Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

النماذج الحيوانية للاكتئاب - نموذج اليأس المزمن (CDM)

Published: September 23, 2021 doi: 10.3791/62579
Automatic Translation
1,2, 3,4, 1,5
1Department of Psychiatry and Psychotherapy, Medical Center - University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 2Berta-Ottenstein-Programme for Clinician Scientists, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 3Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Strasbourg, Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, 4Department of Stereotactic and Functional Neurosurgery, Medical Center - University Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 5Center for Basics in Neuromodulation, Faculty of Medicine, University of Freiburg

Summary

يتكون نموذج فأر اليأس المزمن (CDM) للاكتئاب من جلسات سباحة قسرية متكررة ومرحلة سباحة أخرى متأخرة كقراءة. وهو يمثل نموذجا مناسبا لتحريض حالة تشبه الاكتئاب المزمن مستقرة لمدة 4 أسابيع على الأقل ، قابلة للتعديل لتقييم التدخلات العلاجية دون المزمنة والحادة.

Abstract

الاضطراب الاكتئابي الرئيسي هو واحد من أكثر أشكال الأمراض العقلية انتشارا ويسبب معاناة فردية هائلة وعبئا اجتماعيا واقتصاديا. على الرغم من أهميته ، فإن العلاج الدوائي الحالي محدود ، وهناك حاجة ماسة إلى خيارات علاج جديدة. أحد العوامل الرئيسية في البحث عن أدوية جديدة محتملة هو تقييم فعاليتها المضادة للاكتئاب في النماذج الحيوانية المناسبة. تم استخدام اختبار السباحة القسري الكلاسيكي Porsolt لهذا الغرض لعقود من الزمن للحث على حالة تشبه الاكتئاب وتقييمها. وهو يتألف من فترتين قصيرتين من السباحة القسرية: الأولى للحث على حالة الاكتئاب والثانية في اليوم التالي لتقييم التأثير المضاد للاكتئاب للعامل المعطى بين جلستي السباحة. قد يكون هذا النموذج مناسبا كأداة فحص للعوامل المضادة للاكتئاب المحتملة ولكنه يتجاهل تأخر ظهور العديد من مضادات الاكتئاب. وقد أنشئت آلية التنمية النظيفة مؤخرا ومثلت تعديلا للاختبار الكلاسيكي مع اختلافات ملحوظة. تضطر الفئران إلى السباحة لمدة 5 أيام متتالية ، بعد فكرة أنه في البشر ، يحدث الاكتئاب بسبب الإجهاد المزمن وليس الحاد. في فترة راحة لعدة أيام (1-3 أسابيع) ، تصاب الحيوانات باليأس السلوكي المستدام. طريقة القراءة القياسية هي قياس وقت الجمود في جلسة سباحة إضافية متأخرة ، ولكن يتم اقتراح العديد من الطرق البديلة للحصول على رؤية أوسع للحالة المزاجية للحيوان. يمكن استخدام أدوات تحليل متعددة تستهدف التغيرات السلوكية والجزيئية والكهروفسيولوجية. النمط الظاهري المكتئب مستقر لمدة 4 أسابيع على الأقل ، مما يوفر نافذة زمنية لاستراتيجيات العلاج السريع ولكن أيضا المضاد للاكتئاب تحت المزمن. علاوة على ذلك ، يمكن معالجة التغييرات في تطور حالة تشبه الاكتئاب باستخدام هذا النهج. ولذلك، تمثل آلية التنمية النظيفة أداة مفيدة لفهم الاكتئاب بشكل أفضل وتطوير تدخلات علاجية جديدة.

