Summary

संरचनात्मक डीएनए परिवर्तन विश्लेषण और रोगी-व्युत्पन्न Xenografts का उपयोग कर कैंसर में लक्षित चिकित्सा का परीक्षण

Published: July 25, 2020
doi:

Summary

यहां हम ट्यूमर के जीनोमिक मेकअप के आधार पर चयनित लक्षित उपचारों की प्रभावकारिता का परीक्षण करने के लिए एक प्रोटोकॉल प्रस्तुत करते हैं। प्रोटोकॉल संरचनात्मक डीएनए पुनर्व्यवस्थाओं की पहचान और सत्यापन, चूहों में रोगियों के ट्यूमर के engraftment और इसी दवाओं के लिए परीक्षण प्रतिक्रियाओं का वर्णन करता है ।

Abstract

हम यहां लक्षित उपचारों की प्रभावकारिता के परीक्षण के लिए एक एकीकृत दृष्टिकोण पेश करते हैं जो अगली पीढ़ी को अनुक्रमण टेक्नोलो-गिस, चिकित्सीय लक्ष्य विश्लेषण और रोगी व्युत्पन्न ज़ेनोग्राफ (पीडीएक्स) का उपयोग करके दवा प्रतिक्रिया निगरानी को जोड़ती है। इस रणनीति को एक उदाहरण के रूप में अंडाशय ट्यूमर का उपयोग करके मान्य किया गया था। साथी जोड़ी अगली पीढ़ी अनुक्रमण (MPseq) प्रोटोकॉल संरचनात्मक परिवर्तन की पहचान करने के लिए इस्तेमाल किया गया था और संभावित लक्षित परिवर्तन के विश्लेषण के बाद । इम्यूनोसमझौता चूहों में उगाए गए मानव ट्यूमर जीनोमिक विश्लेषणों के आधार पर चयनित दवाओं के साथ इलाज किया गया । परिणामों ने पीडीएक्स मॉडल में भविष्यवाणी की और देखी गई प्रतिक्रियाओं के बीच एक अच्छा संबंध प्रदर्शित किया। प्रस्तुत दृष्टिकोण संयोजन उपचार की प्रभावकारिता का परीक्षण करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है और आवर्ती कैंसर के साथ रोगियों के लिए व्यक्तिगत उपचार सहायता, विशेष रूप से मामलों में जब मानक चिकित्सा विफल रहता है और वहां लेबल से दवाओं का उपयोग करने की जरूरत है ।

Introduction

रोगी-व्युत्पन्न ज़ेनोग्राफ्ट (पीडीएक्स), जो रोगी ट्यूमर के टुकड़ों को इम्यूनोडिडेंट चूहों में प्रत्यारोपण से उत्पन्न होते हैं, व्यक्तिगत एंटी-कैंसर देखभाल में सहायता करने के लिए एक शक्तिशाली प्रीक्लिनिकल मॉडल के रूप में उभरे हैं। पीडीएक्स मॉडल को विभिन्न प्रकार के मानव घातक लोगों के लिए सफलतापूर्वक विकसित किया गया है। इनमें स्तन और अंडाशय के कैंसर, घातक मेलानोमा, कोलोरेक्टल कैंसर, अग्नाशय एडेनोकार्सिनोमा, और गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर1,,2,,3,,4, 5,5शामिल हैं। ट्यूमर ऊतक को ऑर्थोटोपिक या हेट्रोटोपिक रूप से प्रत्यारोपित किया जा सकता है। पूर्व, अधिक सटीक लेकिन तकनीकी रूप से मुश्किल माना जाता है, ट्यूमर मूल के अंग में सीधे प्रत्यारोपण शामिल है । माना जाता है कि इस प्रकार के मॉडल ट्यूमर6,,7के लिए “प्राकृतिक’ माइक्रोएनवायरमेंट के कारण मूल ट्यूमर के हिसटोलॉजी की ठीक से नकल करते हैं। उदाहरण के लिए, माउस अंडाशय के बर्सा में ऑर्थोटोपिक प्रत्यारोपण के परिणामस्वरूप पेरिटोनियल गुहा में ट्यूमर का प्रसार हुआ और एसाइट्स का उत्पादन हुआ, जो ओवेरियन कैंसर8के विशिष्ट थे। इसी तरह, पेट स्तन ग्रंथि के बजाय छाती में स्तन ट्यूमर के इंजेक्शन पीडीएक्स सफलता दर और व्यवहार9प्रभावित । हालांकि, ऑर्थोटोपिक मॉडल ट्यूमर के विकास की निगरानी के लिए परिष्कृत इमेजिंग सिस्टम की आवश्यकता होती है। ठोस ट्यूमर का हेट्रोटोपिक प्रत्यारोपण आमतौर पर ऊतक को माउस के चमड़े के नीचे के पार्श्व में प्रत्यारोपित करके किया जाता है जो ट्यूमर के विकास की आसान निगरानी के लिए अनुमति देता है और कम खर्चीला और समय लेने वाला7है। हालांकि, ट्यूमर को ऑर्थोटोपिक प्रत्यारोपण10के मामले में मनाए जाने के विपरीत शायद ही कभी मेटास्टेसाइज किया जाता है।

