संरचनात्मक डीएनए परिवर्तन विश्लेषण और रोगी-व्युत्पन्न Xenografts का उपयोग कर कैंसर में लक्षित चिकित्सा का परीक्षण
Summary
यहां हम ट्यूमर के जीनोमिक मेकअप के आधार पर चयनित लक्षित उपचारों की प्रभावकारिता का परीक्षण करने के लिए एक प्रोटोकॉल प्रस्तुत करते हैं। प्रोटोकॉल संरचनात्मक डीएनए पुनर्व्यवस्थाओं की पहचान और सत्यापन, चूहों में रोगियों के ट्यूमर के engraftment और इसी दवाओं के लिए परीक्षण प्रतिक्रियाओं का वर्णन करता है ।
Abstract
हम यहां लक्षित उपचारों की प्रभावकारिता के परीक्षण के लिए एक एकीकृत दृष्टिकोण पेश करते हैं जो अगली पीढ़ी को अनुक्रमण टेक्नोलो-गिस, चिकित्सीय लक्ष्य विश्लेषण और रोगी व्युत्पन्न ज़ेनोग्राफ (पीडीएक्स) का उपयोग करके दवा प्रतिक्रिया निगरानी को जोड़ती है। इस रणनीति को एक उदाहरण के रूप में अंडाशय ट्यूमर का उपयोग करके मान्य किया गया था। साथी जोड़ी अगली पीढ़ी अनुक्रमण (MPseq) प्रोटोकॉल संरचनात्मक परिवर्तन की पहचान करने के लिए इस्तेमाल किया गया था और संभावित लक्षित परिवर्तन के विश्लेषण के बाद । इम्यूनोसमझौता चूहों में उगाए गए मानव ट्यूमर जीनोमिक विश्लेषणों के आधार पर चयनित दवाओं के साथ इलाज किया गया । परिणामों ने पीडीएक्स मॉडल में भविष्यवाणी की और देखी गई प्रतिक्रियाओं के बीच एक अच्छा संबंध प्रदर्शित किया। प्रस्तुत दृष्टिकोण संयोजन उपचार की प्रभावकारिता का परीक्षण करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है और आवर्ती कैंसर के साथ रोगियों के लिए व्यक्तिगत उपचार सहायता, विशेष रूप से मामलों में जब मानक चिकित्सा विफल रहता है और वहां लेबल से दवाओं का उपयोग करने की जरूरत है ।
Introduction
रोगी-व्युत्पन्न ज़ेनोग्राफ्ट (पीडीएक्स), जो रोगी ट्यूमर के टुकड़ों को इम्यूनोडिडेंट चूहों में प्रत्यारोपण से उत्पन्न होते हैं, व्यक्तिगत एंटी-कैंसर देखभाल में सहायता करने के लिए एक शक्तिशाली प्रीक्लिनिकल मॉडल के रूप में उभरे हैं। पीडीएक्स मॉडल को विभिन्न प्रकार के मानव घातक लोगों के लिए सफलतापूर्वक विकसित किया गया है। इनमें स्तन और अंडाशय के कैंसर, घातक मेलानोमा, कोलोरेक्टल कैंसर, अग्नाशय एडेनोकार्सिनोमा, और गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर1,,2,,3,,4, 5,5शामिल हैं। ट्यूमर ऊतक को ऑर्थोटोपिक या हेट्रोटोपिक रूप से प्रत्यारोपित किया जा सकता है। पूर्व, अधिक सटीक लेकिन तकनीकी रूप से मुश्किल माना जाता है, ट्यूमर मूल के अंग में सीधे प्रत्यारोपण शामिल है । माना जाता है कि इस प्रकार के मॉडल ट्यूमर6,,7के लिए “प्राकृतिक’ माइक्रोएनवायरमेंट के कारण मूल ट्यूमर के हिसटोलॉजी की ठीक से नकल करते हैं। उदाहरण के लिए, माउस अंडाशय के बर्सा में ऑर्थोटोपिक प्रत्यारोपण के परिणामस्वरूप पेरिटोनियल गुहा में ट्यूमर का प्रसार हुआ और एसाइट्स का उत्पादन हुआ, जो ओवेरियन कैंसर8के विशिष्ट थे। इसी तरह, पेट स्तन ग्रंथि के बजाय छाती में स्तन ट्यूमर के इंजेक्शन पीडीएक्स सफलता दर और व्यवहार9प्रभावित । हालांकि, ऑर्थोटोपिक मॉडल ट्यूमर के विकास की निगरानी के लिए परिष्कृत इमेजिंग सिस्टम की आवश्यकता होती है। ठोस ट्यूमर का हेट्रोटोपिक प्रत्यारोपण आमतौर पर ऊतक को माउस के चमड़े के नीचे के पार्श्व में प्रत्यारोपित करके किया जाता है जो ट्यूमर के विकास की आसान निगरानी के लिए अनुमति देता है और कम खर्चीला और समय लेने वाला7है। हालांकि, ट्यूमर को ऑर्थोटोपिक प्रत्यारोपण10के मामले में मनाए जाने के विपरीत शायद ही कभी मेटास्टेसाइज किया जाता है।
