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Medicine

Gastrectomia a maniche nei topi con clip chirurgiche

doi: 10.3791/60719 Published: November 14, 2020

Summary

La prevalenza del diabete e dell'obesità è in continuo aumento in tutto il mondo. I meccanismi tra diabete, obesità e mortalità e co-morbidità associati devono essere ulteriormente studiati. Qui, presentiamo un protocollo per la gastrectomia manica (SG) negli animali come modello preclinico semplice di chirurgia bariatrica.

Abstract

Il numero di persone in sovrappeso e obese è in continuo aumento sia nella popolazione adulta che adolescenziale. Ciò coincide con l'aumento del fenomeno universale del diabete di tipo 2 (T2D) e di altri problemi metabolici. La chirurgia bariatrica, come la SG, è attualmente uno dei trattamenti a lungo termine più efficaci e comunemente usati per l'obesità e il T2D, ma l'associazione tra di loro non è ancora completamente esplorata. I meccanismi alla base dei risultati osservati dopo la chirurgia bariatrica nell'uomo possono essere studiati sulla base di studi preclinici sugli animali. La SG riduce il peso corporeo, livelli di glucosio e molti parametri metabolici, ed è facile da eseguire con una bassa incidenza di complicazioni. L'obiettivo di questo lavoro è quello di fornire un metodo semplice e un modello preclinico semplice di chirurgia bariatrica negli animali per i ricercatori.

Introduction

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La prevalenza dell'obesità è quasi triplicata in tutto il mondo dal 1975. Nel 2016, più di 1,9 miliardi di adulti di età superiore ai 18 anni erano in sovrappeso e oltre 650 milioni di adulti erano obesi. Anche la prevalenza del T2D nella popolazione adulta è raddoppiata dal 4,7% all'8,5%, con un numero che è aumentato da 108 milioni a 422 milioni di adulti tra il 1980 e il 2014 a livelloglobale 1. La maggior parte degli interventi chirurgici bariatrici si tras danno luogo a una significativa perdita di peso, una riduzione del grasso corporeo e un miglioramento della tolleranza al glucosio, dell'insulino-resistenza e del controllo deldiabete 2. Oltre alla perdita di peso e alla remissione di T2D, la chirurgia bariatrica produce ulteriori vantaggi per la salute come il controllo dell'ipertensione e una minore incidenza di alcuni tipi di sviluppo e progressione del cancro correlatiall'obesità 3. La chirurgia bariatrica induce anche una remissione completa durevole e parziale di T2D e riduce il rischio di malattia coronarica maggiore di dieci anni (CHD) e un certo grado di rischio cerebrovascolare. Tuttavia, i meccanismi sottostanti non sono completamente compresi4.

Ci sono diverse procedure per la chirurgia bariatrica/metabolica. Entrambi gli interventi di bypass restrittivo e gastrointestinale forniscono effetti positivi sulmetabolismo 5. Dei modelli chirurgici bariatrici, SG e bypass gastrico Roux-en-Y modificato hanno un successo maggiore e tassi di mortalità più bassi e dimostrano modelli affidabili di chirurgia di bypass restrittivo e gastrointestinale neitopi 6. Anche se la chirurgia di bypass gastrointestinale fornisce più perdita di peso e un miglioramento significativo della tolleranza al glucosio e steatosi del fegato rispetto alla procedura restrittiva a lungo termine, il SG produce ancora un buon controllo del peso corporeo e livelli di glucosio ed è facile da eseguire con una bassa incidenza di complicazioni6. La percentuale di SG è aumentata dal 30% al 54% e la chirurgia di bypass gastrico Roux-en-Y è diminuita dal 52% al 32% dal 2008 al 20147. Attualmente, laparoscopica SG è la procedura bariatrica più comunemente eseguita a livello nazionale all'interno dei centri accademici negli Stati Uniti8. Anche se ci sono stati molti rapporti pubblicati riguardanti i processi patofsiologici tra chirurgia bariatrica, diabete e obesità, abbiamo bisogno di più esperimenti sugli animali per esplorare ulteriormente meccanismi sconosciuti.