एनग्रेफ्टमेंट की सफलता दर को अलग-अलग दिखाया गया है और ट्यूमर प्रकार पर बहुत निर्भर करता है। अधिक आक्रामक ट्यूमर और ऊतक के नमूनों में अधिक प्रतिशत ट्यूमर कोशिकाओं के होने की सूचना मिली थी , जिसमें बेहतर सफलता दर12,13थी . इसके अनुरूप, मेटास्टैटिक साइटों से प्राप्त ट्यूमर को 50-80% की आवृत्तियों पर engraft दिखाया गया था, जबकि प्राथमिक साइटों से वे आवृत्तियों पर 14%12के रूप में कम के रूप में engraft । इसके विपरीत, परिगलित कोशिकाओं और कम व्यवहार्य ट्यूमर कोशिकाओं वाले ऊतक खराब हो जाते हैं। ट्यूमर विकास भी मूल ट्यूमर के गुणों से समझौता किए बिना चूहों14 में इंजेक्शन के समय ऊतक मिश्रण में तहखाने झिल्ली मैट्रिक्स प्रोटीन के अलावा द्वारा पदोंनत किया जा सकता है । प्रत्यारोपण के लिए इरादा ऊतक टुकड़ों के आकार और संख्या भी engraftment की सफलता दर को प्रभावित करने के लिए पाया गया । मूल ट्यूमर स्ट्रोमा को बनाए रखने और मेजबान स्ट्रोमल कोशिकाओं के साथ-साथ15प्रदान करने के लिए उप-गुर्दे कैप्सूल की क्षमता के कारण चमड़े के नीचे प्रत्यारोपण की तुलना में उप-गुर्दे कैप्सूल में प्रत्यारोपण के लिए अधिक से अधिक ट्यूमर ले-दरों की सूचना दी गई थी।

अधिकांश अध्ययनों में NOD/SCID इम्यूनोडिफिशिएंसी चूहों का उपयोग किया जाता है, जिसमें प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाओं की कमी16 है और अन्य उपभेदों की तुलना में ट्यूमर एनग्रफ्टमेंट, विकास और मेटास्टेसिस को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है14। हालांकि, अतिरिक्त निगरानी की आवश्यकता है क्योंकि वे13वर्ष की आयु के 3-4 महीने के रूप में थाइमिक लिंफोमा विकसित कर सकते हैं। एससीआईडी चूहों में उगाए गए ओवेरियन ट्यूमर प्रत्यारोपण में, बी कोशिकाओं की वृद्धि को सफलतापूर्वक रिटक्सीमाब द्वारा बाधित किया गया था, लिंफोमा के विकास को रोकता था, लेकिन ओवेरियन ट्यूमर17के एनग्रफ्टमेंट को प्रभावित किए बिना।

