Summary
O objetivo era projetar, construir e pilotar uma nova tarefa de realidade virtual para detectar e caracterizar a negligência espacial unilateral, uma síndrome que afeta 23-46% dos sobreviventes agudos do AVC, ampliando o papel da realidade virtual no estudo e manejo da doença neurológica.
Abstract
A negligência espacial unilateral (USN) é uma síndrome caracterizada pela desatenção ou inação em um lado do espaço e afeta entre 23-46% dos sobreviventes de derrame agudo. O diagnóstico e caracterização desses sintomas em pacientes individuais pode ser desafiador e, muitas vezes, requer pessoal clínico qualificado. A realidade virtual (VR) apresenta uma oportunidade de desenvolver novas ferramentas de avaliação para pacientes com USN.
Nosso objetivo era projetar e construir uma ferramenta vr para detectar e caracterizar sintomas sutis de USN, e testar a ferramenta em indivíduos tratados com estimulação magnética transcraniana repetitiva inibitória (TMS) de regiões corticais associadas à USN.
Criamos três condições experimentais aplicando TMS a duas regiões distintas do córtex associadas ao processamento visuosespacial- o giro temporal superior (STG) e o giro supramarginal (SMG) - e aplicamos o TMS falso como controle. Em seguida, colocamos os sujeitos em um ambiente de realidade virtual no qual foram solicitados a identificar as flores com assimemetrias laterais de flores distribuídas em arbustos em ambos os hemiespaços, com ajuste dinâmico de dificuldade com base no desempenho de cada sujeito.
Encontramos diferenças significativas na guinada média da cabeça entre os sujeitos estimulados no STG e aqueles estimulados no SMG e efeitos marginalmente significativos no eixo visual médio.
A tecnologia VR está se tornando mais acessível, acessível e robusta, apresentando uma oportunidade emocionante para criar ferramentas úteis e novas semelhantes a jogos. Em conjunto com a TMS, essas ferramentas poderiam ser utilizadas para estudar déficits neurológicos específicos, isolados e artificiais em indivíduos saudáveis, informando a criação de ferramentas de diagnóstico baseadas em VR para pacientes com déficits devido à lesão cerebral adquirida. Este estudo é o primeiro de nosso conhecimento no qual os sintomas usn gerados artificialmente foram avaliados com uma tarefa vr.
Introduction
A negligência espacial unilateral (USN) é uma síndrome caracterizada pela desatenção ou inação em um lado do espaço que afeta entre 23-46% dos sobreviventes de derrame agudo, mais comumente envolvendo lesão no hemisfério cerebral direito e resultando em uma tendência a ignorar o lado esquerdo do espaço e/ou o corpo do sobrevivente1,2. Embora a maioria dos pacientes com USN experimente uma recuperação significativa no curto prazo, os sintomas sutis da USN muitas vezes persistem3. USN pode aumentar o risco de quedas do paciente e impedir atividades de vida diária2,4 Também tem mostrado impacto negativo tanto do motor quanto do resultado funcional global5,6.
Os déficits na USN podem ser conceituados como existentes em múltiplas dimensões, como se uma pessoa ignora um lado do espaço em relação ao seu próprio corpo (egocêntrico) ou com relação a um estímulo externo (aocêntrico)7,8,9, ou se uma pessoa é incapaz de direcionar sua atenção (atenção) ou ações (intencionais) para um lado do espaço10 . Os pacientes frequentemente apresentam uma constelação complexa de sintomas que podem ser caracterizados ao longo de mais de uma dessas dimensões. Acredita-se que essa variabilidade das síndromes usn resulte de diferentes graus de lesão a estruturas neuroanatomias específicas e redes neuronais, que são complexas11. A negligência aocêntrica tem sido associada a lesões do giro angular (AG) e do giro temporal superior (STG), enquanto o córtex parietal posterior (PPC), incluindo o giro supramarginal (SMG), foi implicado no processamento egocêntrico12,13,14,15. Acredita-se que a negligência atencional envolva lesões no IPL16 direito, enquanto a negligência intencional é considerada secundária aos danos do lobo frontal direito17 ou gânglios basais18.
A avaliação clínica da USN atualmente depende de instrumentos neuropsicológicos de caneta e papel. Essas ferramentas convencionais de avaliação podem ser menos sensíveis do que ferramentas mais tecnologicamente sofisticadas, resultando em diagnóstico errado ou subdiagnósco de alguns pacientes com USN19. Uma melhor caracterização dos déficits residuais poderia facilitar a entrega da terapia a pacientes com USN mais leve e potencialmente melhorar sua recuperação geral, mas tal caracterização exigiria ferramentas de diagnóstico muito sensíveis. A USN apresenta desafios semelhantes no ambiente laboratorial, onde pode ser difícil isolar das deficiências motoras e visuais que comumente acompanham a USN entre os pacientes com AVC.
