Summary
Suda bulunan α,β-doymamış bileşiklerin ve alkinlerin benzeri görülmemiş polifonksiyonize benzenlerin sentezine doğru persülfattan teşvik edilmiş metalsiz benzannülasyonu bildirilmiştir.
Abstract
Benzannasyon reaksiyonları yapısal olarak çeşitli benzen iskeletleri içine asiklik yapı taşları dönüştürmek için etkili bir protokol temsil eder. İşlevselleştirilmiş benzenlere yönelik klasik ve yeni yaklaşımlara rağmen, su metali içermeyen yöntemlerde sorun olmaya devam etmektedir ve poliikaben benzen bileşiklerini sentezlemek için kullanılan araçlar kümesini daha da genişletme fırsatını temsil etmektedir. Bu protokol, α,β-doymamış bileşiklerin ve alkinlerin benzannülasyonlarını araştırmak için, yüksek verimde benzeri görülmemiş işlevsel benzen halkaları sağlamak için operasyonel olarak basit bir deneysel kurulum tanımlar. Amonyum persülfat tercih edilen reaktiftir ve stabilite ve kolay kullanım gibi önemli avantajlar sağlar. Ayrıca, bir çözücü olarak su kullanımı ve metallerin yokluğu yönteme daha fazla sürdürülebilirlik vermek. Kurutma maddelerinin kullanımını önleyen değiştirilmiş bir çalışma prosedürü de protokole kolaylık katar. Ürünlerin saflaştırılması sadece bir silika fişi kullanılarak gerçekleştirilir. Substrat kapsamı şu anda terminal alkines ve α,β-doymamış alifatik bileşikler ile sınırlıdır.
Introduction
İşlevselleştirilmiş benzenler sentetik organikkimyadatartışmasız en çok kullanılan öncüleridir 1,2. Onlar ilaç, doğal ürünler ve fonksiyonel organik maddelerin ana rakam. Poliyedekbenze türevlerinin inşası için güçlü yaklaşımlar bildirilmiştir ve bunların arasında, aromatik nükleofilik veya elektrofilik ikame3,çapraz kaplin reaksiyonları4 ve yönlendirilmiş metalleşme5 yaygın yaklaşımlar olarak köklü yöntemler dir. Bununla birlikte, bu stratejilerin yaygın olarak uygulanması sınırlı substrat kapsamı, aşırı tepki ve regioselectivity sorunları tarafından engellenebilir.
Tandem siklizasyon reaksiyonları bir atom-ekonomik moda6,7,8işlevselleştirilmiş benzenlerin hızlı inşaat için klasik yöntemlere çok cazip bir alternatif temsil eder. Bu çerçevede benzannasyon reaksiyonları, asiklik yapı taşlarını değerli benzen iskeletlerine dönüştürmek için uygun bir protokolü temsil eder. Reaksiyon Bu sınıf kimyasal hammadde, mekanizmalar ve deneysel koşullar9,10,11çeşitli içeren çok yönlü bir metodolojidir.
Çalışmamızın amacı, benzeri görülmemiş işlevsel benzen halkaları oluşturmak için benzannulation reaksiyonu için basit ve pratik bir protokol geliştirmektir. Bu doğrultuda, ucuz kimyasal hammaddeler (α,β-doymamış bileşikler ve alkinler) kullanan suda metalsiz, persülfat aracılı benzannülasyonu araştırmak için yola çıktık.
Literatürde bildirilen yöntemlere göre çeşitli avantajlara dikkat çekilebilir. Metalsiz dönüşümler, sürdürülebilir kalkınmanın gerekliliğini karşılamak için gerekli tüm özelliklere sahiptir. Sadece birkaç söz etmek gerekirse, istenilen ürünlerden metal eser miktarları pahalı ve zorlu kaldırılması için gerek yoktur; reaksiyonlar oksijen ve neme karşı daha az duyarlı dır ve manipülasyonunu kolaylaştırır ve genel süreç normalde daha az pahalıdır12. Persülfat tuzları kararlı, kullanımı kolay ve yan ürün olarak sadece sülfat üretmek, böylece atık kirliliğini en aza indirmek için yeşil kimya girişimi ivme ekleyerek13. Su organik reaksiyonlar için uygun bir yeşil çözücü olarak kabul edilir: toksik olmayan, yanıcı olmayan, çok düşük bir kokusu vardır ve düşük bir maliyetle mevcuttur. Hatta suda çözünmez organik bileşikler "su üzerinde"14 sulu süspansiyonlar kullanılarak istihdam edilebilir ve bu basit sentetik protokoller yıllar boyunca artan dikkat kazanıyor.