एनग्रेफ्टमेंट की सफलता दर को अलग-अलग दिखाया गया है और ट्यूमर प्रकार पर बहुत निर्भर करता है। अधिक आक्रामक ट्यूमर और ऊतक के नमूनों में अधिक प्रतिशत ट्यूमर कोशिकाओं के होने की सूचना मिली थी , जिसमें बेहतर सफलता दर12,13थी . इसके अनुरूप, मेटास्टैटिक साइटों से प्राप्त ट्यूमर को 50-80% की आवृत्तियों पर engraft दिखाया गया था, जबकि प्राथमिक साइटों से वे आवृत्तियों पर 14%12के रूप में कम के रूप में engraft । इसके विपरीत, परिगलित कोशिकाओं और कम व्यवहार्य ट्यूमर कोशिकाओं वाले ऊतक खराब हो जाते हैं। ट्यूमर विकास भी मूल ट्यूमर के गुणों से समझौता किए बिना चूहों14 में इंजेक्शन के समय ऊतक मिश्रण में तहखाने झिल्ली मैट्रिक्स प्रोटीन के अलावा द्वारा पदोंनत किया जा सकता है । प्रत्यारोपण के लिए इरादा ऊतक टुकड़ों के आकार और संख्या भी engraftment की सफलता दर को प्रभावित करने के लिए पाया गया । मूल ट्यूमर स्ट्रोमा को बनाए रखने और मेजबान स्ट्रोमल कोशिकाओं के साथ-साथ15प्रदान करने के लिए उप-गुर्दे कैप्सूल की क्षमता के कारण चमड़े के नीचे प्रत्यारोपण की तुलना में उप-गुर्दे कैप्सूल में प्रत्यारोपण के लिए अधिक से अधिक ट्यूमर ले-दरों की सूचना दी गई थी।
अधिकांश अध्ययनों में NOD/SCID इम्यूनोडिफिशिएंसी चूहों का उपयोग किया जाता है, जिसमें प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाओं की कमी16 है और अन्य उपभेदों की तुलना में ट्यूमर एनग्रफ्टमेंट, विकास और मेटास्टेसिस को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है14। हालांकि, अतिरिक्त निगरानी की आवश्यकता है क्योंकि वे13वर्ष की आयु के 3-4 महीने के रूप में थाइमिक लिंफोमा विकसित कर सकते हैं। एससीआईडी चूहों में उगाए गए ओवेरियन ट्यूमर प्रत्यारोपण में, बी कोशिकाओं की वृद्धि को सफलतापूर्वक रिटक्सीमाब द्वारा बाधित किया गया था, लिंफोमा के विकास को रोकता था, लेकिन ओवेरियन ट्यूमर17के एनग्रफ्टमेंट को प्रभावित किए बिना।
हाल ही में, एनएसजी (मंजूरी। सीजी-पीआरडीसीscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)चूहों, interleukin 2 रिसेप्टर गामा चेन18encoding जीन में एक नल उत्परिवर्तन ले, PDX मॉडल की पीढ़ी के लिए एक अक्सर इस्तेमाल किया तनाव बन गया । चूहों की भावी पीढ़ियों के लिए स्थापित पीडीएक्स मॉडलों से ट्यूमर 3 से 6 पीढ़ियों के लिए हिस्टोलॉजिकल और आणविक गुणों को बनाए रखने के लिए सूचित कर रहे हैं19,20। कई अध्ययनों से पता चला है कि पीडीएक्स मॉडल में उपचार के परिणाम उनके संबंधित रोगियों की नकलकरतेहैं 2,3, 4,21,22,,23.22 गैर छोटे फेफड़ों के कैंसर और कोलोरेक्टल कार्सिनोमा के लिए पीडीएक्स मॉडल में कीमोथेरेपी के लिए प्रतिक्रिया दर एक ही दवाओं के लिए नैदानिक परीक्षणों में समान था24,,25। नैदानिक परीक्षणों में नामांकित रोगियों के लिए विकसित पीडीएक्स मॉडल में किए गए अध्ययनों ने इसी रोगियों में चिकित्सकीय रूप से देखे गए दवाओं के समान परीक्षण दवाओं के लिए प्रतिक्रियाओं का प्रदर्शन किया2,,3,,4।
