Summary
Disse retningslinjene kan brukes til administrering av forenklet evaluering av CONsciousness Disorders (SECONDs), et kort atferdsverktøy utviklet for å diagnostisere hjerneskadede pasienter i tidsbegrensede omgivelser. Denne skalaen undersøker kommandofølgende, kommunikasjon, visuell forfølgelse, fiksering, smertelokalisering, orienterte bevegelser og opphisselse.
Abstract
Etablering av en nøyaktig diagnose er avgjørende for pasienter med bevissthetsforstyrrelser (DoC) etter en alvorlig hjerneskade. Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R) er den anbefalte atferdsskalaen for å vurdere bevissthetsnivået blant disse pasientene, men den lange varigheten av administrasjonen er et stort hinder i kliniske omgivelser. Den forenklede evalueringen av CONsciousness Disorders (SECONDs) er en kortere skala som ble utviklet for å takle dette problemet. Den består av seks obligatoriske elementer (observasjon, kommandofølging, visuell forfølgelse, visuell fiksering, orientert oppførsel og opphisselse) og to betingede elementer (kommunikasjon og lokalisering til smerte). Poengsummen varierer mellom 0 og 8 og tilsvarer en bestemt diagnose (dvs. koma, ikke-responsiv våkenhetssyndrom, minimalt bevisst tilstand minus / pluss, eller fremveksten fra den minimalt bevisste tilstanden). En første valideringsstudie på pasienter med langvarig DoC viste høy samtidig gyldighet og intra- og inter-rater pålitelighet. SECOND-ene krever mindre opplæring enn CRS-R, og administrasjonen varer ca. 7 minutter (interkvartil rekkevidde: 5-9 minutter). En ekstra indekspoengsum gjør det mulig å spore en pasients atferdssvingninger eller evolusjon over tid. SECONDs er derfor et raskt og gyldig verktøy for å vurdere bevissthetsnivået hos pasienter med alvorlig hjerneskade. Den kan enkelt brukes av helsepersonell og implementeres i tidsbegrensede kliniske omgivelser, for eksempel intensivavdelinger, for å bidra til å redusere feildiagnostiseringsrater og for å optimalisere behandlingsbeslutninger. Disse administrasjonsretningslinjene gir detaljerte instruksjoner for administrering av SECOND-ene på en standardisert og reproduserbar måte, noe som er et viktig krav for å oppnå en pålitelig diagnose.
Introduction
Bevissthetsforstyrrelser (DoC) er preget av langvarig nedsatt bevissthet etter en alvorlig hjerneskade1. Når pasienter gjenoppretter øyeåpning etter en periode med koma, men ikke viser noen reproduserbare tegn på bevissthet om seg selv eller omgivelsene, blir de diagnostisert med uws(unresponsive wakefulness syndrome), tidligere kjent som vegetativ tilstand)2,3. Etter hvert som pasienter gjenoppretter entydige atferdstegn på bevissthetsbevis mot seg selv eller sitt miljø, anses de å ha gått over til den minimalt bevisste tilstanden (MCS)4. På grunn av sin kliniske heterogenitet har MCS blitt ytterligere sub-kategorisert i MCS minus (MCS-) og MCS pluss (MCS+)5. MCS- pasienter viser bare tegn på bevissthet på lavt nivå, for eksempel visuell fiksering og forfølgelse, automatiske motoriske reaksjoner og lokalisering til skadelig stimulering, mens MCS+ pasienter demonstrerer høyere ordens språkrelatert atferd, for eksempel å følge enkle kommandoer, forståelig verbalisere og / eller med vilje kommunisere5. Disse pasientene kommer ut av MCS (EMCS) når de gjenvinner evnen til å kommunisere funksjonelt (dvs. på en pålitelig måte bruke en "ja / nei" -kode) og / eller å bruke gjenstander som en kam eller en kopp4. En differensialdiagnose må gjøres mellom disse kliniske enhetene og det låste syndromet (LIS), en tilstand av alvorlig lammelse med bevarte kognitive funksjoner som kan forveksles med en tilstand av nedsatt bevissthet6. Tidligere studier har videre vist viktigheten av riktig diagnostisering av DoC for å forbedre pasientens daglige ledelse (f.eks. smertebehandling eller nevrostimuleringsprotokoller7,8), bestemme langsiktig prognose9og støtte beslutninger ved livets slutt10.
Likevel er det utfordrende å etablere en nøyaktig diagnose11,12,13,14 og det er en betydelig grad av feildiagnose når du bare stoler på medisinsk konsensus i stedet for validerte verktøy15. Flere atferdsdiagnostiske skalaer har blitt utarbeidet de siste tiårene. Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R)16 regnes for tiden som den mest effektive skalaen, da den inkluderer alle MCS-kriterier og har en utmerket innholdsvalighet17. Det har imidlertid flere ulemper, inkludert en total poengsum som ikke samsvarer med en enkelt atferdsdiagnose, en protokoll med gjentatte smertefulle stimuleringer (muligens redusere pasientmotivasjon), en læringskurve som krever omfattende sensoropplæring og en tidkrevende administrasjonsprosedyre18,19,20. Disse ulike aspektene utgjør et enda større problem gitt behovet for gjentatte vurderinger (dvs. minst fem) på kort tid (f.eks. 10 dager), som nylig fremhevet for å unngå feildiagnostiser i denne populasjonen21. Tiden som bør tildeles av klinikere for å utføre CRS-R er sjelden tilgjengelig i den kliniske virkeligheten, og lange vurderinger kan øke pasientens fatigabilitet og mangel på overholdelse22.
Disse retningslinjene beskriver administrasjonen av en nylig validert skala, forenklet evaluering av CONsciousness Disorders (SECONDs), for å vurdere bevissthetsnivået hos pasienter med alvorlig hjerneskade22. Denne skalaen inkluderer åtte elementer: observasjon, kommandofølgende, kommunikasjon (forsettlig eller funksjonell - betinget element), visuell forfølgelse, visuell fiksering, lokalisering til smerte (betinget element), orientert oppførsel og opphisselse. Sammenlignet med CRS-R kreves det mindre opplæring for sensorene, og den resulterende poengsummen er direkte relatert til et bevissthetsnivå, alt fra EMCS (8), MCS+ (6-7), MCS- (2-5), UWS (1) til koma (0). Elementene ble valgt enten fordi de var de hyppigst observerte i CRS-R blant MCS-pasienter23 eller på grunn av deres betydning for diagnosen EMCS (dvs. funksjonell kommunikasjon)16. Disse administrasjonsretningslinjene tar sikte på å gi visuelle standardiserte instruksjoner og praktiske målrettede råd for å administrere og score hvert element av skalaen på riktig måte.