A realidade virtual (VR) apresenta uma oportunidade única para desenvolver novas ferramentas para o diagnóstico e caracterização da USN. Vr é um ambiente 3D multissensorial apresentado na primeira pessoa com interações em tempo real em que os indivíduos são capazes de realizar tarefas envolvendo objetos ecologicamente válidos20. É uma ferramenta promissora para avaliar a USN; a capacidade de controlar precisamente o que o usuário vê e ouve permite que os desenvolvedores apresentem uma grande variedade de tarefas virtuais ao usuário. Além disso, os sofisticados pacotes de hardware e software atualmente disponíveis permitem a coleta em tempo real de uma riqueza de dados sobre as ações do usuário, incluindo movimentos de olhos, cabeça e membros, excedendo em muito as métricas oferecidas pelos testes diagnósticos tradicionais21. Esses fluxos de dados estão instantaneamente disponíveis, abrindo a possibilidade de ajuste em tempo real de tarefas diagnósticas com base no desempenho do usuário (por exemplo, visando o nível de dificuldade ideal para uma determinada tarefa). Esse recurso pode facilitar a adaptação da tarefa à ampla gama de gravidades vistas na USN, que é considerada uma prioridade no desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico para USN22. Além disso, tarefas imersivas de VR podem impor um aumento da carga sobre os recursos atencionais dos pacientes23,24, resultando em erros aumentados que podem facilitar a detecção de sintomas de negligência; de fato, algumas tarefas vr têm mostrado ter maior sensibilidade quando comparadas com as medidas convencionais de papel e lápis de USN24,25.
Neste estudo, o objetivo foi criar uma ferramenta de avaliação que não requer expertise em neurologia para operar e que possa detectar e caracterizar de forma confiável até mesmo casos sutis de USN. Construímos uma tarefa baseada em realidade virtual, semelhante a um jogo. Em seguida, induzimos uma síndrome semelhante à USN em indivíduos saudáveis com estimulação magnética transcraniana (TMS), uma técnica de estimulação cerebral não invasiva que utiliza pulsos eletromagnéticos emitidos a partir de uma bobina de estimulação portátil, que passa pelo couro cabeludo e crânio do sujeito e induz correntes elétricas no cérebro do sujeito que estimulam neurônios26,27. Essa técnica tem sido utilizada no estudo da USN por outros 13,17,28,29,30, embora até onde sabemos nunca em conjunto com uma ferramenta de avaliação baseada em VR.
Muitos pesquisadores já estão trabalhando em aplicações diagnósticas e terapêuticas de sistemas VR. Revisões recentes31,32 exploraram uma série de projetos voltados à avaliação da USN com técnicas baseadas em VR, e uma série de outros estudos com esse objetivo foram publicados33,34,35,36,37,38,39,40,41 . A maioria desses estudos não utiliza o complemento completo da tecnologia VR que está atualmente disponível para o mercado consumidor (por exemplo, um display montado na cabeça (HMD) e inserções de rastreamento de olhos), limitando seus conjuntos de dados a um número menor de métricas facilmente quantificáveis. Além disso, todos esses estudos foram realizados em pacientes com lesão cerebral adquirida que levaram à USN, exigindo métodos de triagem para garantir que os pacientes pudessem pelo menos participar das tarefas de avaliação (por exemplo, excluindo pacientes com grandes déficits visuais de campo ou comprometimento cognitivo). É possível que déficits cognitivos, motores ou visuais mais sutis passaram sob o limiar desses métodos de triagem, possivelmente confundindo os resultados desses estudos. Também é possível que tal triagem tenha tendencioso as amostras dos participantes desses estudos em direção a um subtipo específico da USN.
Para evitar os vieses de triagem de estudos anteriores, recrutamos indivíduos saudáveis e simulamos artificialmente sintomas USN com um protocolo TMS padrão que é bem descrito em um manuscrito recente15, com o objetivo de induzir sintomas aocêntricos semelhantes ao USN, mirando os sintomas semelhantes ao STG e egocêntricos usn-like mirando o SMG. Projetamos a tarefa de ajustar ativamente seu teste de dificuldade para o teste e diferenciar entre diferentes subtipos da USN, especificamente sintomas alocêntricos versus egocêntricos. Também usamos avaliações padrão de papel & lápis da USN para demonstrar formalmente que os déficits que induzíamos com o rTMS são semelhantes ao USN. Acreditamos que o método será útil para outros pesquisadores que desejam testar novas ferramentas vr para a avaliação e reabilitação da USN.
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Protocol
Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional local e atende a todos os critérios estabelecidos pelas Diretrizes de Boas Práticas Clínicas. Todos os participantes forneceram consentimento informado antes do início de qualquer procedimento de estudo. Esperava-se que os participantes do estudo participassem de três sessões separadas (descritas na Tabela 1). Os elementos do experimento são descritos de forma stepwise abaixo. A ordem de sessão foi aleatória.