पीडीएक्स मॉडल के साथ मिलकर रोगी ट्यूमर के उच्च-थ्रूपुट जीनोमिक विश्लेषण विशिष्ट जीनोमिक परिवर्तन और चिकित्सीय प्रतिक्रिया के बीच सहसंबंधों का अध्ययन करने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण प्रदान करते हैं। इनका वर्णन26,27के कुछ प्रकाशनों में किया गया है . उदाहरण के लिए, ईजीएफआर प्रवर्धन को ले जाने वाले कोलोरेक्टल पीडीएक्स मॉडल के सेट में ईजीएफआर अवरोधक सेटुक्सिमाब के लिए चिकित्सीय प्रतिक्रियाएं, रोगियों में सेटुक्सीब के समानांतर नैदानिक प्रतिक्रियाएं28।
पीडीएक्स मॉडल के विकास और अनुप्रयोग से जुड़ी कुछ चुनौतियां हैं। उनमें से ट्यूमर विषमता29,,30 है जो पीडीएक्स के भीतर उच्च प्रसार क्षमता के साथ एक एकल सेल क्लोन के रूप में उपचार प्रतिक्रिया व्याख्या की सटीकता से समझौता कर सकता है, अन्य लोगों को31से आगे बढ़ा सकता है, इस प्रकार विषमता का नुकसान होता है। इसके अतिरिक्त, जब पीडीएक्स विकसित करने के लिए एकल ट्यूमर बायोप्सी का उपयोग किया जाता है, तो कुछ सेल आबादी को याद किया जा सकता है और अंतिम भ्रष्टाचार में प्रतिनिधित्व नहीं किया जाएगा। इस समस्या को हल करने के लिए प्रत्यारोपण के लिए एक ही ट्यूमर से कई नमूनों की सिफारिश की जाती है। हालांकि पीडीएक्स ट्यूमर में मूल दाता ट्यूमर के सभी सेल प्रकार होते हैं, इन कोशिकाओं को धीरे-धीरे मुरीन मूल 3 के लोगों द्वारा प्रतिस्थापित कियाजाताहै। पीडीएक्स मॉडल में मुरीन स्ट्रोमा और मानव ट्यूमर कोशिकाओं के बीच परस्पर क्रिया अच्छी तरह से समझ में नहीं आता है। फिर भी, स्ट्रोमल कोशिकाओं को ट्यूमर माइक्रोएनवायरमेंट33को फिर से काटना दिखाया गया।
इन सीमाओं के बावजूद, पीडीएक्स मॉडल ट्रांसलेशनल रिसर्च के साथ-साथ रोगी चिकित्सा का चयन करने के लिए व्यक्तिगत दवा के लिए सबसे मूल्यवान उपकरणों में से एक है। पीडीएक्स के प्रमुख अनुप्रयोगों में बायोमार्कर खोज और दवा परीक्षण शामिल हैं। पीडीएक्स मॉडल का उपयोग दवा प्रतिरोध तंत्रों का अध्ययन करने और दवा प्रतिरोध34,35को दूर करने के लिए रणनीतियों की पहचान करने के लिए भी सफलतापूर्वक किया जाता है । वर्तमान पांडुलिपि में वर्णित दृष्टिकोण शोधकर्ता को मानव ट्यूमर में संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करने और वीवो में इसी दवाओं की प्रभावकारिता का आकलन करने की अनुमति देताहै, चूहों में engrafted ट्यूमर जो शुरू में जीनोमिक विशेषता थे शरण । यह प्रोटोकॉल अंडाशय के ट्यूमर का उपयोग करता है जो इंट्रापेरिटोनेली रूप से ढैर्यता से होता है , लेकिन चूहों 2 ,3,,12में बढ़ने के लिए किसी भी प्रकार के ट्यूमर पर पर्याप्त रूप से आक्रामकहोताहै ।
