Summary

Eine Mikrowellen-unterstützte direkte Heteroarylation von Ketonen mit Übergangsmetallkatalyse

Published: February 16, 2020
doi:

Summary

Heteroaryl-Verbindungen sind wichtige Moleküle, die in der organischen Synthese, medizinischen und biologischen Chemie verwendet werden. Eine mikrowellengestützte Heteroarylation mit Palladiumkatalyse bietet eine schnelle und effiziente Methode, heteroaryl Moieties direkt an Ketonsubstraten anzubringen.

Abstract

Heteroarylation führt heteroaryle Fragmente in organische Moleküle ein. Trotz der zahlreichen verfügbaren Reaktionen, die über die Übergangsmetallkatalyse zur Arylation berichtet wurden, ist die Literatur über die direkte Heteroarylation rar. Das Vorhandensein von Heteroatomen wie Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff macht Heteroarylation aufgrund von Katalysatorvergiftungen, Produktzersetzung und dem Rest oft zu einem herausfordernden Forschungsfeld. Dieses Protokoll beschreibt eine hocheffiziente direkte Heteroarylation von Ketonen unter Mikrowellenbestrahlung. Schlüsselfaktoren für eine erfolgreiche Heteroarylation sind die Verwendung von XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, überschüssige Basis zur Unterdrückung von Seitenreaktionen und die hohe Temperatur und der hohe Druck, die in einer versiegelten Reaktionsflasche unter Mikrowellenbestrahlung erreicht werden. Die mit diesem Verfahren hergestellten Heteroarylationsverbindungen waren vollständig durch Protonen-Kernspinresonanzspektroskopie (1H NMR), Kohlenstoff-Kernspinresonanzspektroskopie (13C NMR) und hochauflösende Massenspektrometrie (HRMS) gekennzeichnet. Diese Methode hat mehrere Vorteile gegenüber Literaturpräzedenzfällen, einschließlich breiter Substratumfang, schnelle Reaktionszeit, grüneres Verfahren und operative Einfachheit durch die Beseitigung der Herstellung von Zwischenprodukten wie Silylenolether. Mögliche Anwendungen für dieses Protokoll sind unter anderem die diversitätsorientierte Synthese zur Entdeckung biologisch aktiver Kleinmoleküle, die Dominosynthese zur Herstellung natürlicher Produkte und die Ligandenentwicklung für neue Übergangsmetallkatalysatorsysteme.

Introduction

Mikrowellen interagieren mit Materialien durch ionische Leitung oder dipolare Polarisation, um eine schnelle und homogene Erwärmung zu ermöglichen. Mikrowellenunterstützte organische Reaktionen haben in Forschungslaboratorien nach dem ersten Bericht über die schnelle organische Synthese 1986 an Popularität gewonnen1. Obwohl die genaue Art der Mikrowellenheizung nicht klar ist und das Vorhandensein eines “nichtthermalen” Mikrowelleneffekts noch diskutiert wird, wurden signifikante Ratenverbesserungen für Mikrowellen-unterstützte organische Reaktionen beobachtet und berichtet2. Sluggish Reaktionen, die normalerweise Stunden oder Tage dauern, um zu beenden, wurden berichtet, innerhalb von Minuten unter Mikrowellenbestrahlung3,4,5,6abgeschlossen werden. Schwierige organische Reaktionen, die eine hohe Aktivierungsenergie erfordern, wie Zimperisierungen und der Bau von sterisch behinderten Stellen, wurden berichtet, dass sie unter Mikrowellenbestrahlung mit verbesserter Reaktionsausbeute und Reinheit7erfolgreich waren. In Kombination mit anderen Merkmalen wie lösungsmittelfreien Reaktionen und Dominoreaktionen bietet die Mikrowellen-gestützte organische Synthese unvergleichliche Vorteile bei der Gestaltung umweltfreundlicher Reaktionen.

Im Gegensatz zu seinem Arylationsäquivalent, das weithin untersucht wurde, wurde die Heteroarylation, insbesondere auf dem ‘-C(sp3) von Carbonylverbindungen, selten in der Literatur berichtet8,9,10. Die wenigen Literaturberichte über die Heteroarylation von Carbonylverbindungen wiesen große Einschränkungen auf, wie z. B. eine stoichiometrische Menge an Katalysatoren, einen engen Substratumfang und die Isolierung der Reaktionszwischenprodukte11,12,13. Es gibt mehrere Herausforderungen für die direkte A-Heteroarylation von Ketonen, die noch gelöst werden müssen, um es zu einem allgemeinen Ansatz zu machen. Zunächst neigen Heteroatome dazu, sich mit dem Übergangsmetallkatalysator zu koordinieren und eine Katalysatorvergiftung zu verursachen14,15. Zweitens ist das A-H im Mono(Hetero-)Arylationsprodukt saurer als das im Ausgangsmaterial. Daher neigt sie dazu, weiter zu reagieren, um die unerwünschten (Bishetero)arylation oder (multihetero)arylation Produkte zu machen. Drittens haben Carbonylverbindungen oft niedrigere Kosten als heteroaryl Verbindungen, so dass es praktisch ist, überschüssige Carbonylverbindungen zu verwenden, um die Reaktion bis zur Vollendung anzutreiben. Überschüssige Carbonylverbindungen würden jedoch häufig zu Selbstkondensation führen, ein häufig auftretendes Problem bei der Übergangmetallkatalystik von Carbonylverbindungen.