हाल ही में, एनएसजी (मंजूरी। सीजी-पीआरडीसीscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)चूहों, interleukin 2 रिसेप्टर गामा चेन18encoding जीन में एक नल उत्परिवर्तन ले, PDX मॉडल की पीढ़ी के लिए एक अक्सर इस्तेमाल किया तनाव बन गया । चूहों की भावी पीढ़ियों के लिए स्थापित पीडीएक्स मॉडलों से ट्यूमर 3 से 6 पीढ़ियों के लिए हिस्टोलॉजिकल और आणविक गुणों को बनाए रखने के लिए सूचित कर रहे हैं19,20। कई अध्ययनों से पता चला है कि पीडीएक्स मॉडल में उपचार के परिणाम उनके संबंधित रोगियों की नकलकरतेहैं 2,3, 4,21,22,,23.22 गैर छोटे फेफड़ों के कैंसर और कोलोरेक्टल कार्सिनोमा के लिए पीडीएक्स मॉडल में कीमोथेरेपी के लिए प्रतिक्रिया दर एक ही दवाओं के लिए नैदानिक परीक्षणों में समान था24,,25। नैदानिक परीक्षणों में नामांकित रोगियों के लिए विकसित पीडीएक्स मॉडल में किए गए अध्ययनों ने इसी रोगियों में चिकित्सकीय रूप से देखे गए दवाओं के समान परीक्षण दवाओं के लिए प्रतिक्रियाओं का प्रदर्शन किया2,,3,,4।

पीडीएक्स मॉडल के साथ मिलकर रोगी ट्यूमर के उच्च-थ्रूपुट जीनोमिक विश्लेषण विशिष्ट जीनोमिक परिवर्तन और चिकित्सीय प्रतिक्रिया के बीच सहसंबंधों का अध्ययन करने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण प्रदान करते हैं। इनका वर्णन26,27के कुछ प्रकाशनों में किया गया है . उदाहरण के लिए, ईजीएफआर प्रवर्धन को ले जाने वाले कोलोरेक्टल पीडीएक्स मॉडल के सेट में ईजीएफआर अवरोधक सेटुक्सिमाब के लिए चिकित्सीय प्रतिक्रियाएं, रोगियों में सेटुक्सीब के समानांतर नैदानिक प्रतिक्रियाएं28।

पीडीएक्स मॉडल के विकास और अनुप्रयोग से जुड़ी कुछ चुनौतियां हैं। उनमें से ट्यूमर विषमता29,,30 है जो पीडीएक्स के भीतर उच्च प्रसार क्षमता के साथ एक एकल सेल क्लोन के रूप में उपचार प्रतिक्रिया व्याख्या की सटीकता से समझौता कर सकता है, अन्य लोगों को31से आगे बढ़ा सकता है, इस प्रकार विषमता का नुकसान होता है। इसके अतिरिक्त, जब पीडीएक्स विकसित करने के लिए एकल ट्यूमर बायोप्सी का उपयोग किया जाता है, तो कुछ सेल आबादी को याद किया जा सकता है और अंतिम भ्रष्टाचार में प्रतिनिधित्व नहीं किया जाएगा। इस समस्या को हल करने के लिए प्रत्यारोपण के लिए एक ही ट्यूमर से कई नमूनों की सिफारिश की जाती है। हालांकि पीडीएक्स ट्यूमर में मूल दाता ट्यूमर के सभी सेल प्रकार होते हैं, इन कोशिकाओं को धीरे-धीरे मुरीन मूल 3 के लोगों द्वारा प्रतिस्थापित कियाजाताहै। पीडीएक्स मॉडल में मुरीन स्ट्रोमा और मानव ट्यूमर कोशिकाओं के बीच परस्पर क्रिया अच्छी तरह से समझ में नहीं आता है। फिर भी, स्ट्रोमल कोशिकाओं को ट्यूमर माइक्रोएनवायरमेंट33को फिर से काटना दिखाया गया।

इन सीमाओं के बावजूद, पीडीएक्स मॉडल ट्रांसलेशनल रिसर्च के साथ-साथ रोगी चिकित्सा का चयन करने के लिए व्यक्तिगत दवा के लिए सबसे मूल्यवान उपकरणों में से एक है। पीडीएक्स के प्रमुख अनुप्रयोगों में बायोमार्कर खोज और दवा परीक्षण शामिल हैं। पीडीएक्स मॉडल का उपयोग दवा प्रतिरोध तंत्रों का अध्ययन करने और दवा प्रतिरोध34,35को दूर करने के लिए रणनीतियों की पहचान करने के लिए भी सफलतापूर्वक किया जाता है । वर्तमान पांडुलिपि में वर्णित दृष्टिकोण शोधकर्ता को मानव ट्यूमर में संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करने और वीवो में इसी दवाओं की प्रभावकारिता का आकलन करने की अनुमति देताहै, चूहों में engrafted ट्यूमर जो शुरू में जीनोमिक विशेषता थे शरण । यह प्रोटोकॉल अंडाशय के ट्यूमर का उपयोग करता है जो इंट्रापेरिटोनेली रूप से ढैर्यता से होता है , लेकिन चूहों 2 ,3,,12में बढ़ने के लिए किसी भी प्रकार के ट्यूमर पर पर्याप्त रूप से आक्रामकहोताहै ।