Questo protocollo mira a produrre un metodo animale per studiare i meccanismi alla base dei risultati visti dopo la chirurgia bariatrica nell'uomo. L'attuale studio traslazione può fornire informazioni sul meccanismo dell'obesità e del trattamento T2D da parte della SG.

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Protocol

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Tutte le procedure per l'uso degli animali sono state approvate dal Comitato Nazionale Yang-Ming University Institutional Animal Care and Use e rispettate la "Guida per la cura e l'uso degli animali da laboratorio. 8th edition, 2011". La procedura anestetica è stata eseguita secondo le linee guida per il controllo del dolore, l'anestesia, la cura preoperatoria e postoperatoria per gli animali sperimentali della National Yang Ming University, ICAUC-016, 2015, 1st edizione.

1. Preparazione degli animali

  1. Ottenere 20 topi maschi di tipo selvaggio C57BL/6 di 8 settimane dal National Laboratory Animal Center (NLAC) che pesano circa 16-18 grammi. Assegnare casualmente questi topi nel SG o nel gruppo di operazioni finte con 10 topi ciascuno.
  2. Avviare i topi su chow o una dieta ad alto contenuto di grassi (vedi Supplemental File) prima degli interventi chirurgici bariatrici o finti9. Produrre obesità indotta dalla dieta con almeno 2 settimane preoperatorie dell'HFD.
  3. Ospita i topi nel National Yang-Ming University Laboratory Animal Center sotto un ciclo chiaro-scuro di 12:12 con esordio leggero alle 07:00 A.M. e consentire l'alimentazione gratuita al chow e all'acqua dei roditori standard.
  4. Limitare tutti gli animali dal cibo, ma consentire l'accesso gratuito all'acqua la notte prima dell'intervento chirurgico.

2. Preparazione preoperatoria generale

  1. Veloci i topi per almeno 6 ore prima dell'intervento chirurgico. Indurre l'anestesia in una camera di induzione con 5% isoflurane e ossigeno (entrambi 3-4 L/min).
    1. Controllare la profondità dell'anestesia assicurando che la stimolazione del pizzico (micro-pinne lisce seghettate curve smussate) della zampa posteriore, della zampa anteriore e dell'orecchio non evochi alcun riflesso motorio. Somministrare antibiotici (25 mg/kg cefazolina) tramite iniezioni sottocutanee prima dell'operazione.
  2. Assegnare una particolare area di lavoro per le procedure chirurgiche. Pulire l'area chirurgica e spruzzare il tavolo chirurgico con la soluzione alcolica 75% prima di un'operazione.
  3. Posizionare il topo nel cono naso e mantenere l'anestesia con 2% isoflurane (2 L/min) e ossigeno (4 L/min).
  4. Per la gastrectomia della manica e il funzionamento farsa, dopo aver confermato l'adeguata profondità dell'anestesia mediante stimolazione delle dita dei piedi, applicare il gel 0,2% carbomero sugli occhi del topo per evitare occhi asciutti.
  5. Utilizzare un rasoio elettrico per radere i capelli dall'addome allo sterno. Rimuovere e pulire i capelli rimanenti con una crema depilatoria. Posizionare e fissare il mouse sul tavolo chirurgico in posizione supina.
  6. Disinfettare la parete addominale del topo con soluzioni povidone-iodio alternate al 75% di alcol per 3 applicazioni.