Protocol
Følgende protokoll og valideringsstudie er godkjent av Etikkkomiteen ved Universitets- og universitetssykehuset Liège (referanse 2017-297) og overholder institusjonens retningslinjer for menneskelig forskning. Alle (eller deres juridiske surrogater) som bidro til utarbeidelse og validering av skalaen ga skriftlig informert samtykke til å delta. Alle personopplysninger ble behandlet i henhold til den generelle databeskyttelsesforordningen.
Denne skalaen er utviklet med sikte på å gi et omfattende diagnostisk vurderingsverktøy som vil tillate undersøkelse av et stort spekter av pasienter med varierende bevissthetsnivå. I likhet med CRS-R som den er basert på, krever ikke SECOND-ene spesifikke inklusjons- eller eksklusjonskriterier som skal administreres. Det er imidlertid validert i en populasjon av pasienter med langvarig DoC, med forhåndsdefinerte inklusjons- og eksklusjonskriterier (se Representative Results).
1. Forenklet evaluering av CONsciousness Disorders (SECONDs)
- Før du starter atferdsundersøkelsen, juster belysningen av rommet slik at det er tilstrekkelig til å utføre eksamen og sikre at pasienten er komfortabelt plassert med de fire lemmer eksponert og hodet orientert så rett som mulig.
- Slå av tv, radio eller andre potensielt distraherende stimuli.
- Legg merke til eventuelle nylige endringer i medisinering i pasientens nåværende behandlingsregime, med særlig vekt på beroligende og psykoaktive legemidler.
- Velg et speil av en minimum anbefalt 10 cm x 10 cm størrelse for et firkantet speil eller en 10 cm i diameter for en rundformet.
MERK: Elementer bør administreres sekvensielt fra A til H: observasjon, kommando-følgende (skår 6), kommunikasjon (betinget, scorer 7 og 8), visuell forfølgelse (poengsum 4), visuell fiksering (skår 3), lokalisering til smerte (betinget, poengsum 2), orientert atferd (score 5) og opphisselse (score 1 og 0). Denne sekvensen følger ikke poengsummene for elementene vanligvis. Denne ordren ble utformet for å optimalisere tildelingen av pasientens oppmerksomhetskapasitet og redusere administrasjonsvarigheten. Kommunikasjon og lokalisering til smerte er betingede elementer og må kun administreres under visse forhold (se tilsvarende avsnitt). Den endelige poengsummen tilsvarer poengsummen til den høyeste vellykkede varen og gjenspeiler diagnosen direkte. En ekstra indeksscore kan beregnes for å oppnå et mer nøyaktig mål på observert atferd og gjør det mulig å følge pasientens utvikling over tid (se tilsvarende avsnitt).
2. Observasjon (A)
- Stimulering: Når som helst under vurderingen, hvis ingen vedvarende øyeåpning observeres, eller hvis pasientene slutter å følge kommandoer i minst ett minutt, administrerer du auditiv (dvs. bruk pasientens eget navn, klappende hender), taktil (dvs. CRS-R opphisselses-tilretteleggingsprotokoll16), eller skadelig stimulering (dvs. trykk på negleseng) for å vekke pasienten.
- Observer pasienten i ett minutt og rapporter spontan atferd.
MERK: Vær oppmerksom på vokaliseringer, spontane bevegelser av de fire lemmer, hode, lepper eller øyne, samt spontane interaksjoner med miljøet. - Under hele vurderingen fremmer du øyeåpning før du tester hvert element om nødvendig. Observer pasienten og rapporter tilstedeværelsen av øyeåpning, enten spontant eller som svar på stimulering, samt tilstedeværelsen av selvorientert atferd eller atferd orientert mot miljøet. Se avsnitt 8 og 9 for detaljerte retningslinjer for poengberegning av orientert atferd og opphisselse.
MERK: Hvis øyeåpning ikke er mulig, bør oculomotorisk kommandofølgende, visuell jakt og visuell fiksering (se pkt. 3, 5, 6) vurderes ved å åpne pasientens øyne manuelt. Se avsnitt 9 (opphisselse) for detaljerte skåringskriterier for øyeåpning.
3. Kommando-følgende (B)
- Velg tre enkle bevegelser som ikke ble observert som spontant repeterende i observasjonsperioden. Passende eksempler inkluderer: 'Beveg hånden', 'Snu hodet', 'Blink to ganger', 'Se på [objekt eller person]', 'Se opp / ned', 'Åpne / lukk munnen', 'Stikk ut tungen', 'Si et ord / lag en lyd'. Tilpass utvalget av kommandoer til pasientens fysiske evner. I tilfeller av mistenkt LIS, relater minst en kommando til øyebevegelser.
- Test hver kommando i tre forsøk, med et intervall på 10 sekunder mellom forsøk. En kommando kan gjentas en gang i samme studie for å øke pasientens motivasjon. Hvis de to første kommandoene utføres (3/3 forsøk for begge kommandoene med nøyaktige svar), trenger ikke den tredje kommandoen å administreres.
- I tilfeller av kjent eller mistenkt døvhet, administrere skriftlige kommandoer. Hvis pasienten ikke reagerer på noen av de muntlige kommandoene, må du teste minst én skriftlig kommando.
- Skår "6" for kommandofølging hvis pasienten svarer nøyaktig på 2/3-studier for minst én kommando. For å bli scoret, må svaret være klart og må vises innen 10 sekunder etter ledeteksten (og ikke spontant). Alle uklare, tvetydige responser eller refleksive bevegelser på grunn av spasmer eller grep må ikke scores. Rapporter kommandoene som brukes på resultatarket, i tillegg til antall vellykkede forsøk.
4. Kommunikasjon (betinget) (F)
MERK: Utfør en kommunikasjonstest hvis minst to forskjellige svar på kommandoen utføres (dvs. minst 2/3 for to kommandoer) eller hvis pasienten kan uttrykke et "ja" og et "nei", enten verbalt, gjennom bevegelser, øyebevegelser eller skriving, spontant eller ikke.