Protocol
Representative Results
Discussion
हम उन दृष्टिकोण और प्रोटोकॉल का वर्णन करते हैं जो हम पीडीएक्स मॉडल में “नैदानिक परीक्षण” का संचालन करते थे जो ट्यूमर की आणविक विशेषताओं का लाभ उठाता है जैसा कि जीनोमिक प्रोफाइलिंग द्वारा प्राप्त किया ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
हम मेयो क्लिनिक सेंटर फॉर इंडिविजुअल मेडिसिन (सीआईएम) के सदस्यों डॉ लिन यांग और फेई आर हैरिस, एमएस को प्रयोगों के संचालन में मदद के लिए धन्यवाद देते हैं । इस काम को श्री और श्रीमती नील ई. Eckles ‘ उपहार व्यक्तिगत चिकित्सा (CIM) के लिए मेयो क्लिनिक केंद्र के लिए समर्थन किया गया था ।
Materials
| 3M Vetbond | 3M, Co. | 1469SB | |
| anti-AKT antibody | Cell Signaling Technologies, Inc. | 9272 | |
| Anti-GAPDH antibody(G-9) | Santa Cruz Biotech. Inc. | sc-365062 | |
| Anti-MAPK antibody | Cell Signaling Technologies, Inc. | 9926 | |
| Anti-phospho-AKT antibody | Cell Signaling Technologies, Inc. | 9271 | |
| Anti-mTOR antibody | Cell Signaling Technologies, Inc. | 2972 | |
| Anti-Phospho-mTOR antibody | Cell Signaling Technologies, Inc. | 2971 | |
| Anti-Phospho-S6 antibody | Cell Signaling Technologies, Inc. | 4858 | |
| Anti-Rictor antibody | Cell Signaling Technologies, Inc. | 2114 | |
| Anti-S6 antibody | Cell Signaling Technologies, Inc. | 2217 | |
| Captisol | ChemScene, Inc. | cs-0731 | |
| Carboplatin | NOVAPLUS, Inc. | 61703-360-18 | |
| DMEM | Mediatech, Inc. | 10-013-CV | |
| Easy-A Hi-Fi PCR Cloning Enzyme | Agilent, Inc. | 600404-51 | |
| Lubricant | Cardinal Healthcare | 82-280 | |
| Matrigel | Corning, Inc. | 356234 | |
| McCoy's media | Mediatech, Inc. | 10-050-CV | |
| MK-2206 | ApexBio, Inc. | A3010 | |
| MK-8669 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | AP23573 | |
| Nair Sensitive Skin | Church & Dwight Co. | Nair Hair Remover Shower Power Sensitive | |
| NOD/SCID mice | Charles River, Inc. | NOD.CB17-Prkdcscid/NCrCrl | |
| Paclitaxel | NOVAPLUS, Inc. | 55390-304-05 | |
| PEG400 | Millipore Sigma, Inc. | 88440-250ML-F | |
| Perjeta | Genetech, Co. | Pertuzumab | |
| Rituximab | Genetech, Co. | Rituxan | |
| RPMI1640 | Mediatech, Inc. | 10-040-CV | |
| SCID mice | Harlan Laboratories, Inc. | C.B.-17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg | |
| SLAx 13-6MHz linear transducer | FUJIFILM SonoSite, Inc | HFL38xp | |
| SonoSite S-series Ultrasound machine | FUJIFILM SonoSite, Inc | SonoSite SII | |
| Tween 80 | Millipore Sigma, Inc. | P4780-100ML |
References
- Tentler, J. J., et al. Patient-derived tumour xenografts as models for oncology drug development. Nature Reviews Clinical Oncology. 9, 338-350 (2012).