| Sessão A | Tarefa pré-rTMA VR | Motor de repouso Threshhold* | rTMR em STG ou SMG | Tarefa comportamental pós-rTMS VR |
| 5/10 pulsos provocam mep o dedo twitch (*Somente primeira sessão) | 110% de RMT para 20 min a 1 Hz (1200 pulsos no total) | |||
| 15 min. | 60 min. | 20 min. | 15 min. | |
| Sessão B | Tarefa pré-rTMA VR | Motor de repouso Threshhold* | rTMR na Vertex | Tarefa comportamental pós-rTMS VR |
| 5/10 pulsos provocam mep o dedo twitch (*Somente primeira sessão) | 110% de RMT para 20 min a 1 Hz (1200 pulsos no total) | |||
| 15 min. | 60 min. | 20 min. | 15 min. | |
| Sessão C | Trabalho pré-rTMS e trabalho comportamental de lápis | Motor de repouso Threshhold* | rTMR em STG ou SMG | Tarefa comportamental pós-rTMS |
| Teste de Bell; Cancelamento do círculo de Ota; adiamento do cancelamento; tarefa de bissão de linha | 5/10 pulsos provocam mep o dedo twitch (*Somente primeira sessão) | 110% de RMT para 20 min a 1 Hz (1200 pulsos no total) | Teste de Bell; Cancelamento do círculo de Ota; adiamento do cancelamento; tarefa de bissão de linha | |
| 10 min. | 60 min. | 20 min. | 10 min. |
Mesa 1. Estrutura para cada sessão de estudo. A ordem de sessão foi aleatória. Tempo estimado para cada item em itálico. MEP=motor evoco potencial; rTMS=Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva; Testes de diagnóstico de P&P=Paper e Pencil Stroke; LIMIAR DO MOTOR DE REPOUSO RMT=Resting
1. Tarefas comportamentais de papel e lápis
- Que o assunto complete a tarefa de biseção de linha (LBT).
- Que o assunto se sente em uma mesa em frente ao testador. Forneça ao sujeito um utensílio de escrita. Forneça ao sujeito a folha de estímulo (Figura 1), garantindo que ela seja colocada diretamente na frente do sujeito.
NOTA: Embora não tenha sido realizado neste experimento, seria ideal apresentar cada linha a ser bisseccionada individualmente em folhas de papel separadas para evitar viés de sujeito com contexto adicional (Ver Ricci e Chatterjee, 200142). - Instrua o sujeito a bisect (divida em metades) cada linha impressa na folha de estímulo e fique o mais próximo possível do meio.
- Diga ao sujeito para manter sua cabeça e ombros centrados da melhor maneira possível, para completar a tarefa o mais rápido e com precisão possível, e para notificar o testador quando eles estiverem terminados. Monitore o assunto para garantir que eles não estejam inclinando ou inclinando a cabeça excessivamente.
- Recolhe a folha do assunto quando os sujeitos dizem que estão acabados.
- Que o assunto se sente em uma mesa em frente ao testador. Forneça ao sujeito um utensílio de escrita. Forneça ao sujeito a folha de estímulo (Figura 1), garantindo que ela seja colocada diretamente na frente do sujeito.
- Que o assunto complete o Teste do Sino.
- Forneça ao sujeito a folha de estímulos de teste do Sino (Figura 2).
- Instrua o sujeito a circular ou riscando todos os sinos na folha de estímulo, para fazê-lo o mais rápido e com precisão possível, para manter sua cabeça e ombros o mais centrado possível, e notificar o testador quando eles terminarem.
- Monitore o assunto para garantir que eles não estejam inclinando ou inclinando a cabeça excessivamente. Quando o sujeito diz que está acabado, pergunte ao sujeito se tem certeza, e permita que eles verifiquem novamente seu trabalho.
- Recolhe a folha do assunto quando os sujeitos dizem que são feitos uma segunda vez.
- Que o assunto complete a tarefa de cancelamento de estrelas.
- Apresentar o sujeito com a folha de estímulo (Figura 3), garantindo que ele esteja diretamente na frente deles.
- Instrua o sujeito a circular ou risar todas as estrelas na folha de estímulo, fazê-lo o mais rápido e com precisão possível, manter sua cabeça e ombros o mais centrados possível, e notificar o testador quando eles terminarem.
- Monitore o assunto para garantir que eles não estejam inclinando ou inclinando a cabeça excessivamente.
- Recolhe a folha do assunto quando os sujeitos dizem que estão acabados.
- Que o assunto complete a tarefa de cancelamento do círculo de Ota.
- Forneça ao sujeito a folha de estímulo de cancelamento do círculo de Ota (Figura 4), garantindo que ela seja colocada diretamente na frente do assunto.
- Instrua o sujeito a riscar ou circular todos os círculos abertos/incompletos, fazê-lo o mais rápido e com precisão possível, manter seus ombros o mais centrados possível e notificar o testador quando terminarem.
- Monitore o assunto para garantir que eles não estejam inclinando ou inclinando a cabeça excessivamente.
- Recolhe a folha do assunto quando os sujeitos dizem que estão acabados.
- Repita esta tarefa (etapas 1.4.1 a 1.4.4) com outra cópia da folha de estímulo, mas desta vez a folha de estímulo deve ser girada a 180 graus da orientação que foi originalmente apresentada.
2. Procedimentos TMS
- Crie um modelo de neuronavigação antes da primeira sessão.
- Obtenha a ressonância magnética 3T T1 do sujeito em um tipo de arquivo NIFTI ou dicom.