3. Gastrectomia a maniche e procedure fittizie

  1. Laparotomia mediana
    1. Utilizzare una micro-forbice per fare un'incisione midline di 1-1,5 cm di lunghezza nell'addome superiore.
  2. Esternazione dello stomaco e dell'intestino
    1. Eseguire la procedura SG con l'aiuto di un microscopio di sertizio o una lente di ingrandimento, se necessario, per prevenire l'imprevedibile sanguinamento e lo shock ipovolemico.
    2. Utilizzare due micro-force seghettate lisce curve per spostare delicatamente lo stomaco e completarlo esternare.
    3. Dividere con attenzione il legamento gastrosplenico che collega lo stomaco sinistro alla milza utilizzando una sonda con punta di cotone ed elettrocautera secondo necessità, sezionando così il fundus gastrico dalla milza circostante e da altri organi interni.

4. Isolamento dello stomaco e clip

NOTA: L'SG per i mouse è stato eseguito utilizzando la nuova tecnica di applier clip come precedentemente pubblicato10.

  1. Allungare il fondo e il pylorus dello stomaco delicatamente e lateralmente con le forcelle, identificare la linea mediana (Figura 1 e Figura 2), e applicare con attenzione le clip chirurgiche a metà del lato mediale della linea mediana dello stomaco dalla giunzione gastroesofagea in modo inferiore e il polo inferiore in modo superiore. Bloccare ed escludere circa il 75-80% dello stomaco, creando così l'intera manica laterale dello stomaco(Figura 1 e Figura 2).
  2. Spostare l'intestino sulla pelle nuda sul lato e coprirlo con una garza idratante caldo-salina ed eseguire l'idratazione intraperitoneale come necessario per prevenire la disidratazione e l'ipotermia.
  3. Resect lo stomaco tagliato laterale, rimuovere la manica esclusa dello stomaco con microscissori e quindi sterilizzare il bordo tagliato dello stomaco con soluzione povidone-iodio.
  4. Esonda la linea di clip con una sutura non assorbibile monofilamento 5-0 per non garantire perdite. Nodo le estremità della sutura e ancorare alle clip su entrambe le estremità.
  5. Riportare lo stomaco e l'intestino nella posizione corretta nella cavità addominale e chiudere l'addome con una sutura continua e discontinua in esecuzione 5-0 monofilamento non assorbibile alla fascia e alla parete addominale.
  6. Somministrare analgesici con chetoprofene (2-5 mg/kg) e antibiotici con cefazolina (25 mg/kg) intraperitonealmente dopo l'intera procedura.

5. Procedura Sham di SG

  1. Eseguire una procedura simile a quanto descritto in precedenza con una laparotomia della linea mediana ed esternare l'intestino e lo stomaco utilizzando una copertura di garza salina calda a 37 gradi centigradi per 5 minuti.
  2. Riportare lo stomaco e l'intestino ai siti appropriati di questi organi interni.
  3. Chiudere la parete addominale con attenzione come descritto in precedenza con 2 strati di chiusura continua e discontinua alla fascia e alla pelle utilizzando suture monofilament lente o non assorbibili. Somministrare analgesici con chetoprofene (2-5 mg/kg) e antibiotici con cefazolina (25 mg/kg) intraperitonealmente dopo l'intera procedura.

6. Cura postoperativa generale

  1. Fermare isoflurane e continuare con un flusso d'aria stanza di 3-5 L/min fino a quando il mouse è completamente sveglio.
  2. Continua a guardare il mouse mentre riacquista mobilità e inizia a camminare intorno alla gabbia.
  3. Posizionare il mouse in un'incubatrice indipendente di 30 gradi per 5 giorni. Assicurarsi che ci sia un solo topo per gabbia per evitare che i topi si feriso a vicenda.
  4. Restituire l'accesso gratuito a un alimento di dieta gel (dieta gel ad alto contenuto di grassi: 10% strutto, 10% zucchero liquido, 57% acqua) per 3 giorni dopo l'intervento chirurgico e reintrodurre la precedente dieta assegnata 3 giorni dopo l'intervento chirurgico.
  5. Iniettare sottocutaneamente o intraperitonealmente chetoprofene (2-5 mg/kg) e cefazolina (25 mg/kg) per 1 giorno dopo l'operazione.
  6. Valutare il peso corporeo del topo settimanalmente per tutto il periodo di studio. Fornire chetoprofene (2-5 mg/kg) mediante iniezione intraperitoneale per il controllo del dolore una volta al giorno se necessario se l'animale è in difficoltà dopo l'operazione.
    NOTA: Qui, il tasso di sopravvivenza di SG era del 90% dopo il periodo di apprendimento.