Introduction

تعد الاضطرابات العاطفية، مثل الاضطراب الاكتئابي الكبير، من بين الأمراض العقلية الأكثر شيوعا وتحديا، وترتبط بمعاناة فردية عالية1، وزيادة خطر الانتحار2، وتسبب عبئا اجتماعيا واقتصاديا كبيرا3 للمجتمع. على الرغم من تأثيره ، فإن خيارات العلاج محدودة ، وهناك حاجة ملحة لتطوير تدخلات جديدة مضادة للاكتئاب ، خاصة بسبب أزمة الابتكار في علم الأدوية النفسية على مدى العقود الماضية. من أجل فهم الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب واختبار العوامل الجديدة المحتملة ، هناك حاجة ماسة إلى نماذج حيوانية عقلانية وصالحة 4. على مدى ما يقرب من نصف قرن ، تم استخدام اختبار السباحة القسري الكلاسيكي (FST) ، الذي وصفه في الأصل Porsolt5 ، كتحريض وقراءة لفحص مضادات الاكتئاب الجديدة المحتملة. وهو يتألف من فترة سباحة قسرية لمدة 5-15 دقيقة في اليوم الأول ، وتطبيق الدواء لمرة واحدة لاحقا ، وتقييم الجزء الذي تقضيه الفئران غير متحركة في الماء في فترة سباحة أخرى في اليوم التالي. واعتبر وقت الجمود يمثل سلوك هروب طبيعي مفقود وكان يعتقد أنه يرتبط بدرجة حالة تشبه الاكتئاب في الفئران5.

تعرضت FST الكلاسيكية لانتقادات شديدة ، ليس فقط في المجتمع العلمي6،7،8 ولكن أيضا في وسائل الإعلام العامة8. معظم الخلافات حول FST ترجع إلى فترات الحث والعلاج القصيرة من 1 يوم فقط في النموذج الكلاسيكي. قيل إن FST يمثل نموذجا للصدمة الحادة بدلا من حالة مماثلة للاكتئاب البشري. علاوة على ذلك ، قد يكون اختبار Porsolt مناسبا كأداة فحص للعوامل المضادة للاكتئاب المحتملة ، لكنه يتجاهل تأخر ظهور العديد من مضادات الاكتئاب.

نموذج اليأس المزمن (CDM) 9،10،11،12،13،14،15 ، وهو مشتق من FST الأصلي ، يمثل نموذجا حيوانيا أكثر ملاءمة للاكتئاب. في آلية التنمية النظيفة ، يتجنب إجهاد السباحة المتكرر على مدى 5 أيام متتالية الآثار المؤلمة الحادة. من خلال الفشل في الهروب من موقف مرهق متكرر ومستمر ، يعتقد أن الفئران تطور حالة من العجز والاستسلام واليأس في نهاية المطاف. هذا النموذج أكثر قابلية للمقارنة مع النظريات النفسية الحالية لتطوير الاكتئاب لدى البشر من صدمة حادة واحدة ، والتي عادة ما تحدث في بداية اضطراب ما بعد الصدمة. الحالة الشبيهة بالاكتئاب الناتجة في آلية التنمية النظيفة مستقرة لمدة تصل إلى 4 أسابيع9 وبالتالي تفتح إمكانية لفترات علاج أطول، والتي يمكن مقارنتها بشكل أفضل بالحالات السريرية، حيث تحتاج مضادات الاكتئاب عادة إلى 2-4 أسابيع لإظهار فائدة16.

يجب أن يكون تقييم الحالة الشبيهة بالاكتئاب متعدد الأبعاد. يعد قياس وقت الجمود ، كما هو الحال في FST الكلاسيكي ، مفيدا ، ولكن لا ينبغي استخدامه كمعلمة النتيجة الوحيدة. يجب أن تكون الطرق المختلفة ، الموضحة أدناه ، قادرة على رسم خريطة لأبعاد مختلفة لحالة الاكتئاب بما يتماشى مع الأعراض الموجودة عادة في البشر المكتئبين. يمكن أن تشمل تقييمات القراءة المناسبة سلوك الهروب (وقت عدم الحركة9،10،17) ، اختبار تعليق الذيل (TST)9 ، anhedonia (اختبار تفضيل السكروز الكلاسيكي (SPT)18) ، السلوك الموجه نحو الدافع (اختبار تفضيل السكروز لكزة الأنف (NPSPT)10) ، سلوك التوقع / الاستكشاف (الاستجابة للإشارة الغامضة 19 ؛ اختبار المتاهة Y-maze9)، الفيزيولوجيا الكهربية (قياسات اللدونة طويلة الأجل (التقوية طويلة الأجل، LTP؛ الاكتئاب طويل الأجل، LTD)20)، التقييمات الجزيئية (أنماط تنشيط الجينات المبكرة الفورية (IEGs)؛ أنماط الإجهاد الإضافية 21).