- Faça o upload dessa ressonância magnética no software neuronavigacional para criar uma representação 3D do cérebro do sujeito.
- Selecione Novo Projeto Vazio dentro do software. Arraste a ressonância magnética do sujeito para o campo rotulado de "Arquivo:".
- Vá para a guia Reconstruções .
- Selecione Nova Pele e na próxima tela, arraste as linhas de limite verde para abranger toda a imagem do cérebro. Selecione a pele da computação. Ajuste o limiar de pele/ar de acordo para obter uma reconstrução ideal.
- Volte para a guia Reconstruções e selecione New Full Brain Curvilinear e arraste as linhas de fronteira verde para abranger toda a imagem do cérebro. Ajuste o espaçamento da fatia para 1 mm e ajuste a profundidade final para 18 mm. Selecione Compute Curvilinear.
- Vá para a guia Marcos e selecione Configurar marcos. Selecione Novo para criar um marco na reconstrução. Coloque pontos turísticos na ponta do nariz, ponte do nariz, trago esquerdo e tragus direito.
- Vá para a guia Destinos e selecione Configurar alvos. Selecione a exibição Curvilinear Brain & Targets . Usando o inspetor, descasque até uma profundidade de 5-7 mm.
- Siga as diretrizes de Shah-Basak et al. (2018)14, Neggers et al. (2006)11 e Oliveri e Vallar (2009)39 para localizar o giro temporal superior ou o giro supramarginal, e colocar um marcador nesses locais.
- Coloque um marcador onde os dois sulci centrais se encontram ao longo da fissura longitudinal mediana para estimulação falsa no vértice.
- Durante a primeira sessão, encontre o limiar do motor de repouso do sujeito (pode ser concluído antes ou depois da tarefa comportamental).
- Tenha o sujeito sentado em frente a uma câmera de rastreamento óptico e coloque um rastreador sobre o assunto usando uma faixa na cabeça ou óculos.
- Anexar três eletrodos descartáveis na mão direita e pulso do sujeito.
- Conecte um eletrodo de disco ao primeiro interosseos dorsal do sujeito. Conecte um segundo eletrodo de disco ao segundo dedo do sujeito no dedo do ponteiro direito. Coloque um eletrodo moído no pulso direito do sujeito.
- Conecte esses eletrodos em um adaptador de eletrodos, que insira em um software de rastreamento MEP.
- Abra o projeto do assunto dentro do software neuronavigcional selecionando a Nova Sessão Online.
- Selecione os alvos a serem estimulados nesta sessão (Vertex, SMG, STG).
- Vá para a aba Polaris e certifique-se de que o rastreador de assunto esteja à vista da câmera.
- Vá para a guia de registro .
- Usando um ponteiro registrado no software neuronavigacional, toque no rosto dos sujeitos nos mesmos locais em que os marcos foram colocados na etapa 2.1.2.5.
- Clique em Experimentar e vá para o Próximo Marco quando o ponteiro estiver posicionado corretamente na cabeça do sujeito para cada ponto de referência.
- Vá para a guia Validação .
- Usando o ponteiro, toque no assunto em vários pontos da cabeça e garanta que a mira na tela se alinhe com o ponto sendo apontado sobre o assunto.
- Se eles não se alinharem, refaça o passo 2.2.8 e certifique-se de que o ponteiro esteja o mais precisamente colocado nos pontos de referência possível.
- Vá para Executar a guia E certifique-se de que a visão curvailina do cérebro completo seja selecionada para que o experimentador possa localizar com precisão as regiões cerebrais para o alvo.
- Defina o driver para ser a bobina TMS que será usada.
- Conecte a bobina TMS portátil na máquina TMS.
- Ligue a máquina TMS e coloque o pulso único. Definir a intensidade de estimulação adequadamente; neste experimento, 65% da produção da máquina foi usada como ponto de partida.
- Coloque a bobina TMS portátil no lado esquerdo da cabeça do sujeito e estimule dentro do córtex motor usando pulsos únicos de TMS para identificar o local que estimula o FDI. Pode ser útil ter um assistente para observar o dedo do sujeito para identificar quando o músculo FDI se contrai devido à estimulação.
- Alterar a intensidade de estimulação até que a estimulação provoque mep de pelo menos 50 mV exatamente 5/10 vezes, e este será o limiar do motor de repouso (rMT).
- Estimulação entre tarefas
- Repita as etapas 2.2.1 até 2.2.13, substituindo uma bobina TMS resfriada a ar pela bobina portátil.
- Defina parâmetros de estimulação para TMS repetitivo a uma taxa de 1 Hz por 20 minutos (1200 pulsos no total) com uma intensidade de 110% de rMT de acordo com os parâmetros definidos por Shah-Basak et al. (2018)15.
- Coloque uma bobina TMS refrigerada a ar com um sistema de resfriamento embutido na cabeça do sujeito visando o SMG ou STG para sessões ativas ou o Vértice para sessões falsas (Figura 5).
- Prossiga com estimulação.
3. Tarefa comportamental vr
- Instale software de suporte.