- Hvis det ikke kan produseres verbal respons, baserer du kommunikasjonskoden på tidligere identifiserte motorresponser. Forklar tydelig koden til pasienten før du starter (f.eks. tommel opp for et "ja" og tommel ned for et "nei") og bruk den mest brukte koden for denne pasienten, hvis noen. Sensoren kan minne om at koden skal brukes til pasienten før hvert spørsmål.
MERK: Det er nødvendig å bruke to forskjellige svar; Fraværet av bevegelse kan ikke brukes for et "ja" eller et "nei". - Still først 5 binære selvbiografiske spørsmål - (1) 'Er navnet ditt [feil navn]?' (2) 'Er du født i [riktig fødselsår]?' (3) 'Er navnet ditt [riktig navn]?' (4) 'Er du født i [feil fødselsår]?' (5) 'Har du barn?'
- Hvis pasienten ikke svarer riktig på de selvbiografiske spørsmålene, kan du stille følgende binære situasjonsspørsmål: (1) 'Er vi på [sted: sykehus, hjemme eller annet]?' (2) 'Har jeg hatt på meg?' (3) 'Er vi ved svømmebassenget?' (4) 'Rører jeg hånden din?' (Trykk) (5) 'Berører jeg ansiktet ditt?' (Ikke berør).
- Skår "7" for forsettlig kommunikasjon hvis pasienten svarer på minst tre av fem spørsmål fra ett spørsmålssett, uavhengig av nøyaktighet. Skår "8" for funksjonell kommunikasjon hvis pasienten svarer riktig på de fem spørsmålene fra ett spørsmålssett (enten selvbiografisk eller situasjonsmessig). Rapporter arten av "ja / nei" -koden, modaliteten (verbal, skrevet) og typen (selvbiografisk, situasjonell) av spørsmålene som brukes, antall svar og antall riktige.
MERK: Spørsmålssett må vurderes separat, og riktige svar fra forskjellige spørsmålssett kan ikke legges sammen når du scorer varen.
5. Visuell forfølgelse (D)
- For å tildele en visuell jakt score, bevege seg stille rundt sengen mens du observerer om pasientens blikk spontant og tydelig følger denne bevegelsen i minst to sekunder i to forskjellige retninger.
- Hvis en klar jakt ikke observeres spontant, plasser speilet ca 30 cm foran pasientens ansikt.
- Etter å ha bekreftet at pasienten kan se refleksjonen, beveger du speilet sakte fra venstre til høyre (eller høyre til venstre, avhengig av pasientens øynes opprinnelige posisjon), høyre til venstre, topp til bunn og bunn til topp i minst fire sekunder per bevegelse.
- Score en "4" for visuell forfølgelse hvis en uavbrutt visuell forfølgelse observeres i to forskjellige retninger i minst to sekunder. Rapporter antall observerte sysler på hver akse, hvilken type stimulus som brukes (spontan, speil), og om manuell øyeåpning ble brukt.
6. Visuell fiksering (E)
- For å score visuell fiksering, skriv inn pasientens synsfelt og observer om pasientens blikk spontant fikserer på sensoren i minst to sekunder i to forskjellige visuelle kvadranter ved å vende seg mot sensoren (utføre en saccadic øyebevegelse).
- Hvis det ikke observeres klare og spontane visuelle fikseringer, presenter speilet ca 30 cm fra pasientens ansikt i alle fire kvadrantene i pasientens synsfelt, men ikke i blikkaksen, i minst fire sekunder per kvadrant.
- Skår en "3" for visuell fiksering hvis to fikseringer observeres, enten spontant eller indusert av speilet. En klar endring av blikkretningen mot speilet (eller sensoren) etterfulgt av en fiksering på minst to sekunder bør observeres. Rapporter kvadrantene der pasienten viste fikseringer, samt hvilken type stimulans som ble brukt (spontan, speil), og om manuell øyeåpning ble brukt.
7. Lokalisering til smerte (betinget) (F)
MERK: Test lokalisering til smerte bare hvis pasienten ikke viste kommandofølgende (skår på 5 eller lavere)
- Legg en penn eller blyant på pasientens negleseng i fem sekunder før du instruerer pasienten om å "Ta hånden for å unngå smerten".
- Hvis pasienten ikke fjerner hånden i løpet av de neste fem sekundene, administrer trykket på neglesengen med pennen eller blyanten i fem sekunder. En prøve skal utføres på hver hånd. Hvis pasienten fjernet hånden etter advarselen, må du ikke legge trykk og gå direkte til den andre hånden og gjenta advarselen.
- Score "2" for lokalisering til smerte hvis, under minst en av de to studiene, den ikke-stimulerte hånden til pasienten tydelig berører den stimulerte hånden. Hvis pasienten tydelig fjerner den smertestimulerte hånden etter advarselen, men før stimuleringen på begge studiene (forventningsrespons), score "6" for kommandofølging. Rapporter siden (L eller R) for hver observert lokalisering og forventningsrespons (rapporter alltid stimulert side).
8. Orientert atferd (G)
- For å vurdere orientert atferd, utfør kontinuerlig observasjon som beskrevet i 2.3. og score orientert atferd ved å vurdere all atferd observert under hele undersøkelsen. Disse atferdene kan omfatte (men er ikke begrenset til) å klø seg, ta tak i sengetøyet, holde sengen, trekke på klærne / trakeostomi / gastrostomi / kateteret, plassere hånden på munnen for å hoste, smile / le / gråte kontekstuelt, stereotyp verbal respons eller gest når de snakkes til (f.eks. grunt, hode nikk eller tommelen opp), eller annen automatisk ikke-refleksiv oppførsel.
MERK: Gjesping bør ikke scores som en automatisk ikke-refleksiv oppførsel. - Skår "5" for orientert atferd hvis pasienten presenterer minst en tydelig observert orientert oppførsel. Rapporter typen og antall ganger hver virkemåte blir observert.
9. Opphisselse (H)
- For å vurdere opphisselse, utfør kontinuerlig observasjon som beskrevet i 2.3. og skårer "0" uten opphisselse hvis pasienten under hele evalueringen aldri åpnet øynene, med eller uten stimulering (inkludert nociceptiv stimulering). Skår "1" for opphisselse hvis pasienten åpnet øynene minst en gang under vurderingen, enten spontant eller etter stimulering. Rapporter omtrentlig prosentandel av tiden øynene var åpne gjennom hele undersøkelsen (0-25%; 25-50%; 50-75%; 75-100%).