من الناحية النظرية ، يمكن استخدام اختبار السباحة المتكرر للحث على حالة الاكتئاب دون أي تقييم لوقت الجمود. ومع ذلك ، يوصى بشدة بتوفير سلسلة تجريبية لإثبات المفهوم على الأقل مع أوقات الجمود. بالإضافة إلى ذلك ، تمثل آلية التنمية النظيفة نموذجا مناسبا لتقييم تطور حالة تشبه الاكتئاب عن طريق قياس وقت الجمود خلال مرحلة الحث. يمكن تقييم سلالات الفئران أو الفئران المحددة التي يتم علاجها قبل السباحة فيما يتعلق بالمرونة أو التعرض للإجهاد وتحريض اليأس السلوكي.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

أجريت جميع التجارب وفقا للمبادئ التوجيهية الأوروبية (EU 2010/63) ووفقا للقانون الألماني لحماية الحيوان (TierSchG) ، و FELASA (www.felasa.eu/guidelines.php) ، ودليل الهيئة الوطنية لرعاية الحيوان GV-SOLAS (www.gv-solas.de/index.html) لرعاية واستخدام المختبر ، وتمت الموافقة عليها من قبل لجنة رعاية الحيوان بجامعة فرايبورغ ولجنة Ethique en Matiere d'Experimentation Animale de Strasbourg (CREMEAS ، CEEA35)، فضلا عن السلطات المحلية. تم استخدام كلا الجنسين من الفئران من النوع البري C57Bl6N الذين تتراوح أعمارهم بين 10-14 أسبوعا (70-98 يوما بعد الولادة ، PND) للتجارب البرية (WT). كخط مرن للإجهاد ، تم استخدام خط الفأر المعدل وراثيا مع التعبير المعزز عن مستقبلات الأدينوسين A1 تحت مروج CaMKII العصبي في الدماغ الأمامي 9,15. بعد التجارب ، تم التضحية بالفئران عن طريق خلع عنق الرحم.

1. التحضير

  1. الحصول على ترخيص البحوث الحيوانية، بما في ذلك التخطيط التجريبي الشامل.
  2. الوصول: عند الوصول، قم بتربية الحيوانات في مرفق الحيوانات لأداء آلية التنمية النظيفة. إذا تم شراء الحيوانات من مورد خارجي ، فاسمح لهم بأسابيع 2 على الأقل للتكيف مع البيئة الجديدة.
  3. السكن: لإيواء الحيوانات ، تأكد من أن الأقفاص غير مشغولة بأكبر عدد ممكن من الحيوانات لتجنب الإجهاد الإضافي. ضمان أن ظروف السكن تتماشى مع التوصيات الدولية لإسكان الفئران (لمزيد من المعلومات ، انظر 22) والحفاظ عليها باستمرار في جميع الأوقات.
    ملاحظة: تشمل أهم ظروف السكن القياسية أقفاصا ذات تهوية فردية مع 25-120 تغييرا في الهواء في الساعة ، ودورة ضوء وظلمة لمدة 12 ساعة ، ودرجة حرارة مستقرة قدر الإمكان (ثابتة على الأقل بين 20-24 درجة مئوية) ، والرطوبة مستقرة قدر الإمكان (على الأقل بين 45٪ -65٪) ، ومواد القضم والمأوى الموجود ، ولا يوجد سكن فردي.
  4. النقطة الزمنية: قم بإجراء جميع التجارب في نفس الوقت من اليوم.
    ملاحظة: لم يجر أي تقييم مباشر للتحقق من تأثير النهار على آلية التنمية النظيفة، ولكن معظم الاختبارات السلوكية التي تقيم الحالات الشبيهة بالاكتئاب تظهر اختلافات تبعا للوقت من اليوم23،24،25، ومن المحتمل جدا أن يؤثر النهار أيضا على آلية التنمية النظيفة.
  5. مواد التعشيش: تقليل مواد التعشيش إلى الحد الأدنى. تأكد من عدم وجود عجلات تشغيل ، وما إلى ذلك ، موجودة في القفص.
    ملاحظة: تمنع البيئة المخصب تحريض حالة الاكتئاب.
  6. تكوين المجموعة: السماح للحيوانات بالبقاء في نفس المجموعة طوال التجربة بأكملها. تجميع الفئران الإناث معا حتى من الفضلات المختلفة ؛ مجموعة الفئران الذكور جنبا إلى جنب مع الحيوانات الذكور القمامة. بسبب العدوانية القادمة ، وخاصة من الذكور ، قد يصبح العض والحلاقة مشكلة ، وبالتالي إعطاء تركيز خاص على تكوين المجموعة. تجنب السكن الفردي لأن الحرمان هو عامل ضغط إضافي رئيسي.
  7. الحيوانات: استخدم سلالات مختلفة من الفئران ، على الرغم من ملاحظة اختلافات محددة9,10. سلالة الماوس المستخدمة بشكل متكرر هي C57Bl6N. Label الفئران من أجل إجراء تحليل إحصائي مقترن (انظر الخطوة 3.2.4).
  8. الجنس الحيواني: استخدم على قدم المساواة كل من الفئران الذكور والإناث.
  9. عمر الحيوان: تأكد من أن عمر الحيوانات لا يقل عن 10 أسابيع (70 PND). لا تستخدم الحيوانات الأصغر سنا بسبب الإرهاق الناجم عن السباحة.
  10. المعدات: استخدم أسطوانة / دورق زجاجي شفاف بسعة لا تقل عن 2 لتر ، وقطر 24-26 سم ، وارتفاع لا يقل عن 30 سم. تشمل المتطلبات الإضافية مقياس حرارة للتحقق من درجة حرارة الماء أو المناشف الورقية أو مصباح التدفئة / حصيرة التدفئة بالضوء الأحمر أو مصدر مماثل للتدفئة أو مؤقت أو ساعة توقيت أو محيط هادئ. قم بتصوير جلسات السباحة بالفيديو للتحليل والتوثيق في وضع عدم الاتصال. تأكد من أن التاريخ والوقت مرئيان باستمرار على الشريط / الملف ، إلى جانب رقم رمز التعريف للحيوان الفردي. قم بتخزين الملفات لتحليلها لاحقا والرجوع إليها. فيلم من جانب الاسطوانة الزجاجية ، وليس من الأعلى ، لتسهيل التحليل.