- Marangoni, E., et al. A new model of patient tumor-derived breast cancer xenografts for preclinical assays. Clinical Cancer Research. 13, 3989-3998 (2007).
- Zhang, X., et al. A renewable tissue resource of phenotypically stable, biologically and ethnically diverse, patient-derived human breast cancer xenograft models. Cancer Research. 73, 4885-4897 (2013).
- Hidalgo, M., et al. Patient-derived xenograft models: an emerging platform for translational cancer research. Cancer Discovery. 4, 998-1013 (2014).
- Weroha, S. J., et al. Tumorgrafts as in vivo surrogates for women with ovarian cancer. Clinical Cancer Research. 20, 1288-1297 (2014).
- Rubio-Viqueira, B., et al. Optimizing the development of targeted agents in pancreatic cancer: tumor fine-needle aspiration biopsy as a platform for novel prospective ex vivo drug sensitivity assays. Molecular Cancer Therapeutics. 6, 1079-1088 (2007).
- Rubio-Viqueira, B., Hidalgo, M. Direct in vivo xenograft tumor model for predicting chemotherapeutic drug response in cancer patients. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 85, 217-221 (2009).
- Ricci, F., et al. Patient-derived ovarian tumor xenografts recapitulate human clinicopathology and genetic alterations. Cancer Research. 74, 6980-6990 (2014).
- Fleming, J. M., et al. Local regulation of human breast xenograft models. Journal of Cellular Physiology. 224, 795-806 (2010).
- Hoffman, R. M. Patient-derived orthotopic xenografts: better mimic of metastasis than subcutaneous xenografts. Nature Reviews Cancer. 15, 451-452 (2015).
- Jung, J., Seol, H. S., Chang, S. The Generation and Application of Patient-Derived Xenograft Model for Cancer Research. Cancer Research and Treatment. 50, 1-10 (2018).
- Sivanand, S., et al. A validated tumorgraft model reveals activity of dovitinib against renal cell carcinoma. Science Translational Medicine. 4, 137-152 (2012).
- Pavía-Jiménez, A., Tcheuyap, V. T., Brugarolas, J. Establishing a human renal cell carcinoma tumorgraft platform for preclinical drug testing. Nature Protocols. 9, 1848-1859 (2014).
- Fridman, R., Benton, G., Aranoutova, I., Kleinman, H. K., Bonfil, R. D. Increased initiation and growth of tumor cell lines, cancer stem cells and biopsy material in mice using basement membrane matrix protein (Cultrex or Matrigel) co-injection. Nature Protocols. 7, 1138-1144 (2012).
- Cutz, J. C., et al. Establishment in severe combined immunodeficiency mice of subrenal capsule xenografts and transplantable tumor lines from a variety of primary human lung cancers: potential models for studying tumor progression-related changes. Clinical Cancer Research. 12, 4043-4054 (2006).
- Siolas, D., Hannon, G. J. Patient-derived tumor xenografts: transforming clinical samples into mouse models. Cancer Research. 73, 5315-5319 (2013).
- Butler, K. A., et al. Prevention of Human Lymphoproliferative Tumor Formation in Ovarian Cancer Patient-Derived Xenografts. Neoplasia. 19, 628-636 (2017).
- Cao, X., et al. Defective lymphoid development in mice lacking expression of the common cytokine receptor gamma chain. Immunity. 2, 223-238 (1995).
- Dobbin, Z. C., et al. Using heterogeneity of the patient-derived xenograft model to identify the chemoresistant population in ovarian cancer. Oncotarget. 5, 8750-8764 (2014).
- Choi, Y. Y., et al. Establishment and characterisation of patient-derived xenografts as paraclinical models for gastric cancer. Scientific Reports. 6, 22172 (2016).
- Malaney, P., Nicosia, S. V., Davé, V. One mouse, one patient paradigm: New avatars of personalized cancer therapy. Cancer Letters. 344, 1-12 (2014).
- Rosfjord, E., Lucas, J., Li, G., Gerber, H. P. Advances in patient-derived tumor xenografts: from target identification to predicting clinical response rates in oncology. Biochemical Pharmacology. 91, 135-143 (2014).
- Braekeveldt, N., Bexell, D. Patient-derived xenografts as preclinical neuroblastoma models. Cell and Tissue Research. 372, 233-243 (2018).