In diesem Bericht beschreiben wir unsere jüngste Studie zur direkten Heteroarylation von Ketonen mit Hilfe eines Mikrowellen-unterstützten Reaktionsprotokolls. Um der ersten Herausforderung zu begegnen, wurden die oben diskutierten Katalysatorvergiftungen, stark koordinierende und sterisch behinderte Liganden eingesetzt, um die Katalysatorvergiftung durch Heteroatome zu minimieren. Auch sperrige Liganden sollten die Obenauftreten verlangsamen, wie z. B. (Bishetero-)Arylation oder (Multihetero-)Arylation16,17, die zweite oben erwähnte Herausforderung. Um die Wirkung der dritten Herausforderung, der Bildung der Keton-Selbstkondensations-Seitenprodukte, zu minimieren, wurden mehr als 2 Äquivalente der Basis verwendet, um Ketone in ihre entsprechenden Enolate umzuwandeln. Die lange Reaktionszeit und die hohe Reaktionstemperatur, zusammen mit den Herausforderungen, die speziell mit der direkten Heteroarylation von Ketonen verbunden sind, machen sie zu einem geeigneten Kandidaten für die Mikrowellen-gestützte organische Syntheseforschung.

Protocol

Vorsicht: Mikrowellen-Reaktionsfläschchen sollten unter 20 bar für den Mikrowellenreaktor betrieben werden, der mit einem 4 x 24MG5 Rotor ausgestattet ist. Wenn die Reaktion sehr flüchtige Lösungsmittel verwendet, Gas erzeugt oder sich Lösungsmittel zersetzen, ist es notwendig, den Druck bei bestimmten Reaktionstemperaturen zu berechnen, um sicherzustellen, dass der Gesamtdruck in der Durchstechflasche weniger als 20 bar beträgt. In diesem Protokoll werden Standardtechniken in der organischen …

Representative Results

Die direkte Heteroarylation von Ketonen kann mit diesem effizienten Mikrowellen-unterstützten Protokoll durchgeführt werden. Ausgewählte Beispiele für heteroaryle Ketone, die in dieser Studie synthetisiert werden, sind in Abbildung 1dargestellt. Insbesondere wurde die Verbindung 1a synthetisiert und als hellgelbes Öl isoliert (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Seine 1H und 13C NMR Spektren sind in Abbildung 2 dargestellt, um d…

Discussion

Die hier beschriebene Methode wurde entwickelt, um auf wertvolle Synthesebausteine zuzugreifen – heteroaryle Verbindungen. Im Vergleich zu Präzedenzliteraturberichten über Heteroarylation zeigte die Wahl dieses aktuellen katalytischen Systems mehrere signifikante Vorteile. Erstens vermeidet es die Verwendung von Schutzgruppen, die Isolierung von reaktiven Zwischenprodukten, die Stoizimetrieanforderung von Katalysatoren und die verlängerten Reaktionszeiten11,17</su…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Die Unterstützung dieser Forschung erfolgt an die Spender des American Chemical Society Petroleum Research Fund (PRF 54968-UR1). Diese Arbeit wurde auch von der National Science Foundation (CHE-1760393) unterstützt. Wir danken dem NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, dem NKU-STEM International Research Program und dem Department of Chemistry and Biochemistry für finanzielle und logistische Unterstützung. Wir danken auch dem School of Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory an der University of Illinois at Urbana-Champaign für die Beschaffung von HRMS-Daten.

Materials

Chloroform-d (99.8+% atome D) Acros Organics AC209561000 contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system Teledyne Isco automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram) Teledyne Isco 69-3873-235 disposable
CombiFlash prepacked column (4g) Teledyne Isco 69-2203-304 RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor – Multiwave Pro Anton Paar 108041 Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 Anton Paar 79114 for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials Wheaton® glass 224882 disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set Anton Paar 41186 made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap Anton Paar 41188 made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar CTechGlass S00001-0000 Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu Sigma-Aldrich 703788 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer Joel 500 MHz spectrometer
Silica gel Teledyne Isco 605394478 40-60 microns, 60 angstroms
Toluene Sigma-Aldrich 244511 vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst STREM 46-0327 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation

References

  1. Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
  2. Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
  3. Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
  4. Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
  5. Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
  6. Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
  7. Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
  8. Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
  9. Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
  10. Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
  11. Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
  12. Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
  13. Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
  14. Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
  15. Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
  16. King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
  17. Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
  18. Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
  19. Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
  20. Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
  21. Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
  22. Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).

Play Video

Cite This Article
Rosen, A., Lindsay, K., Quillen, A., Nguyen, Q., Neiser, M., Ramirez, S., Costan, S., Johnson, N., Do, T. D., Ma, L. A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis. J. Vis. Exp. (156), e60441, doi:10.3791/60441 (2020).

View Video