- Angi om øyeåpningen skjedde spontant eller etter en skadelig, taktil eller auditiv stimulering, samt antall stimuleringer av hver type som ble administrert.
10. Ekstra indeks
MERK: En ekstra indeksscore er utviklet for å gi en mer nøyaktig redegjørelse for atferden som ble observert under vurderingen, slik at overvåking av pasientens bevissthetsnivå over tid. For hvert enkelt element tilsvarer bestemte indekspunkter hvilken type virkemåte som observeres (se tabell 1).
- Beregn den ekstra indekspoengsummen ved å legge sammen poengene som er opptjent i hvert element som ble testet under vurderingen. Dette tiltaket fra 0 til 100 er uavhengig av endelig poengsum og diagnose, men er utformet for å mer presist følge utviklingen av en pasient som kan vise subtile kliniske endringer uten endring av diagnosen på tvers av gjentatte vurderinger.
| Diagnose | Score | Vare | Underelement | Flere indekspunkter |
| EMCS | 8 | Kommunikasjon* | 5 svar (nøyaktig) | 29 |
| MCS+ | 7 | 3 eller 4 svar (nøyaktig) | 21 | |
| 5 svar (unøyaktig OK) | 14 | |||
| 3 eller 4 svar (unøyaktig OK) | 7 | |||
| 6 | Kommando ved å følge | 2 kommandoer 3/3 | 24 | |
| 2 kommandoer 2/3 | 18 | |||
| 1 kommando 3/3 | 12 | |||
| 1 kommando 2/3 | 6 | |||
| MCS- | 5 | Orientert atferd | Mer enn to forskjellige bevegelser | 15 |
| To forskjellige bevegelser | 10 | |||
| Én bevegelse | 5 | |||
| 4 | Visuell forfølgelse | Ved fire (alle) anledninger | 16 | |
| Ved tre anledninger | 12 | |||
| Ved to anledninger | 8 | |||
| 3 | Visuell fiksering | Ved fire (alle) anledninger | 12 | |
| Ved tre anledninger | 9 | |||
| Ved to anledninger | 6 | |||
| 2 | Lokalisering av smerter* | På begge hender | 4 | |
| På den ene siden | 2 | |||
| UWS | 1 | Opphisselse | Spontant | 4 |
| Til auditiv stimulering | 3 | |||
| Til taktil stimulering | 2 | |||
| Til smerte | 1 | |||
| Koma | 0 | Ingen | 0 |
Tabell 1. Poengregning, tilknyttet diagnose og flere indekspunkter. Flere indekspoeng som oppnås for hvert betingede element, bør legges til for å beregne den ekstra indekspoengsummen, fra 0 til 100. Null ekstra indekspunkt bør scores for ikke-administrerte betingede elementer (f.eks. smertelokalisering når kommandofølgende er til stede) eller mislykkede elementer (dvs. når kriteriene for å score varen ikke er oppfylt). * angir betingede elementer.
Figur 1. Administrasjonsprotokoll for SECOND-ene. Vekten har åtte elementer (seks obligatoriske - A, B, D, E, G, H og to betingede - C, F) presentert i administrasjonsrekkefølgen. Alle nødvendige felt skal fylles ut og den høyeste poengsummen som brukes til å bestemme pasientens atferdsdiagnose. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Representative Results
Figur 1 viser administrasjonsprotokollen og resultatarket for SECONDene. I en tidligere fransk valideringsstudie utført på 57 DoC-pasienter22, inkluderte inklusjonskriteriene tilstedeværelsen av alvorlig ervervet hjerneskade, en langvarig DoC (dvs. minst 28 dager siden skade), minimumsalder på 18 år, ingen historie med nevrologisk eller psykiatrisk underskudd, oral flyt på fransk og en stabil medisinsk tilstand. Tre SECOND-er og en CRS-R-vurdering ble utført på to påfølgende dager, inkludert randomiserings- og blindingsprosedyrer. Administreringsvarigheten til SECONDene (median = 7 min; interkvartilt område = 5-9 min) var betydelig kortere sammenlignet med CRS-R (median = 17 min; interkvartilt område = 12-22 min; W = 8791, p < 0,001). Den samtidige gyldigheten var utmerket for CRS-R og SECONDs beste diagnose (KW = 0,85). Den intra-rater påliteligheten (KW = 0,85) og inter-rater pålitelighet (KW = 0,85) var også utmerket. Den totale poengsummen FOR CRS-R korrelert med poengsummen til de beste SECOND-ene (rs = 0,92; S = 2343,8, p<0,001). Den diagnostiske uenigheten mellom de beste SECONDene og CRS-R var 11/57 (19 %) (tabell 2). Det var en signifikant negativ sammenheng mellom SECONDs administreringsvarighet og pasientens bevissthetsnivå (Spearmans rho = -0,49, p = 2,26 x10-12, S = 1,40E6). Kortere vurderinger tilsvarte pasienter med bedre diagnoser (median administrasjonsvarighet = 8 min for UWS-pasienter, 7 min for MCS-pasienter, 5 min for EMCS-pasienter). Disse dataene har en tendens til å utelukke muligheten for at en lengre vurderingstid kan ha økt sjansen til å observere bevisst atferd.
| CRS-R | SECONDer samme dag | Beste SECOND-er | |
| Administrasjonsvarighet | Median = 17 min, IQR = 12-22 min | Median = 7 min, IQR = 5-9 min | |
| W = 8791; p < 0,001 | |||
| Diagnose | |||
| UWS-pasienter | 12 | 14 | 13 |
| MCS-pasienter | 28 | 27 | 25 |
| EMCS-pasienter | 17 | 16 | 19 |
| Samtidig gyldighet med CRS-R | KW = 0,79; 48/57; 84.21% | KW = 0,84; 50/57; 87.72% | |
| Intra-rater pålitelighet | KW = 0,91; 53/57; 92.98% | ||
| Pålitelighet mellom rater | KW = 0,82; 49/57; 85.96% | ||
| Korrelasjon mellom SECONDs og CRS-R totale poengsummer | rs = 0,91 | rs = 0,92 | |
| S = 3110,2; p < 0,001 | S = 2343,8; p < 0,001 | ||
Tabell 2. Representative resultater fra SECONDs valideringsstudie22. Diagnostiske vurderinger av pasienter med bevissthetsforstyrrelser ble sammenlignet, enten ved hjelp av Coma Recovery Scale - Revidert (CRS-R - venstre kolonne), forenklet evaluering av CONsciousness Disorders (SECONDs) utført på samme dag som CRS-R (midtre kolonne) eller SECONDs med den beste diagnosen (høyre kolonne). Administrasjonsvarigheter ble sammenlignet med en Mann Whitney U-test (IQR = interquartile range; W = Mann-Whitney teststatistikk). Samtidig gyldighet, intra-rater pålitelighet og inter-rater pålitelighet ble beregnet ved hjelp av Fleiss vektede koeffisienter (KW). Spearmans rangeringskoeffisienter (rs) ble beregnet for å sammenligne totalpoengene til SECONDene og CRS-R (S = Spearmans teststatistikk).