Optimize edilmiş reaksiyon koşullarımız ve basit çalışma/arınma prosedürümüz, daha fazla işlevselleştirme için zengin fırsatlar sunan birkaç işlevsel benzen halkasına erişim sağlar.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
DİkKAT: Bu prosedürde kimyasalların kullanılmadan önce Malzeme Güvenliği Veri Sayfalarına (MSDS) başvurun. Çeşitli reaktifler ve çözücüler toksik, aşındırıcı veya yanıcı olduğundan, güvenlik gözlükleri, laboratuvar önlüğü ve nitril eldivenleri de dahil olmak üzere uygun kişisel koruyucu ekipman (PPE) kullanın. Tüm reaksiyonları duman kaputunda gerçekleştirin. Bu protokolde kullanılan sıvılar mikropipet aktarılır.
1. Alkinler ve α,β-doymamış bileşikler kullanan benzannasyon reaksiyonu
- 15 mL-test tüpüne (1 cm çapında) 2,0 mL distile su ekleyin. Sırayla fenilalanen (220 μL, 2.00 mmol, 2.0 equiv.), 2-cyclohexen-1-one (96.8 μL, 1.00 mmol, 1.0 equiv.) ve amonyum persülfat (1.5 mL taze hazırlanmış sulu çözelti 1.3 M, 2.00 mmol, 2.00 mmol, equi.).
- Kauçuk bir septum kullanarak tüpü kaplayın ve ısıtma sırasında nihai basınç birikimini önlemek için içine bir iğne yerleştirin.
- Tüpü alüminyum ısıtma bloğuna bir ocak üzerine yerleştirin ve 85 °C'de 8 saat boyunca güçlü karıştırma (1150 rpm) altında ısıtın.
- Reaksiyonun ilerlemesini takip etmek için reaksiyon ortamının 50 μL-aliquot'unu alın ve 1,5 mL konik bir şişeye aktarın. Şişeye 50 μL etil asetat ekleyin ve sallayın. Bir kılcal tüp ile organik üst tabaka toplamak ve TLC ile analiz.
NOT: Reaksiyon ilerlemesi TLC tarafından α,β-doymamış bileşik noktanın kaybolması ile ürünün UV ışığı altında görünümü (254 nm) karşılaştırılarak kontrol edilir. TLC analizi silika kaplı cam plakalar ile yapılır ve 92:8 heksantan/etil asetat ile geliştirilmiştir. Rf değerleri: fenilalanilen = 0.68; 2-sikloheksen-1-bir = 0.23; ürün 3e = 0,26.
DİkKAT: Fenilensetilen ve 2-sikloheksen-1-bir yanıcı, akut toksik ve hafif tahriş edicidir. Amonyum persülfat aşındırıcıdır ve mukoza zarlarını tahriş edebilir.
2. Çıkarma çalışması ve arınma
- Reaksiyon karışımını oda sıcaklığına kadar soğutun ve test tüpüne etil asetat (1 mL) ekleyin. Yaklaşık 1 dk için süspansiyon karıştırın ve sonra 1 dakika oda sıcaklığında 2.336 × g süspansiyon santrifüj. Pasteur pipet kullanarak organik üst tabaka çıkarın ve yuvarlak bir alt şişe aktarın. Bu adımı iki kez tekrarlayın.
NOT: Santrifüj adımı kurutma ajanlarının kullanımını önler ve herhangi bir nihai emülsiyon kolayca kırar. - Bir ham petrol elde etmek için bir döner evaporatör kullanarak azaltılmış basınç altında çözelti konsantre.
- SiO2 7,5 g (gözenek boyutu 60 Å, 35-70 μm partikül boyutu, flash kromatografi için) içeren bir Becker içine 92:8 oranında heksan / etil asetat karışımı 55 mL ekleyin. Homojen bir bulamaç elde etmek için şişeyi karıştırın. Bulamacı bir kolona (40 mm iç çap) aktarın ve çözücüyü eluting kolona paketlayın. Gerekirse, sabit fazherhangi bir kabarcıklar kaldırmak için bir kez daha elute.
- Ham yağı en az miktarda etil asetat içinde çözün ve bu çözeltiyi kolona aktarın. 92:8 heksanes/etil asetat karışımının aynı 55 mL'sini kullanarak, malzemeyi eter, kolon atıklarını test tüplerinde toplayın ve tlc ile istediğiniz saf ürünü elde edin.