7. Valutazione dei parametri metabolici

  1. Topi veloci per 6 h, e prendere campioni di sangue di base (0 min). Ottenere tutti i campioni di sangue dalla punta della vena della coda di topi in movimentolibero 11,12.
  2. Consegnare 1 mg/g di 50% dextrose per iniezione intraperitoneale per il test di tolleranza al glucosio.
  3. Misurare la glicemia dalle punte delle vene della coda dei topi in movimento liberamente a 0, 5, 15, 30, 60 e 120 min dopo la somministrazione del glucosio su campioni duplicati utilizzando glucometri e strisce di prova.
  4. Conservare l'intero campione di sangue (n - 10 per ogni gruppo) a temperatura ambiente con coagulazione per 30 minuti.
  5. Centrifugare il campione di sangue a 3.000 x g per 10 minuti a 4 gradi centigradi.
  6. Trasferire il plasma in tubi separati senza disturbare i coaguli di sangue e conservare a -80 gradi centigradi.
  7. Studiare i campioni di plasma alla fine dello studio utilizzando mouse commerciali KIT ELISA per emoglobina A1c (HBA1c), glucosio, colesterolo, e livelli di insulina secondo le linee guida del produttore.

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Representative Results

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I risultati dell'operazione sono illustrati nelle figure 3 e nella figura 4. Il tasso di sopravvivenza dello studio era del 90%. Un topo è morto nel gruppo finto a causa di debolezza e un altro topo è morto nel gruppo SG il terzo giorno dopo l'operazione per motivi sconosciuti. I risultati ottenuti sulla perdita di peso (Figura 3A) dopo l'operazione (alla settimana 3) sui topi alimentati con HFD erano abbastanza simili a quelli osservati negli esseri umani, con una perdita di peso corporeo finale di circa il 15-20%13. Lo studio ha anche dimostrato che il livello di colesterolo (Figura 3B) è diminuito in modo significativo dopo l'intervento chirurgico SG nei topi alimentati con HFD.

Una migliore sensibilità all'insulina e tolleranza al glucosio sono stati osservati subito dopo l'intervento chirurgico da un test di tolleranza al glucosio intraperitoneale (IPGTT). Nello studio attuale, abbiamo dimostrato che l'obesità indotta da HFD evocava insulino-resistenza e intolleranza al glucosio nei topi di tipo selvaggio C57BL/6 e può essere corretta da SG. Dopo SG, l'insulino-resistenza, glucosio, e livelli di lipidi tutti migliorati in questo studio.

Figure 1
Figura 1: Procedure chirurgiche di SG.
(A) La clip chirurgica da 5 mm utilizzata in questo modello sperimentale. (B) Controllare la profondità dell'anestesia con la stimolazione del pizzico. (C,D) Applicare la clip sulla metà del lato mediale della linea mediana dello stomaco dalla giunzione gastroesofagea inferiore e inferiore del palo. (E) Sterilizzare e suturare il bordo tagliato dello stomaco per garantire nessuna perdita. (F-H) Idratare i topi con salina calda, riportare lo stomaco e l'intestino al sito corretto nella cavità addominale. Chiudere con attenzione la cavità addominale. Recuperare dallo stato di anesthetizing nella camera di induzione e tornare alla gabbia quando la condizione è stata completamente recuperata e stabilizzata. Si prega di fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 2
Figura 2: Siti di utilizzo chirurgico di clip allo stomaco. Si prega di fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 3
Figura 3: L'effetto di SG su (A) cambiamenti di peso corporeo settimanale e (B) livello di colesterolo.
I dati sono rappresentati come ± SD. < 0.001. Si prega di fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 4
Figura 4: Effetto di SG su (A) IPGTT (B) Hba1c e (C) HOMA-IR alla fine dello studio.
(n : 5 VSG; n : 7 farsa); I dati sono rappresentati come ± SD. < 0.001. Si prega di fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Discussion