For å fremheve viktigheten av en grundig administrasjon og behovet for å følge retningslinjene for poengregning grundig, presenteres tre fiktive illustrasjonssaker med hyppige fallgruver som kan oppstå under administrering av denne skalaen (Figur 2). Disse eksemplene er basert på realistiske kliniske situasjoner og tar sikte på å demonstrere hvordan et enkelt lite avvik i administrasjonsprosedyren kan føre til en feildiagnostisering og dermed i upassende pasientbehandling. Som en generell regel bør sensorer alltid forsøke å fremkalle best mulig respons for et gitt element (f.eks. ved å fremme opphisselse, oppmuntre pasienten og optimalisere testmiljøet), men bør bare score svar som er klare, utvetydige og reproduserbare. Eventuelle tvetydige eller tvilsomme svar bør ikke scores, men kan nevnes som en kommentar og evalueres på nytt i fremtidige vurderinger.
Tilfelle 1 illustrerer viktigheten av kommandovalg. En sensor blir kalt inn for å evaluere en 34 år gammel kvinnelig pasient diagnostisert i UWS i flere år som har begynt å presentere blinkende, agitasjon, tungestikk og oppadgående øyebevegelser siden morgenen. Sykepleieren spør om pasienten kan lide av en LIS og er bekymret for at pasienten kan prøve å kommunisere og at pasienten har vært bevisst hele tiden. Pasienten har fått domperidon i løpet av natten på grunn av kvalme og oppkast. Ved ankomst til rommet kan pasienten observeres for å vise gjentatte episoder av vedvarende oppadgående blikk som varer rundt 10 sekunder hver. Når du administrerer SECOND-ene, oppnås ikke noe svar på kommandoene 'Beveg hånden', 'Åpne munnen' eller 'Se ned'. Pasienten utviser ingen visuell forfølgelse eller fiksering, ingen lokalisering til smerte og ingen orientert oppførsel. Valg av kommandoen 'Slå opp' kunne med rette ha resultert i en poengsum på 6 og derfor en feilaktig diagnose av MCS+, da spontane gjentatte bevegelser ikke må brukes til å teste kommandofølging. En korrekt administrering av SECONDs etter retningslinjene resulterer i en score på 1 og en diagnose av UWS. Denne pasienten lider av en oculogyrisk krise utløst av administrering av domperidon, med typiske episoder av ufrivillig oppadgående bilateral høyde av øynene.
Sak 2 illustrerer viktigheten av spørsmålsvalg ved testing av kommunikasjon. En 67 år gammel kvinnelig pasient legges inn på akuttmottaket for akutt etanolforbruk med respirasjonssvikt. Nå medisinsk stabil, må pasientens bevissthetsnivå vurderes. Pasienten reagerer riktig på kommandoer ('Klem hånden min', 'Slå opp') med litt forsinkelse. Når kommunikasjon testes ved hjelp av selvbiografiske spørsmål, gir pasienten 5/5 verbale svar, men bare 2/5 er riktige. Ved testing av kommunikasjon ved hjelp av situasjonsspørsmålene svarer pasienten med 5/5 riktige svar. Denne pasienten lider av Korsakoff syndrom forbundet med retrograd hukommelsestap på grunn av kronisk alkoholforbruk og tiaminmangel. Testing av kommunikasjon ved hjelp av bare selvbiografiske spørsmål ville resultere i en score på 7 og en diagnose av MCS +, på grunn av hukommelsesunderskudd og ikke endret bevissthet. Korrekt administrering av SECONDs testkommunikasjon med begge spørsmålssettene vil resultere i en korrekt poengsum på 8 og en diagnose av EMCS.
Sak 3 illustrerer viktigheten av manuell øyeåpning. En 50 år gammel mannlig pasient er innlagt på intensivavdelingen for en åndedrettssvikt på grunn av envenomasjon fra en kobra slangebitt. Han er nå medisinsk stabil og hans bevissthetsnivå må vurderes, da det medisinske personalet sier at pasienten ikke åpner øynene selv etter tilbaketrekking av alle beroligende stoffer. Ved administrering av SECONDs observeres fravær av øyeåpning til tross for auditiv, taktil og skadelig stimulering. Ingen bevegelse av lemmer kan observeres enten spontant eller ved testing av kommandofølgende. Men når øyelokkene åpnes manuelt, viser pasienten kommandofølgende og funksjonell kommunikasjon ved hjelp av øyebevegelser ('Se opp for ja' og 'Se ned for nei'). Denne pasienten har bilateral nevrotoksisk ptose og lemlammelse på grunn av nevrotoksinene som finnes i giftet, men er fullt bevisst. Administrasjon av SECONDs uten manuell øyeåpning ville ha resultert i en score på 0, tilsvarende en diagnose av koma, mens en riktig administrasjon avslører en poengsum på 8, som beskriver en fremvekst av den minimalt bevisste tilstanden.