- Baixe e instale o software principal pupilo no site do Pupil Labs.
- Baixe e instale o Unity 3D 2018.3 no site da Unity.
- Baixe e instale a ferramenta OpenVR através da Unity Asset Store ou através do Steam.
- Configure o hardware VR (por exemplo, HTC Vive Pro).
- Coloque estações base em lados opostos da sala, garantindo uma linha de visão clara, e conecte-as.
- Pressione o botão Canal/Modo na parte de trás de cada sensor para percorrer os canais até que um deles esteja definido como " b" e um esteja definido como " c." Ambos os LEDs de status devem ser brancos.
- Instale a inserção do Pupil Labs Binocular no HTC Vive Pro. Conecte a Caixa de Link ao computador (Power, USB-A e HDMI ou Mini DisplayPort).
- Conecte o fone de ouvido à Caixa de Link. Ajuste as correias superior e lateral do fone de ouvido. Ajuste a distância da lente.
- Lançar steamvr.
- Inicie o SteamVR clicando no ícone VR no canto superior direito do Steam.
- Ligue os controladores com o botão de alimentação.
- No SteamVR, clique em Configurações | Parear novo dispositivo para emparelhar cada controlador seguindo instruções na tela.
- Clique na configuração da sala no menu SteamVR e siga as instruções na tela.
- Inicie o SteamVR clicando no ícone VR no canto superior direito do Steam.
- Lançar o Software Pupil Core.
- Coloque o fone de ouvido na cabeça do sujeito sentado e dê-lhes ambos os controladores. Certifique-se de que as correias estão apertadas, mas confortáveis. Certifique-se de que ambos os olhos são visíveis, confirmando visualmente que estão centrados nos feeds de câmera do Pupil Core Software.
- Abra a tarefa VR no Unity Editor e aperte o botão Reproduzir .
- Executar o experimento.
- Peça ao assunto para olhar para frente e clique no botão Tare Camera na tela.
- Clique no botão Iniciar Tutorial e aguarde o assunto para completar o tutorial. O tutorial consiste em instruções de áudio sobre o funcionamento do controlador do sistema VR, descrições e exemplos de flores simétricas (isca) e assimétricas (alvo), e uma sessão prática de 1 minuto com um pequeno número de iscas e flores-de-alvo. O tutorial dura de 75 a 100 segundos e os dados de desempenho tutorial não são coletados.
- Quando o assunto estiver concluído, clique no botão Calibrar o rastreamento dos olhos .
- Se a calibração for bem sucedida, o sujeito iniciará automaticamente a tarefa. Caso contrário, repita o passo 3.7.3.
- Comece o primeiro teste clicando no botão Próximo Teste .
NOTA: Durante a tarefa VR, os sujeitos são colocados em uma floresta virtual (Figura 6). Três cercas de caixa curvas formaram um semi-círculo ao alcance da distância na frente do sujeito. Cada ensaio consistiu em um número variado de flores, cada uma com 16 pétalas, distribuídas entre as cercas em uma linha direta de visão (Figura 7). Os sujeitos foram instruídos a "escolher" (segurar seu controlador sobre uma flor para que a flor se destacasse, em seguida, deprimir o botão de gatilho com seu dedo indicador) todas as flores assimétricas "alvo" e deixar em paz todas as flores "isca" simétricas. Cada teste terminaria quando o sujeito escolhesse com sucesso todas as flores-alvo assimétricas, mas também terminaria se o sujeito ficasse sem tempo (limite de tempo de 2 minutos) ou se o sujeito escolhesse inadvertidamente toda a flor de isca simétrica. Em todos esses casos, as flores restantes nos arbustos seriam limpas, e o experimentador seria solicitado a começar o próximo julgamento. - Aguarde até que o sujeito não esteja mais concluindo ativamente um julgamento e, em seguida, repita o passo 3.7.4, a menos que pelo menos 12 ensaios tenham sido concluídos.
- Clique no botão Reproduzir novamente para encerrar a tarefa.
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Representative Results
Os dados foram coletados de indivíduos saudáveis utilizando o protocolo descrito acima para demonstrar como as diferentes variáveis que podem ser extraídas da tarefa de realidade virtual podem ser analisadas para detectar diferenças sutis entre os grupos.
Neste estudo, 7 indivíduos (2 homens) com idade média de 25,6 anos e média de 16,8 anos de estudo passaram por três sessões separadas de TMS. Esses sujeitos foram divididos em dois grupos: quatro participantes receberam TMS repetitivo no giro supramarginal (SMG), enquanto outros três participantes receberam estimulação de TMS no giro temporal superior (STG). Todos os participantes receberam TMS falso durante uma sessão separada, que foi usada como covariada em análises para explicar a variabilidade individual em resposta ao TMS. Durante cada sessão, os participantes foram administrados a tarefa de realidade virtual antes e depois da estimulação do TMS para examinar a mudança de desempenho.