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La maggior parte dei potenziali studi di coorte hanno confermato che l'aumento dell'indice di massa corporea è legato all'aumento della mortalità. L'obesità è associata a un rischio maggiore di diabete, malattie cardiovascolari (CVD) e morte in entrambi i sessi. I processi patologici specifici hanno stabilito un legame tra diabete, obesità e mortalità14. Le revisioni sistematiche indicano i benefici della chirurgia bariatrica nella riduzione dei fattori di rischio per la CVD con prove per la regressione dell'ipertrofia ventricolare e una migliore funzione diastolicae 15. La chirurgia bariatrica/metabolica può migliorare i fattori di rischio cvD tradizionali nei pazienti diabetici obesi, e il rischio di CHD e di CHD fatale di 10 anni ha dimostrato di essere ridotto fino al 50% dopo varie procedure chirurgiche bariatrico/metaboliche in pazienti obesi con T2D4.

La chirurgia bariatrica è la strategia terapeutica a lungo termine più efficace per l'obesità. I miglioramenti significativi dei parametri metabolici dalla chirurgia bariatrica come il profilo lipidico, biomarcatori infiammatori, pressione sanguigna, e insufficienza cardiaca sono anche notato soprattutto nel controllo diabetico di tipo 2 inaspettato. SG ha ridotto e modificato l'infiammazione e lo sviluppo del tessuto adiposo e ha probabilmente ridotto il rischio di aterosclerosi.

I cambiamenti degli ormoni gastro-intestinali potrebbero svolgere un ruolo nel controllo del peso a lungotermine 16,17. L'SG ha anche ridotto l'apporto calorico e normalizzato il controlloglicemico 18. Gli effetti di tolleranza glicemica correlati alla chirurgia del bypass gastrico sono correlati agli effetti ormonali di elemosità evocati bypassando l'intestino prossimale dalle teorieattuali 19. Tuttavia, il SG ha dimostrato l'effetto antidiabetico comparabile, suggerendo ulteriori meccanismi sconosciuti non bypassabili anche oltre l'effetto del peptide 1 1recettore16,20. Lopez et al. hanno dimostrato che SG promuove la perdita di peso, migliora il profilo di colesterolo e glucosio, insensibilità leptina, e diminuisce l'insulino-resistenza, che è indipendente dai cambiamenti del livello di grelina nei ratti obesi di zucker21. Tutti questi problemi di cui sopra hanno bisogno di ulteriori studi sugli animali per chiarire la connessione con il diabete, l'obesità e le malattie. SG è una procedura bariatrica che non coinvolge bypass intestinale, che è diventato sempre più popolare negli ultimi decenni negli Stati Uniti e a livello globale a causa di complicazioni a lungo termine22.

La procedura chirurgica bariatrica è tecnicamente difficile e richiede molto tempo con elevata mortalità chirurgica e complicazione a lungo termine ed è il principale passo critico per piccoli esperimenti sugli animali. Il SG è attualmente la chirurgia più utilizzata per la riduzione del peso negli Stati Uniti perché è una procedura semplice con alta efficacia, bassa co-morbidità, e bassa mortalità. Questo protocollo ha vantaggi simili imitando la riduzione del peso e interventi chirurgici metabolici praticati di routine negli esseri umani. In generale, le tecniche chirurgiche sono abbastanza difficili nei topi a causa delle piccole dimensioni del corpo, e un microscopio sezionante è spesso necessario con alta mortalità chirurgica.