Figur 2. Illustrative kliniske tilfeller. Tre fiktive kliniske tilfeller som illustrerer hyppige administrasjonsfall i SECOND-ene presenteres. Den røde kolonnen indikerer de potensielle resultatene som følge av en suboptimal administrering av skalaen, mens den grønne kolonnen beskriver de potensielle resultatene som følge av en riktig administrasjon av SECOND-ene etter retningslinjene (f.eks. i tilfelle 1, blir pasienten feildiagnostisert som MCS + hvis spontant repeterende kommandoer testes, og korrekt diagnostiseres som UWS hvis passende ikke-repeterende kommandoer brukes). MCS+: minimalt bevisst tilstand pluss; UWS: unresponsive wakefulness syndrom; EMCS: fremveksten av den minimalt bevisste tilstanden. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Discussion
SECONDs ble utarbeidet som et nytt atferdsverktøy inspirert av CRS-R16 og en studie av Wannez et al.23 for å diagnostisere bevissthetsforstyrrelser og for å møte begrensningene i kliniske omgivelser. Den resulterende illustrerte administrasjonsveiledningen gir visuell målrettet veiledning og praktiske standardiserte prosedyrer for riktig administrasjon av denne nye atferdsskalaen.
Fordeler med SECONDs
SECOND-ene er raske å administrere og kan dermed tillate gjentatte vurderinger selv i kliniske omgivelser med viktige begrensninger. Den korte varigheten reduserer pasientens tretthet ytterligere og optimaliserer pasientsamarbeidet, noe som potensielt reduserer feildiagnostiseringsraten i denne utfordrende befolkningen21. Inkludering av betingede elementer (dvs. kommunikasjon og lokalisering til smerte) sikrer ytterligere både tidsøkning og pasientoverholdelse. I motsetning til CRS-R gir SECONDs i tillegg en total poengsum som direkte reflekterer en diagnose (0 = koma, 1 = UWS, 2-5 = MCS-, 6-7 = MCS+, 8 = EMCS), noe som letter tolkningen. En ekstra indeks kan beregnes for å spore pasientens atferdsutvikling mer nøyaktig over tid. Til slutt tilbyr denne nye skalaen en brukervennlig vurdering som krever mindre materiale og kortere opplæring (forutsatt at administrasjonsretningslinjene følges riktig) sammenlignet med CRS-R, som sensorens erfaringsnivå kan påvirke sluttresultatet24.
Kritiske administrasjonsfall for SECOND-ene
Selv om SECONDs-administrasjonen er fullført raskt, bør det være tilstrekkelig tid for pasienten å produsere de nødvendige svarene. For å oppnå tilsvarende høye grad av diagnostisk nøyaktighet ved hjelp av SECONDs, er det viktig at sensorer pliktoppfyllende følger instruksjonene i administrasjonsretningslinjene, spesielt sensorer uten lang erfaring med CRS-R. Faktisk kan administrasjonen av flere SECONDs-elementer innebære forskjellige fallgruver, hvorav noen ble identifisert i valideringsstudien22.
Kommando ved å følge
En kommandofølgende vurdering er et første skritt mot identifisering av kommunikasjonsevner og gjenoppretting av sosiale interaksjoner. Sensoren bør derfor forsøke å vurdere pasientens evne til å reagere grundig på kommandoer. En spesiell oppmerksomhet bør gis til valg av kommandoer. Kommandoene må være gjennomførbare for pasienten og gjøre rede for eventuelle (nevrologiske, motoriske, språklige, etc.) begrensninger. Dette er spesielt viktig i tilfeller av mistenkt LIS, der minst en av kommandoene skal være relatert til øyebevegelser (f.eks. 'Slå opp'). Faktisk er differensialdiagnosen mellom EMCS og LIS ved hjelp av SECONDs bare mulig hvis minst en oculomotorisk kommando er testet. Diagnosen kan bekreftes ytterligere med kommunikasjonsvurderingen ved hjelp av en tilpasset kommunikasjonskode basert på øyebevegelser, som skal avdekke intakte kognitive funksjoner og derfor bevare funksjonell kommunikasjon. Sensoren bør alltid ha denne diagnosen i tankene når man vurderer pasienter uten motorisk respons, spesielt de med lesjon i hjernestammen. Som tidligere nevnt25, er derfor god kunnskap om pasientprofilen avgjørende. Kommandoene bør også unngå bevegelser som spontant utføres med en vanlig rytme, som illustrert i tilfelle 1. Det er viktig at slike bevegelser identifiseres i observasjonsvurderingen. Til slutt bør kommandoene ikke kreve for mye styrke, da pasienten må kunne gjenta bevegelsen.
Kommunikasjon
Implementeringen av en ja/nei-kode kan være spesielt vanskelig for noen pasienter. Det kan derfor være nødvendig å dobbeltsjekke at pasienten har god forståelse og evne til å bruke koden ved gjentatte ganger å be pasienten om å vise et "ja" og et "nei". SECONDs inneholder fem selvbiografiske spørsmål for å vurdere kommunikasjon, da det tidligere er funnet de beste resultatene ved hjelp av slike spørsmål26. Hvis pasienten ikke svarer, foreslås bruk av situasjonsspørsmål å vurdere potensielle alvorlige hukommelsesunderskudd, som illustrert i tilfelle 2.
Visuell forfølgelse
Denne vurderingen bør administreres svært forsiktig i SECONDs. Visuell forfølgelse er et av de hyppigst observerte tegn på bevissthet blant MCS-pasienter23 og er en vanlig kilde til uenighet mellom SECONDS og CRS-R. I SECONDs inkluderer administrasjonen av den visuelle jakten et tidskriterium (dvs. visuell forfølgelsesvarighet), i stedet for vinkelamplitude, for pasienter med oculomotoriske svekkelser, som bør tas i betraktning under vurderingen. Merk at dette tidskriteriet også unngår praktiske vanskeligheter med estimering av vinkelbredde uten dedikerte verktøy27. Videre betyr fraværet av visuell forfølgelse i en enkelt vurdering ikke nødvendigvis at pasienten ikke er i stand til å utføre dette elementet. Faktisk krever denne vurderingen en effektiv øyeåpning i tillegg til en god oppmerksomhetskapasitet. Opphisselse bør fremmes før vurderingen startes, og manuell øyeåpning bør brukes når spontan øyeåpning ikke opprettholdes eller ikke er tilstrekkelig til å teste visuell forfølgelse på riktig måte, som vist i tilfelle 3.