Primeiro, o ângulo médio da cabeça (Figura 8) foi examinado para determinar se a tarefa de realidade virtual era sensível o suficiente para identificar uma diferença entre os grupos SMG e STG. As pontuações de mudança do ângulo da cabeça foram calculadas subtraindo as pontuações pré-TMS das pontuações pós-TMS. Um ANCOVA foi executado para determinar se havia diferença entre os grupos no ângulo da cabeça após a estimulação do TMS. Os escores de mudança de ângulo de cabeça do Sham TMS foram usados como covariado para explicar as diferenças individuais. Tendo em mente que as análises foram realizadas utilizando-se uma pequena amostra piloto, foi encontrada uma diferença significativa nos escores de mudança de ângulo da cabeça entre os dois grupos, F(1,4) = 10,25, p = 0,03, onde o grupo SMG teve uma pontuação média de mudança direcionada mais para o lado direito do espaço em comparação com o grupo STG (Figura 9).
Um padrão semelhante foi encontrado utilizando-se o teste de biseção de linha, no qual o grupo SMG colocou a linha significativamente mais para a direita na administração pós-TMS em comparação com pré-TMS, t(4) = 2,78, p = 0,04. Este achado não foi encontrado no grupo STG, t(3) = 3,18, p = 0,56. Embora não tenha havido diferença significativa no ângulo da cabeça antes e depois do TMS na tarefa de realidade virtual nos grupos SMG ou STG, a constatação de que o grupo SMG tinha uma pontuação média de mudança de ângulo de cabeça direcionada significativamente mais para a direita em comparação com o grupo STG demonstra um achado semelhante. Esse achado da tarefa de realidade virtual é consistente com os resultados da tarefa tradicional de papel e lápis, pois ambos demonstraram um padrão no qual o grupo SMG pode ter tido uma negligência sutil e olhado mais para a direita em comparação com o grupo STG. Os dados coletados da tarefa de realidade virtual podem ser visualizados em nível individual de participantes para examinar o desempenho antes e depois da estimulação do TMS, como pode ser visto na Figura 9.
Em seguida, as flores foram separadas por qual lado da flor continha a pétala de flores defeituosa (ou seja, pétala direita vs. pétala esquerda, ver Figura 10) para avaliar especificamente sinais de negligência aocêntrica em um nível de alvo individual. Embora não tenha havido diferença nas pontuações de mudança de ângulo da cabeça entre os dois grupos para flores com pétalas mais curtas no lado esquerdo, F(1,4) = 0,09, p = 0,78, houve uma diferença significativa nos escores de mudança de ângulo da cabeça entre os dois grupos para flores com uma pétala menor no lado direito, F(1,4) = 9,52, p = 0,04. Especificamente, os participantes do grupo SMG tinham a tendência de olhar mais para a direita (ângulo mais alto de flor à cabeça, ver Figura 11) ao procurar a pétala curta no lado direito da flor. O ângulo da cabeça do sujeito em relação ao arbusto (ângulo de mato, ver Figura 12) também está disponível para análise, permitindo a detecção de negligência aocêntrica em relação ao arbusto. Essas análises demonstram como as variáveis podem ser mais específicas para capturar aspectos sutis e específicos da negligência.
Há uma série de outras maneiras de os dados serem analisados. Examinamos o número médio de segundos que os participantes olharam para cada flor para determinar se um grupo tinha mais dificuldade em identificar flores defeituosas (como caracterizado por mais segundos gastos olhando para a flor). Neste exemplo, foram extraídos dados de flores que tinham uma pétala defeituosa que era de 95% do tamanho do resto das pétalas, pois essa escala era hipótese de ser a mais sensível. Um ANCOVA misto foi executado para comparar grupo (SMG vs. STG) e campo visual de flores (direita vs. esquerda). Os escores de alteração pré e pós-TMS foram calculados e utilizados como variável de desfecho para examinar se algum dos grupos apresentou aumento no tempo gasto olhando as flores após o TMS. A condição falsa de TMS para as flores esquerda e direita foram mais uma vez usadas como covariáveis para explicar a variabilidade individual. Embora não tenha havido diferença significativa entre os grupos, F(1,3) = 0,12, p = 0,76, houve diferença marginalmente significativa no campo visual das flores, F(1,3) = 5,62, p = 0,098 (Figura 13). O efeito não atinge a significância estatística; e mais assuntos devem ser avaliados seguindo em frente. Apesar disso, esses dados servem como exemplo de como os dados podem ser limitados a tipos específicos de flores e campo visual dentro do ambiente de realidade virtual. Como essas análises demonstram, a comparação do desempenho dos participantes pode fornecer aos pesquisadores uma maneira sensível e dinâmica de medir os efeitos do TMS ou negligenciar de forma mais geral, dependendo da questão específica da pesquisa dos examinadores.