- ‘Perez-Soler, R., et al. Response and determinants of sensitivity to paclitaxel in human non-small cell lung cancer tumors heterotransplanted in nude mice. Clinical Cancer Research. 6, 4932-4938 (2000).
- Fichtner, I., et al. Anticancer drug response and expression of molecular markers in early-passage xenotransplanted colon carcinomas. European Journal of Cancer. 40, 298-307 (2004).
- Gao, H., et al. High-throughput screening using patient-derived tumor xenografts to predict clinical trial drug response. Nature Medicine. 21, 1318-1325 (2015).
- Izumchenko, E., et al. Patient-derived xenografts effectively capture responses to oncology therapy in a heterogeneous cohort of patients with solid tumors. Annals of Oncology. 28, 2595-2605 (2017).
- Bertotti, A., et al. A molecularly annotated platform of patient-derived xenografts (“xenopatients”) identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer. Cancer Discovery. 1, 508-523 (2011).
- Mengelbier, L. H., et al. Intratumoral genome diversity parallels progression and predicts outcome in pediatric cancer. Nature Communications. 27, 6125 (2015).
- McGranahan, N., Swanton, C. Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future. Cell. 168, 613-628 (2017).
- Marusyk, A., et al. Non-cell-autonomous driving of tumour growth supports sub-clonal heterogeneity. Nature. 514, 54-58 (2014).
- Braekeveldt, N., et al. Neuroblastoma patient-derived orthotopic xenografts reflect the microenvironmental hallmarks of aggressive patient tumours. Cancer Letters. 375, 384-389 (2016).
- DeRose, Y. S., et al. Tumor grafts derived from women with breast cancer authentically reflect tumor pathology, growth, metastasis and disease outcomes. Nature Medicine. 17, 1514-1520 (2011).
- Das Thakur, M., et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance. Nature. 494, 251-255 (2013).
- Girotti, M. R., et al. Application of Sequencing, Liquid Biopsies, and Patient-Derived Xenografts for Personalized Medicine in Melanoma. Cancer Discovery. 6, 286-299 (2016).
- Murphy, S. J., et al. Mate pair sequencing of whole-genome-amplified DNA following laser capture microdissection of prostate cancer. DNA Research. 19, 395-406 (2012).
- Smadbeck, J. B., et al. Copy number variant analysis using genome-wide mate-pair sequencing. Genes Chromosomes and Cancer. 57, 459-470 (2018).
- Kovtun, I. V., et al. Lineage relationship of Gleason patterns in Gleason score 7 prostate cancer. Cancer Research. 73, 3275-3284 (2013).
- Paster, E. V., Villines, K. A., Hickman, D. L. Endpoints for mouse abdominal tumor models: refinement of current criteria. Comparative Medicine. 59, 234-241 (2009).
- Schneider, C. A., Rasband, W. S., Eliceiri, K. W. NIH Image to ImageJ: 25 years of image analysis. Nature Methods. 9, 671-675 (2012).
- Cheng, Y., et al. MK-2206, a novel allosteric inhibitor of Akt, synergizes with gefitinib against malignant glioma via modulating both autophagy and apoptosis. Molecular Cancer Therapeutics. 11, 154-164 (2012).
- Rivera, V. M., et al. Ridaforolimus (AP23573; MK-8669), a potent mTOR inhibitor, has broad antitumor activity and can be optimally administered using intermittent dosing regimens. Molecular Cancer Therapeutics. 10, 1059-1071 (2011).
- Heitjan, D. F., Manni, A., Santen, R. J. Statistical analysis of in vivo tumor growth experiments. Cancer Research. 53, 6042-6050 (1993).
- Vargas, R., et al. Case study: patient-derived clear cell adenocarcinoma xenograft model longitudinally predicts treatment response. NPJ Precision Oncology. 2, 14 (2018).
- Harris, F. R., et al. Targeting HER2 in patient-derived xenograft ovarian cancer models sensitizes tumors to chemotherapy. Molecular Oncology. 13, 132-152 (2019).
- Fidler, I. J., et al. Modulation of tumor cell response to chemotherapy by the organ environment. Cancer and Metastasis Reviews. 13, 209-222 (1994).