- Çözeltiyi bir döner evaporatör üzerinde azaltılmış basınç altında yoğunlaştırın ve yüksek vakum altında son uçucu maddeleri en az 1 saat çıkarın. Saflaştırılmış ürünün numunesini CDCl3kullanarak 1 H ve 13C NMR analiz edin.
DİkKAT: Etil asetat ve heksanlar yanıcıdır. SiO2 tozu bir solunum tahriş edici.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Polisubstituted benzen (3b, Şekil 1) bizim protokol kullanılarak renksiz yağ (0.2741 g, 0.920 mmol, %92 verim) olarak izole edildi. Şekil 2 ve Şekil 3'tesunulan 1H ve 13C NMR spektrumlarında yapısı ve saflığı değerlendirilebilir. Merkezi benzen halkası üzerindeki aromatik protonların zirveleri (δ 8.37 ve δ 7.72 ppm) ürünün oluşumu için tanısal sinyaller olarak kullanılmıştır.
6,8-difenil-3,4-dihidronaphthalen-1(2H)-bir (3b). Rf = 0.26 (92:8 heksantan/etil asetat); 1H NMR (500 MHz, Kloroform-d):δ 8.37 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,28, 1,51 Hz, 2H), 7,49-7,37 (m, 8H), 2,89 (t, J = 6,02 Hz, 2H), 2,72 (ap t, J = 6,02 Hz, 2H), 2,09 (quint, J = 6.02 Hz, 2H). 13C NMR (125MHz, Kloroform-d): δ 23.19, 28.01, 39.02, 124.86, 127.00, 127.46, 127.64, 128.35, 128.85, 129.19, 133.17, 133.41, 139.13, 139.78, 140.81, 142.51, 198.60. HRMS m/z (ESI): calcd. c22H19O [M+H]+ 299.1436, 299.1420 bulundu.
Protokolümüz kullanılarak yüksek verimde çeşitli poliikayedek benzen halkaları hazırlanmıştır (Şekil 1). 15 Tüm ürünler 1H ve 13C NMR tarafından analiz edildi, yanı sıra yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi (HRMS) tam olarak karakterize etmek için.
GC analizi ürünlerin tespiti için alternatif bir yöntem olarak kullanılabilir; rağmen, TLC analizi de verimli çalışır. Tüm ürünler UV aktif ve temel KMnO4 sulu çözelti varlığında leke vardır. Silika bir fiş ürünlerin saflaştırılması için yeterlidir.
Optimal verimler alkinler ve α,β-doymamış bileşikler için sırasıyla 2:1 oranında istihdam edildiğinde elde edilebildi; 2 equiv. amonyum persülfat ve reaksiyon sıcaklığı olarak 85 °C. Optimizasyon sürecinde fenilalanilen 1a ve fumaronitril 2a arasındaki reaksiyon model reaksiyonu olarak seçilmiştir(Tablo 1). α,β-doymamış bileşiğin miktarının artırılması daha düşük bir sonuca yol açmıştır(Tablo 1, giriş 3). (NH4)2S2O8 miktarının değişimleri test edilmiş ve her senaryoda 3a üretiminde bir azalma gözlenmiştir(Tablo 1, girişler 4 ve 5). Reaksiyon sıcaklığının 25 °C'ye değiştirilmesi reaktivitenin tamamen kapanmasıyla sonuçlandı(Tablo 1, giriş 6). Reaksiyon sıcaklığının 95 °C'ye yükseltilmesi verimi artırmadı(Tablo 1, giriş 7).
Şekil 1: Dönüşümün genel şeması ve kapsamı. Genel koşullar: 2 mL su, 1 (2,0 mmol), 2 (1,0 mmol), (NH4)S2O8 (2,0 mmol, sulu çözelti 1,3 M), 85 °C, 8 h. İzole ürünlerin verimleri. bir 4.0 mmol (NH4)S2O8, 24 h reaksiyon süresi kullanılarak. Bu rakam de Souza ve ark.15buşeklin daha büyük bir sürümünü görüntülemek için buraya tıklayınız değiştirilmiştir.