Figura 1: Folha de estímulo da tarefa de biseção de linha Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Folha de estímulo de teste de Bell Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Folha de estímulo de teste de cancelamento de estrelas Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Folha de estímulo de cancelamento do círculo Ota Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Estimulação repetitiva de TMS; software neuronavigacional (esquerda), unidade de estimulação magnética (centro) e bobina refresca a ar em posição sobre o autor CH (à direita). Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6: Ambiente florestal virtual visto pelo sujeito durante a tarefa VR Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 7: Layout de três hedges de caixa curva com flores de destino e isca distribuídas por Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 8: Ângulo da cabeça - ângulo entre o eixo anterior da cabeça e o tronco Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 9. Esta figura demonstra duas análises usando o ângulo da cabeça durante o desempenho da tarefa:
(Esquerda) Pontuação de mudança de ângulo de cabeça de grupo SMG vs. STG. Nesta escala, uma pontuação de 0 indica que eles olharam para o centro de cada flor, enquanto os resultados positivos indicam que eles olharam para a direita, e os resultados negativos indicam que eles olharam para a esquerda. O grupo SMG apresentou escores positivos, indicando que eles olharam mais para a direita em média após a estimulação, enquanto o grupo STG apresentou escores negativos, indicando que eles olharam mais para a esquerda após a estimulação. O grupo SMG e STG teve pontuações significativamente diferentes de mudança de ângulo de cabeça. (À direita). Ângulo médio da cabeça traçado para cada participante pré-TMS e pós-TMS. O grupo STG não apresentou fortes diferenças antes e depois da estimulação do TMS, ao contrário dos participantes do SMG que pareciam olhar mais para o campo visual certo após a estimulação (representada por números positivos). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 10: Flores de destino assimétricas, com pétalas menores à esquerda (esquerda) e pétalas menores à direita (direita). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 11: Ângulo de flor a cabeça - ângulo subtenido pelo eixo anterior da cabeça e a flor da cabeça no instante em que a flor foi colhida/identificada Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 12: Ângulo de arbusto - ângulo subtenido pela flor e pelo centro do arbusto da flor da cabeça no instante em que a flor foi colhida/identificada Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 13. Pontuação média de mudança por segundos gastos olhando para cada flor antes e depois TMS. Os resultados negativos indicam que os participantes passaram menos tempo olhando flores na administração pós-TMS em comparação com a administração pré-TMS, enquanto os números positivos indicam mais tempo gasto olhando para flores pós-TMS. Os dados são separados por se as flores estavam localizadas no campo visual esquerdo versus direito dentro do ambiente virtual. Os dados também foram separados por grupo (SMG vs. STG). As flores eram restritas àqueles com pétala defeituosa em uma escala de 0,95. Embora não estatisticamente significante, houve um efeito marginal do campo visual das flores. Qualitativamente, parece haver maior variabilidade para as flores no campo visual esquerdo em comparação com a direita. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Nós induzímos e medimos com sucesso os sintomas usn com TMS e VR, respectivamente. Embora não tenhamos resultados significativos quando comparados aos ensaios falsos, fomos capazes de comparar múltiplas métricas de negligência egocêntrica (ângulo médio da cabeça, tempo gasto olhando para flores em ambos os hemiespaciais) e negligência aocêntrica (desempenho na seleção de flores com pétalas assimétricas à esquerda versus do lado direito) entre os diferentes grupos experimentais, e encontramos diferenças significativas no ângulo médio da cabeça entre os sujeitos estimulados no STG e aqueles estimulados no SMG e efeitos marginalmente significativos no eixo visual médio. De interesse, ainda há debate sobre a contribuição proporcional da contribuição temporal (STG) e parietal (PPC) para o processamento espacial relevante da USN12,43, e o aumento do ângulo da cabeça reto que detectamos no grupo estimulado pela SMG pode fornecer algum apoio para a implicação do PPC da variedade egocêntrica da USN.
Havia vários passos críticos neste protocolo. Este método é limitado pelos efeitos clínicos sutis alcançados com rTMS, de modo que parâmetros de estimulação adequados e segmentação de região cortical é crítico - a intensidade de estimulação TMS deve ser sempre baseada no direcionamento da bobina rMT e TMS deve ser sempre precisamente determinada com imagens de ressonância magnética de alta resolução e software de segmentação adequado como Brainsight. O método também é limitado pela duração relativamente curta do efeito inibidor criado pela estimulação rTMS (~20 minutos, ou aproximadamente a duração da estimulação26), de modo que a transição rápida da estimulação rTMS de volta para as tarefas vr ou papel & lápis é de suma importância para detectar esse efeito. Garantir que o equipamento VR seja configurado e que o software seja devidamente calibrado durante as sessões pré-TMS VR ajuda a maximizar a proporção do tempo pós-estimulação gasto coletando dados.
