계산할 수 있었습니다. 명백한 동위원소 효과는 2D 자유 에너지 환경에서 관찰되었다. 전환 상태는 반응 좌표(q1,q2)에서 드러난 바와 같이(0.01 Å, 2.52 Å)에서 (-0.01 Å, 2.76 Å)로 이동되었습니다(그림 5참조). 2분기 값이 높을수록 결합되지 않은 수소 결합이 확장되었다는 것을 의미합니다. 이것은 deuterated 포르피센의 비대칭 비대칭 비계에서 올 수 있습니다.
포르피센및 탈명포르피센의 양성자 전달 공정은 반응 좌표를 미리 정의하지 않고도 SITS-QM/MM MD 시뮬레이션으로 캡처할 수 있습니다. 또한 SITS-QM/MM MD 시뮬레이션을 통해 동위원소 효과에 의해 도입된 구조적 차이를 확인할 수 있었습니다. 수소 결합 D1-N1은 H1-N1에 비해 단축되었다. 전환 상태는 증정으로 인한 비대칭 모양으로 인해 더 높은 q2 값으로 이동되었습니다. 공유 수소 결합에서 미묘한 차이만 감지되었지만 거리 차이는 평형 결합 거리 주위에 더 큰 에너지 차이를 유발할 수 있습니다. 우리는 향후 연구에서 더 높은 수준의 QM 방법에서이 관찰을 더 검증 할 계획입니다.
SITS-QM/MM의 타당성은 본 연구에서 반응 좌표를 미리 정의하지 않고 이중 반응 채널에서 잘 검증되었습니다. 이 방법은 사전 반응 메커니즘이 제공되지 않는 경우 알려진 반응 상태에서 반응 제품을 검색할 수 있는 잠재력을 보유합니다. 우리는 SITS-QM/MM 접근법의 현재 구현에서 DFTB/MIO 방법을 채택하고 동위원소 효과에 대한 더 나은 이해를 얻었습니다. 구현된 접근 방식은 자유 에너지 변화를 캡처할 수 있지만 양자 터널링 효과를 고려하지 않고동적 특성을 포착하지 못할 수 있다는 점에 주목할 필요가 있습니다. 그러나 이 프로토콜은 응축된 환경에서 화학 반응 메커니즘을 조사하기 위한 출발점역할을 합니다. SITS-QM/MM 메서드는 더 높은 수준의 QM 메서드로 확장되어 향후 더 복잡한 시스템을 악용할 수 있습니다.
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Disclosures
저자는 공개 할 것이 없다.
Acknowledgments
이 연구는 중국의 국가 핵심 연구 개발 프로그램 (2017YFA0206801, 2018YFA0208600), 장쑤성 자연 과학 재단 및 중국 국립 자연 과학 재단 (91645116)에 의해 지원됩니다. L.X는 장쑤성 공과대학의 중우 특별 임명 교수입니다. 저자들은 하오 후 박사와 양명준 박사의 제안을 인정합니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| operating system | CentOS Linux release 6.0 | ||
| QM4D software | http://www.qm4d.info/ | in-house program | |
| Computer desktop | HP |
References
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