Anvendbarhet av SECONDs
Dette verktøyet ble designet for å vurdere bevissthet blant en bred populasjon av personer med ulike kliniske forhold, og dens brede anvendbarhet gjør det mulig for en sensor å overvåke effekten av en intervensjon, behandling eller komplikasjon på pasientens bevissthetsnivå. Spesiell oppmerksomhet bør gis til enhver endring i behandlingsregimet til en pasient mellom to påfølgende SECONDs, da psykoaktiv medisinering kan ha innflytelse på den observerte poengsummen. For å maksimere reproduserbarheten av resultatene anbefales det å vurdere pasienter med stabile vitale parametere, som er av beroligende legemidler, og som har en stabil dose nødvendige behandlinger med potensiell psykoaktiv aktivitet (f.eks. antiepileptiske legemidler). Administrering av SECONDs rett etter en anstrengende undersøkelse eller terapi (f.eks. MR, fysioterapi) bør også unngås. Tolkningen av resultatene bør ta hensyn til disse forvirrende faktorene når de ikke kan unngås. Gjentatte vurderinger oppfordres spesielt når optimale administrasjonsforhold ikke er oppfylt, og komplementære diagnostiske teknikker bør brukes i kombinasjon med SECOND-ene. Spesielt bør end-of-life beslutninger alltid være basert på de mest grundige og nøyaktige verktøyene som er tilgjengelige, inkludert gjentatte standardiserte atferdsskalaer og validerte paracliniske mål på hjernefunksjon. I den forstand bør CRS-R foretrekkes fremfor SECONDs i alle tilfeller der en mer granulær og omfattende klinisk vurdering av bevissthet er nødvendig. I forskningsmiljøer bør SECOND-ene vurderes i protokoller der administrasjon av hele CRS-R ikke er mulig på grunn av praktiske eller logistiske årsaker (f.eks. en studie som undersøker årvåkenhetssvingninger som krever gjentatte vurderinger innen samme dag). I tillegg ble SECONDs ikke designet for å nøyaktig overvåke tilstedeværelsen av refleksiv oppførsel. Hos pasienter med en diagnose av UWS eller koma, bør hjernestammereflekser og andre primitive nevrologiske tegn også testes, da de gir verdifull patofysiologisk og prognostisk informasjon. Grunnleggende informasjon kan fås med den mye brukte Glasgow Coma Scale (GCS)28 og tilleggselementer kan vurderes ved hjelp av mer detaljerte kliniske vekter, for eksempel CRS-R16, Koma / Nær Koma skala29, Full outline of UnResponsiveness (FOUR)30, eller Glasgow-Liège Scale31.
Fremtidige programmer
Ettersom den opprinnelige valideringsstudien ble utført hos fransktalende pasienter, vil flere studier foreslå en oversettelse av denne nye skalaen til engelsk og andre språk. Fremtidig arbeid bør også fokusere på en ekstern validering i et større utvalg og inkludere gjentatte SECONDs versus CRS-R-evalueringer som tidligere ble anbefalt21,32. SECONDs og dens indeksscore bør i tillegg valideres i akutte omgivelser (dvs. intensivavdelinger) og sammenlignet med andre vekter som GCS28 og FOUR30. I dette synet bør en prospektiv langsgående studie også vurdere sin prediktive verdi angående graden av funksjonell utvinning, ved hjelp av passende rehabiliteringsskalaer, som tidligere demonstrert for CRS-R33. Gitt at SECONDs er et brukervennlig verktøy som krever minimal opplæring, kan familiemedlemmer lett bli involvert i diagnosen av sine slektninger med DoC. Ettersom skalaen ble validert på en voksen befolkning, er det nødvendig med ytterligere studier for å bestemme anvendbarheten blant barn. Nevrofysiologi og nevroimaging teknikker spiller en viktig rolle i den moderne vurderingen av DoC. Siden SECOND-ene enkelt kan administreres før eller etter paracliniske tester (f.eks. EEG, MR eller PET), kan det å undersøke sammenhengene mellom denne nye skalaen og spesifikke biomarkører også gi interessante diagnostiske og prognostiske perspektiver. Disse fremtidige viktige valideringstrinnene vil involvere flere helsepersonell fra flere team over hele verden med kontrasterende erfaring i multimodal vurdering av pasienter med alvorlige hjerneskader.
Konklusjon
SECONDs er et raskt og lovende verktøy for å vurdere bevissthetsnivået hos alvorlig hjerneskadede pasienter. Denne nye skalaen kan enkelt implementeres i kliniske og forskningsmiljøer for å redusere feildiagnostiseringer og dermed optimalisere end-of-life og terapeutiske beslutninger i denne utfordrende befolkningen. Bruken av denne administrasjonsveiledningen vil lette implementeringen blant utrente fagfolk og forbedre reproduserbarheten på tvers av sensorer.
Disclosures
Forfatterne har ingenting å avsløre.
Acknowledgments
Vi takker teamene fra intensivavdelingen og nevrologiavdelingen ved Universitetssykehuset Liège, CHN W. Lennox Center (David Dikenstein og kolleger), ISoSL Valdor Hospital (Dr. Haroun Jedidi og kolleger) og ACSOL Bouge Center (Kathy Costabeber og kolleger), samt pasientene og deres familier.
Studien ble støttet av University and University Hospital of Liège, French Speaking Community Concerted Research Action (ARC 12-17/01), belgiske nasjonale midler for vitenskapelig forskning (F.R.S-FNRS), Generet-midlene og Kong Baudouin Foundation, Marie Sklodowska-Curie Actions (H2020-MSCA-IF-2016-ADOC-752686), EUs Horisont 2020 Rammeprogram for forskning og innovasjon under den spesifikke tilskuddsavtalen Nr. 945539 (Human Brain Project SGA3), James McDonnell Foundation, Mind Science Foundation, IAP forskningsnettverk P7/06 av den belgiske regjeringen (Belgisk vitenskapspolitikk), Europakommisjonen, Public Utility Foundation 'Université Européenne du Travail', "Fondazione Europea di Ricerca Biomedica", BIAL Foundation, AstraZeneca Foundation og Belgisk Nasjonal Plan Cancer (139). C.A. og L.S. er stipendiater, N.L. er postdoktor, O.G. er forskningsmedarbeider, og S.L. er forskningsdirektør ved F.R.S-FNRS.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Mirror | NA | NA | The mirror must have a minimum size of 10 cm x 10 cm for a square-shaped mirror and 10 cm in diameter for a round-shaped one. The patient must be able to see the reflection of his whole head in it when placed at a distance of 30 cm from his face. |
| Scoring sheet | NA | NA | All the required fields must be filled by the examiner in the scoring sheet provided as Figure 1. |
References
- Laureys, S., Owen, A. M., Schiff, N. D. Brain function in coma, vegetative state, and related disorders. Lancet Neurology. 3 (9), 537-546 (2004).