Şekil 2: 1H NMR 3b. 400 MHz'de CDCl3'te elde edilen spektrum. Bu rakam de Souza ve ark.15değiştirilmiştir. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 3: 13C NMR 3b. 400 MHz'de CDCl3'te elde edilen spektrum. Bu rakam de Souza ve ark.15değiştirilmiştir. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 4: Önerilen reaksiyon mekanizması. Bu rakam de Souza ve ark.15değiştirilmiştir. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
 |
||||
| Girişa | Oran 1a:2a | NH4S2O8 | Sıcaklık | Verim (%)b |
| (Equiv) | (T, °C) | |||
| 1 | 1:1 | 2.0 | 85 | 69 |
| 2 | 2:1 | 2.0 | 85 | 90 |
| 3 | 1:2 | 2.0 | 85 | 65 |
| 4 | 2:1 | 1.0 | 85 | 56 |
| 5 | 2:1 | 3.0 | 85 | 72 |
| 6 | 2:1 | 2.0 | 25 | 0 |
| 7 | 2:1 | 2.0 | 95 | 88 |
| bir Optimizasyon için genel koşullar: Dizide, 1.0 mL su, 1a (0.5 veya 1.0 mmol), 2a (0.5 veya 1.0 mmol), (NH4)2S2O8, 8 h. bYalıtılmış ürünün verimi. | ||||
Tablo 1. Reaksiyon koşullarının optimizasyonu. Bu tablo de Souza ve ark.15 değiştirilmiştir
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Burada bildirilen yöntem, suda polifonksiyonize benzenlerin sentezi için çok basit ve hafif bir deneysel kurulum olarak tasarlanmıştır15. Bizim koşullar altında biz amonyum persülfat kullanımı ile ürünler için mükemmel verimleri gözlemlemek olabilir. Taze hazırlanmış persülfat sulu çözelti kullanılmalıdır; ancak, katı amonyum persülfat da verim kaybı ile istihdam edilebilir. Reaksiyon ortamının sıcaklığına dikkat etmek zorunludur. Optimize edilmiş sıcaklığın (85 °C) ötesinde 10 °C'lik bir artış verim üzerinde zararlı bir etkiye sahiptir(Tablo 1, giriş 7)15. Reaksiyon süresi verimi belirgin bir şekilde etkilemeden arttırılabilir. Reaksiyon sırasında, bir iğne tüp nihai basıncı rahatlatmak için septum takılmalıdır.
Elektron açısından zengin alkilen 1-ethynyl-4-methoxybenzene içeren reaksiyonun yavaş olduğunu fark ettik, bu nedenle yeterli bir verime ulaşmak için reaksiyon süresinin 24 saat boyunca amonyum persülfatın 4 equiv.'sini kullanmaya karar verdik (3d, Şekil 1).
Bu protokoldeki çalışma, bir santrifüj adımı ve etil asetat kullanarak bir çıkarma adımı içerir. Santrifüj adımı, oluşan herhangi bir nihai emülsiyon derhal kırılabildiği için tüm izolasyon sürecini çok daha kolay hale getirir. Ayrıca sulu ve organik fazların ayrılması daha verimli olur gibi kurutma ajanlarının kullanımını önler. Biz sürdürülebilir nedenlerle etil asetat seçtik16; yine de, ekstraksiyon için diğer ortak çözücüler de kullanılabilir.
Biz ürünler için zorlu arıtmalar gözlenen; böylece, tüm süreci daha operasyonel ve ekonomik açıdan cazip hale getiren bir silika fişi kullanılmıştır. Çoğu ürün 92:8 (heksanes/etil asetat) kullanılarak saflaştırılmıştı. (3d, Şekil 1) 80:20 (heksanes/etil asetat) kullanılarak saflaştırılmış ve (3e, Şekil 1) 90:10 (heksanes/etil asetat) kullanılarak saflaştırılmıştır.
Bu basit protokol, yüksek verimde bir dizi işlevsel benzen halkası verir; ancak, yöntem şu anda terminal alkines ve α,β-doymamış alifatik bileşikler ile sınırlıdır. 15 İç alkineler hedeflenen ürünleri sağlayamadı. 4-phenylbut-3-yn-2-ol kullanan reaksiyonda, dönüşüm sırasında üçlü bağın resmi bir küçültülmesi meydana gelirken, dimetil ama-2-ynedioate siklotrimerizasyon ürünü vermiştir. Aromatik α,β-doymamış keton 4-fenilbut-3-en-2-one gerçekten ürün verdi ama sadece silika bir fiş istihdam ayrılmaz değildi. Mümkün olduğunca düşük silika ve çözücü miktarını istihdam etmeyi ve sonuç olarak E-faktör17'yiazaltmayı hedeflediğimiz için, dönüşümün sürdürülebilirliğini korumak için bu alt katmanı başarısız olarak sıraladık. Şu anda, bu yüzeylere de ulaşmak için prosedürdeki değişiklikleri araştırıyoruz.