Protocol

मेयो क्लिनिक इंस्टीट्यूशनल रिव्यू बोर्ड (आईआरबी) द्वारा अनुमोदित प्रोटोकॉल के अनुसार ओवेरियन कैंसर के साथ सहमति वाले रोगियों से ताजा ऊतकों को डीबुलिंग सर्जरी के समय एकत्र किया गया था । इस प्रोटोकॉल ?…

Representative Results

debulking सर्जरी के समय पुनः प्राप्त अंडाशय ट्यूमर से ऊतक आईआरबी मार्गदर्शन के अनुसार एकत्र किए गए थे और 1) जीनोमिक लक्षण वर्णन और 2) इम्यूनोसमझे चूहों(चित्रा 1)में engraftment के लिए इस्तेमाल किया । मेट-जो?…

Discussion

हम उन दृष्टिकोण और प्रोटोकॉल का वर्णन करते हैं जो हम पीडीएक्स मॉडल में “नैदानिक परीक्षण” का संचालन करते थे जो ट्यूमर की आणविक विशेषताओं का लाभ उठाता है जैसा कि जीनोमिक प्रोफाइलिंग द्वारा प्राप्त किया ?…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

हम मेयो क्लिनिक सेंटर फॉर इंडिविजुअल मेडिसिन (सीआईएम) के सदस्यों डॉ लिन यांग और फेई आर हैरिस, एमएस को प्रयोगों के संचालन में मदद के लिए धन्यवाद देते हैं । इस काम को श्री और श्रीमती नील ई. Eckles ‘ उपहार व्यक्तिगत चिकित्सा (CIM) के लिए मेयो क्लिनिक केंद्र के लिए समर्थन किया गया था ।

Materials

3M Vetbond 3M, Co. 1469SB
anti-AKT antibody Cell Signaling Technologies, Inc. 9272
Anti-GAPDH antibody(G-9) Santa Cruz Biotech. Inc. sc-365062
Anti-MAPK antibody Cell Signaling Technologies, Inc. 9926
Anti-phospho-AKT antibody Cell Signaling Technologies, Inc. 9271
Anti-mTOR antibody Cell Signaling Technologies, Inc. 2972
Anti-Phospho-mTOR antibody Cell Signaling Technologies, Inc. 2971
Anti-Phospho-S6 antibody Cell Signaling Technologies, Inc. 4858
Anti-Rictor antibody Cell Signaling Technologies, Inc. 2114
Anti-S6 antibody Cell Signaling Technologies, Inc. 2217
Captisol ChemScene, Inc. cs-0731
Carboplatin NOVAPLUS, Inc. 61703-360-18
DMEM Mediatech, Inc. 10-013-CV
Easy-A Hi-Fi PCR Cloning Enzyme Agilent, Inc. 600404-51
Lubricant Cardinal Healthcare 82-280
Matrigel Corning, Inc. 356234
McCoy's media Mediatech, Inc. 10-050-CV
MK-2206 ApexBio, Inc. A3010
MK-8669 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. AP23573
Nair Sensitive Skin Church & Dwight Co. Nair Hair Remover Shower Power Sensitive
NOD/SCID mice Charles River, Inc. NOD.CB17-Prkdcscid/NCrCrl
Paclitaxel NOVAPLUS, Inc. 55390-304-05
PEG400 Millipore Sigma, Inc. 88440-250ML-F
Perjeta Genetech, Co. Pertuzumab
Rituximab Genetech, Co. Rituxan
RPMI1640 Mediatech, Inc. 10-040-CV
SCID mice Harlan Laboratories, Inc. C.B.-17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg
SLAx 13-6MHz linear transducer FUJIFILM SonoSite, Inc HFL38xp
SonoSite S-series Ultrasound machine FUJIFILM SonoSite, Inc SonoSite SII
Tween 80 Millipore Sigma, Inc. P4780-100ML

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Cite This Article
Zhang, P., Kovtun, I. V. Testing Targeted Therapies in Cancer using Structural DNA Alteration Analysis and Patient-Derived Xenografts. J. Vis. Exp. (161), e60646, doi:10.3791/60646 (2020).

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