Schlager et al. hanno sviluppato un modello murino di SG con un'applicazione di clip chirurgica invece di una chiusura cucita a mano per lo stomaco. Questo modello animale ha dimostrato effetti simili della riduzione del peso corporeo e del controllo del glucosio, ma non è riuscito a rivelare una significativa proliferazione delle cellule dell'isolottopancreatico 10. Questo effetto sul metabolismo da questo modello di topi è simile alla chirurgia bariatrica/metabolica umana con una mortalità operativa molto bassa.

Questo studio attuale dimostra una costante riduzione del peso dopo che la SG nei topi alimentati da HFD con emoglobina glicata migliorata, IPGTT, HOMA-IR (valutazione del modello omeostatico per l'insulino-resistenza) e il livello di colesterolo. Questa procedura chirurgica è sicura e facile da eseguire nei topi.

Il tasso di sopravvivenza chirurgica di questo protocollo nel nostro laboratorio è di circa il 90% dopo un periodo di apprendimento e la procedura richiede meno di 15 minuti. Questo protocollo può fornire un valore significativo in futuri studi di piccoli roditori con fattibilità chirurgica, sicurezza, riproducibilità e rilevanza clinica. Questo metodo può anche essere utilizzato per evidenziare i cambiamenti fisiologici osservati dopo la chirurgia bariatrica negli esseri umani. La difficoltà della chirurgia SG gioca un fattore importante nel successo degli studi sugli animali. Questo protocollo è facile da eseguire, e imita il SG come comunemente praticato in altri studi animali e umani.

Questo modello animale può studiare la rilevanza clinica del diabete e dell'obesità utilizzando una breve procedura chirurgica con gastrectomia manica. Queste procedure possono ridurre il tempo di funzionamento e migliorare il tasso di sopravvivenza chirurgica. Il vantaggio principale di questo studio è quello di imitare gli esiti clinici della chirurgia bariatrica in pazienti umani utilizzando un semplice modello chirurgico.

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Disclosures

Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

Acknowledgments

Ringraziamo la signorina Isabelle Lu per la narrazione inglese.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
0.9% normal saline China Chemical & Pharmaceutical Co., Ltd.
5-0 monofilament suture Shineteh Inc. Taiwan Ethicon
Alm Shineteh Inc. Taiwan ST-A072PK UNIK
Animal Anesthesia Step Technology 0712VAP11076 Matrx
Barraqer-Troutman forceps Shineteh Inc. Taiwan ST-N309(H-4410) UNIK
cefazolin Taiwan veteran pharmacy company
Chow diet Research Diets
Glucose strips and glucometer BeneCheck BKM13-1 BeneCheck
HbA1c kit Level OKEH00661
Hematology system Fuji FUJI DRI-CHEM 4000i Europe
High Fat diet Research Diets 1810724 LabDiet
Iris Forceps Shineteh Inc. Taiwan ST-1210 UNIK
Iris Scissors Shineteh Inc. Taiwan ST-S011 UNIK
Isoflurane Panion & BF biotech INC 8547 Panion & BF
Ketoprofen Sigma 22071154 Sigma-Aldrich
Stereo microscope MicroTech SZ-5T MicroTech
Surgical clip (M) Echicon Inc., Somerville, NJ Size M, 5mm
Vidisic gel Dr. Gerhard Mann Chem.-pharm. Fabrik GmbH

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References

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Wei, J. H., Yeh, C. H., Lee, W. J., Lin, S. J., Huang, P. H. Sleeve Gastrectomy in Mice using Surgical Clips. J. Vis. Exp. (165), e60719, doi:10.3791/60719 (2020).More

Wei, J. H., Yeh, C. H., Lee, W. J., Lin, S. J., Huang, P. H. Sleeve Gastrectomy in Mice using Surgical Clips. J. Vis. Exp. (165), e60719, doi:10.3791/60719 (2020).

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