Daha sonra dönüşüm için olası bir reaksiyon mekanizması önerdi(Şekil 4, temsili substratlar olarak fenilalanilen ve metil vinil keton kullanarak). Isıtma altında (NH4)2S2O8'in sulu çözeltisi sülfat radikali üretir(Şekil 4, adım I). Bu radikal radikal B (Step II) gelen radikal B ve stiren sağlayan fenilalanilen eklemek için eğilimli. Metil vinil keton, radikal B ve stiren radikal C vermek için 3 bileşenli reaksiyona katılır (Adım III). C'nin siklasyonu radikal D'yi (Step IV) döşeyr. Radikal R verimlerinin ortadan kaldırılması olefin E (Step V) ve daha fazla aromatizasyon hedeflenen ürünün oluşumunu sağlar (Adım VI).
Özetle, protokolümüz, sürdürülebilir kimyanın taleplerini karşılayan ve operasyonel olarak basit deneysel kurulumları savunan sudaki metalsiz benzannülasyon reaksiyonu araştırmak için uygun bir yöntemdir.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Yazarların açıklayacak bir şeyi yok.
Acknowledgments
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo'ya (FAPESP, São Paulo, Brezilya) finansal destek için teşekkür ederiz (Grant FAPESP 2017/18400-6). Bu çalışma kısmen Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Finance Code 001 tarafından finanse edilebildi.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium persulfate | Vetec | 276 | |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Sigma Aldrich | 570699-50G | |
| 2-cyclohexen-1-one >95% | Sigma Aldrich | C102814-25ML | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Synth | 01A1010.01.BJ | ACS |
| Hexanes, 98.5% | Synth | 01H1007.01.BJ | ACS |
| Phenylacetylene 98% | Sigma Aldrich | 117706-25ML | |
| Silica Gel (SiO2) | Fluka | 60738-5KG | pore size 60 Å, 35-70 μm particle size |
| Thin-layer chromatography plates | Macherey-Nagel | 818333 | 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254 |
References
- New Trends in Cross-Coupling. Theory and Applications. Colacot, T. J. , Royal Society of Chemistry. Cambridge, UK. (2015).
- Hassan, J., Sévignon, M., Gozzi, C., Schulz, E., Lemaire, M. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews. 102 (5), 1359 (2002).
- Snieckus, V. Directed Aromatic Functionalization and references therein. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7, 1215-1218 (2011).
- Ashenhurst, J. Intermolecular oxidative cross-coupling of arenes. Chemical Society Reviews. 39 (2), 540-548 (2010).
- Reich, H. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chemical Reviews. 113 (9), 7130-7178 (2013).
- van Otterlo, W. A. L., de Koning, C. B. Metathesis in the Synthesis of Aromatic Compounds. Chemical Reviews. 109, 3743-3782 (2009).
- Zhou, P., Huang, L. B., Jiang, H. F., Wang, A. Z., Li, X. W. Highly Chemoselective Palladium-Catalyzed Cross-Trimerization between Alkyne and Alkenes Leading to 1,3,5-Trienes or 1,2,4,5-Tetrasubstituted Benzenes with Dioxygen. Journal of Organic Chemistry. 75, 8279-8282 (2010).
- Li, S., Wu, X. X., Chen, S. Base-promoted direct synthesis of functionalized N-arylindoles via the cascade reactions of allenic ketones with indoles. Organic and Biomolecular Chemistry. 17, 789-793 (2019).
- Maezono, S. M. B., Poudel, T. N., Lee, Y. One-pot construction of sterically challenging and diverse polyarylphenols via transition-metal-free benzannulation and their potent in vitro antioxidant activity. Organic and Biomolecular Chemistry. 15, 2052-2062 (2017).
- Shu, W. M., Zheng, K. L., Ma, J. R., Wu, A. X. Transition-Metal-Free Multicomponent Benzannulation Reactions for the Construction of Polysubstituted Benzene Derivatives. Organic Letters. 17, 5216-5219 (2015).
- Jiang, L., et al. Secondary amine-catalyzed [3 benzannulation to access polysubstituted benzenes through iminium activation. Synthetic Communications. 48, 336-343 (2018).
- Scalable Green Chemistry. Case Studies from the Pharmaceutical Industry. Koening, S. G. , CRC Press. Florida, USA. (2013).
- Modern Oxidation Methods. Backvall, J. E. , Wiley-VCH. Weinhein, DE. (2004).
- Narayan, S., et al. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angewandte Chemie International Edition. 44, 3275-3277 (2005).
- de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Persulfate-Mediated Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Benzannulation of Alkynes and α,β-Unsaturated Compounds. Green Chemistry. , https://doi.org/10.1039/c9gc02193k (2019).
- Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry. 18, 288-296 (2015).
- Sheldon, R. A. Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 6, 32-48 (2018).