- Laureys, S., et al. Unresponsive wakefulness syndrome: A new name for the vegetative state or apallic syndrome. BMC Medicine. 8, 2-5 (2010).
- The Multy-Society Task Force on PVS Medical aspects of the persistent vegetative state (2). The New England. Journal of Medicine. 330 (2), 1499-1508 (1994).
- Giacino, J. T., et al.
- Bruno, M. A. A., Vanhaudenhuyse, A., Thibaut, A., Moonen, G., Laureys, S. From unresponsive wakefulness to minimally conscious PLUS and functional locked-in syndromes: recent advances in our understanding of disorders of consciousness. Journal of Neurology. 258 (7), 1373-1384 (2011).
- Bruno, M. A., Laureys, S., Demertzi, A.
- Thibaut, A., Bruno, M. A., Ledoux, D., Demertzi, A., Laureys, S. tDCS in patients with disorders of consciousness Sham-controlled randomized double-blind study. Neurology. 82 (13), 1112-1118 (2014).
- Chatelle, C., et al. Is the Nociception Coma Scale-revised a Useful Clinical Tool for Managing Pain in Patients With Disorders of Consciousness? The Clinical Journal of Pain. 32 (4), 321-326 (2016).
- Estraneo, A., et al. Multi-center prospective study on predictors of short-term outcome in disorders of consciousness. Neurology. 95 (11), e1488-e1499 (2020).
- Demertzi, A., et al. Attitudes towards end-of-life issues in disorders of consciousness: A European survey. Journal of Neurology. 258 (6), 1058-1065 (2011).
- Andrews, K., Murphy, L., Munday, R., Littlewood, C. Misdiagnosis of the vegetative state: retrospective study in a rehabilitation unit. The BMJ (Clinical research ed.). 313 (7048), 13-16 (1996).
- Childs, N. L., Mercer, W. N., Childs, H. W. Accuracy of diagnosis of persistent vegetative state. Neurology. 43 (8), 1465-1467 (1993).
- Gill-Thwaites, H. Lotteries, loopholes and luck: misdiagnosis in the vegetative state patient. Brain injury. 20 (13-14), 1321-1328 (2006).
- van Erp, W. S., et al. The Vegetative State: Prevalence, Misdiagnosis, and Treatment Limitations. Journal of the American Medical Directors Association. 16 (1), 85.e9-85.e14 (2015).
- Schnakers, C., et al. Diagnostic accuracy of the vegetative and minimally conscious state: Clinical consensus versus standardized neurobehavioral assessment. BMC Neurology. 5, 1-5 (2009).
- Giacino, J. T., Kalmar, K., Whyte, J. The JFK Coma Recovery Scale-Revised: Measurement characteristics and diagnostic utility. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 85 (12), 2020-2029 (2004).
- Seel, R. T., et al. Assessment scales for disorders of consciousness: Evidence-based recommendations for clinical practice and research. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 91 (12), 1795-1813 (2010).
- Bodien, Y. G., Carlowicz, C. A., Chatelle, C., Giacino, J. T. Sensitivity and Specificity of the Coma Recovery Scale–Revised Total Score in Detection of Conscious Awareness. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 97 (3), 490-492 (2016).
- Chatelle, C., et al. Detection and Interpretation of Impossible and Improbable Coma Recovery Scale-Revised Scores. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 97 (8), 1295-1300 (2016).
- Annen, J., et al. Diagnostic accuracy of the CRS-R index in patients with disorders of consciousness. Brain Injury. 33 (11), 1409-1412 (2019).
- Wannez, S., Heine, L., Thonnard, M., Gosseries, O., Laureys, S. The repetition of behavioral assessments in diagnosis of disorders of consciousness. Annals of Neurology. 81 (6), 883-889 (2017).
- Aubinet, C., et al. Simplified Evaluation of CONsciousness Disorders (SECONDs) in individuals with severe brain injury: a validation study. Annals of physical and rehabilitation medicine. , 1-31 (2020).
- Wannez, S., et al. Prevalence of coma-recovery scale-revised signs of consciousness in patients in minimally conscious state. Neuropsychological Rehabilitation. , 1-10 (2011).
- Løvstad, M., et al. Reliability and diagnostic characteristics of the JFK Coma Recovery Scale-Revised: Exploring the influence of raters level of experience. Journal of Head Trauma Rehabilitation. 25 (5), 349-356 (2010).
- Gosseries, O., Zasler, N. D., Laureys, S. Recent advances in disorders of consciousness: Focus on the diagnosis. Brain Injury. 28 (9), 1141-1150 (2014).
- Nakase-Richardson, R., Yablon, S. A., Sherer, M., Nick, T. G., Evans, C. C. Emergence from minimally conscious state: Insights from evaluation of posttraumatic confusion. Neurology. 73 (14), 1120-1126 (2009).
- Wannez, S., et al. Objective assessment of visual pursuit in patients with disorders of consciousness: an exploratory study. Journal of Neurology. 264 (5), 928-937 (2017).
- Teasdale, G., Jennett, B. Assessment of coma and impaired consciousness. The Lancet. 304 (7872), 81-84 (1974).
- Rappaport, M., Dougherty, A. M., Kelting, D. L. Evaluation of coma and vegetative states. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 73 (7), 628-634 (1992).
- Wijdicks, E. F. M., Bamlet, W. R., Maramattom, B. V., Manno, E. M., McClelland, R. L. Validation of a new coma scale: The FOUR score. Annals of Neurology. 58 (4), 585-593 (2005).
- Born, J. D., Albert, A., Hans, P., Bonnal, J. Relative Prognostic Value of Best Motor Response and Brain Stem Reflexes in Patients with Severe Head Injury. Neurosurgery. 16 (5), 595-601 (1985).
- Giacino, J. T., et al. Practice guideline update recommendations summary: Disorders of consciousness. Neurology. 91 (10), 450-460 (2018).
- Portaccio, E., et al. Improvement on the Coma Recovery Scale–Revised During the First Four Weeks of Hospital Stay Predicts Outcome at Discharge in Intensive Rehabilitation After Severe Brain Injury. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 99 (5), 914-919 (2018).