Como enumerado na introdução, vários grupos desenvolveram novas ferramentas baseadas em VR para a avaliação da USN. Muitos desses sistemas também utilizam as distintas vantagens de medição de tarefas informatizadas, e alguns grupos têm tentado diferenciar os vários subtipos da USN, incluindo sintomas de negligência extrapessoal versus peripessoal e sintomas egocêntricos versus alocêntricos37,40. Acreditamos que o método adiciona duas novas contribuições a este trabalho existente. Primeiro, fornecemos uma gama mais ampla de conjuntos de dados (posição da cabeça, rastreamento ocular, etc.) que podem ser analisados para detectar e caracterizar até mesmo casos sutis de USN. Em segundo lugar, induzimos os sintomas usn em voluntários saudáveis usando TMS, ajudando a garantir que a ferramenta de diagnóstico baseada em VR estava isolando sintomas USN induzidos e evitando os possíveis efeitos confusos das comorbidades visuais, motoras e cognitivas vistas em pacientes com lesões cerebrais adquiridas. Além disso, a tarefa contrasta com uma tendência em estudos recentes que se concentram em tarefas de navegação. Afirmamos que uma tarefa que exige interação com uma série de objetos distribuídos em hemiespaços esquerdo e direito é potencialmente mais exigente e pode aumentar a sensibilidade da tarefa VR como uma ferramenta de diagnóstico. Além disso, este formato permite mais uma tarefa semelhante ao jogo com vários testes, o que, por sua vez, permite a titulação do nível de dificuldade da tarefa de rodada a rodada. Esse tipo de titulação ajuda a tarefa a evitar efeitos no teto e no piso (ou seja, a tarefa é muito difícil para aqueles com déficits significativos ou muito fáceis para aqueles com déficits sutis).
Existem muitas aplicações futuras possíveis do método. Em relação ao estudo da USN, acreditamos que a adição de dados de rastreamento ocular permitirá que as tarefas vr diferenciem entre sintomas atencionais e intencionais, separando dados que medem a assimetria do padrão de pesquisa a partir de dados que medem a assimetria da ação motora. Além disso, o TMS pode ser usado para isolar déficits neurológicos específicos além da USN, criando um meio pelo qual os pesquisadores podem projetar e validar uma ampla variedade de novas ferramentas de VR para ajudar a diagnosticar e caracterizar esses déficits em pacientes que sofrem de lesão cerebral adquirida. Embora a técnica envolva participantes saudáveis e déficits neurológicos artificiais em um esforço para isolar e caracterizar especificamente a USN, acreditamos que as ferramentas vr validadas pelo método podem então ser aplicadas em populações de pacientes com déficits neurológicos mistos (motor, visual, etc.) por meio de inovações na interface do usuário, como interfaces cérebro-computador baseadas em EEG ou EMG44, 45. Além disso, tarefas baseadas em VR como a que apresentamos aqui também podem ser modificadas para servir como ferramentas de reabilitação cognitiva, uma área crescente de pesquisa e desenvolvimento31,46.
Enfrentamos uma série de problemas frustrantes nos testes. O rastreamento dos olhos tornou-se descalibrado em pequenas mudanças na posição do HMD e o software às vezes falhou. A aplicação precisava de mais desenvolvimento e sofria de problemas corrigíveis, como posição inicial do assunto e faixa de colocação de flores (algumas flores foram colocadas fora do campo de visão do sujeito e invalidaram alguns ensaios). Tínhamos poucos assuntos. No entanto, ainda fomos capazes de detectar as perturbações sutis de duas redes neurais associadas à USN com a nova ferramenta VR. Embora o experimento ambicioso tenha dado resultados marginais, acreditamos que muitos dos desafios que enfrentou serão amenizados à medida que a tecnologia continua a melhorar. Argumentamos que a promessa dos resultados, em combinação com outras tendências encorajadoras dentro do campo, apoia a ideia de que os sistemas VR são um excelente substrato para o desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico para a USN.
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Disclosures
Os autores não têm nada a revelar.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado pelo University Research Fund (URF) da Universidade da Pensilvânia, e pelas Bolsas de Estudos Estudantis da American Heart Association em Cerebrovascular Disease & Stroke. Agradecimentos especiais aos pesquisadores, médicos e funcionários do Laboratório de Cognição e Estimulação Neural pelo apoio contínuo.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| AirFilm Coil (AFC) Rapid Version | Magstim | N/A | Air-cooled TMS coil |
| Alienware 17 R4 Laptop | Dell | N/A | NVIDIA GeForce GTX 1060 (full specs at https://topics-cdn.dell.com/pdf/alienware-17-laptop_users-guide_en-us.pdf) |
| BrainSight 2.0 TMS Neuronavigation Software | Rogue Research Inc | N/A | TMS neural targeting software |
| CED 1902 Isolated pre-amplifier | Cambridge Electronic Design Limted | N/A | EMG pre-amplifier |
| CED Micro 401 mkII | Cambridge Electronic Design Limted | N/A | Multi-channel waveform data acquisition unit |
| CED Signal 5 | Cambridge Electronic Design Limted | N/A | Sweep-based data acquisition and analysis software. Used to measure TMS evoked motor responses. |
| HTC Vive Binocular Add-on | Pupil Labs | N/A | HTC Vive, Vive Pro, or Vive Cosmos eye tracking add-on with 2 x 200Hz eye cameras. |
| Magstim D70 Remote Coil | Magstim | N/A | Hand-held TMS coil |
| Magstim Super Rapid 2 plus 1 | Magstim | N/A | Transcranial Magnetic Stimulation Unit |
| Unity 2018 | Unity | N/A | cross-platform VR game engine |
| Vive Pro | HTC Vive | N/A | VR hardware system with external motion sensors; 1440x1600 pixels per eye, 90 Hz refresh rate, 110° FoV |
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