2. مرحلة الحث

  1. قبل البدء
    1. راقب الحيوانات بصريا بحثا عن التشوهات ، بما في ذلك علامات العض أو الحلاقة. استبعاد القفص بأكمله من السلسلة التجريبية إذا أظهر أي إصابات طفيفة. تأكد من وجود طبيب بيطري في أي وقت لأن الإصابات ستزداد سوءا أثناء التجربة وستمنع الاستمرار حيث تصبح الفئران أكثر عدوانية تحت تأثير الإجهاد.
    2. الحصول على وزن الجسم لكل قبل البدء في التجربة. تأكد من أن فقدان الوزن الذي لوحظ في كثير من الأحيان لا يتجاوز 20٪ من وزن الجسم الأولي. استبعاد الحيوانات التي فقدت وزنها أكثر من 20 ٪ والقتل الرحيم لها على الفور بسبب المعاناة العالية المفترضة.
    3. املأ دورقا أو أسطوانة بالماء في درجة حرارة الغرفة (22-23 درجة مئوية) على ارتفاع لا يقل عن 20 سم من الأسفل ، تاركا ما لا يقل عن 10 سم بين سطح الماء والحدود العليا للوعاء.
  2. اداء
    1. نقل الحيوانات بلطف إلى الماء. خلال مرحلة السباحة ، أبق الحيوان تحت المراقبة المستمرة لمنع الغرق. راقب من موضع لا يستطيع فيه الحيوان رؤية المجرب (على سبيل المثال ، مراقبة الفيديو من غرفة مجاورة).
    2. اضبط كرونومترا في بداية التجربة. أخرج الحيوانات من الماء بعد 10 دقائق ببساطة عن طريق الاستيلاء على ذيولها. جففها بلطف بمنشفة ورقية وضعها إما تحت ضوء التدفئة أو على حصيرة التدفئة.
    3. تقييم واحد فقط في كل مرة. تأكد من أن الحيوانات لا تستطيع رؤية بعضها البعض (على سبيل المثال ، فصل القفص السكني عن الإعداد التجريبي بواسطة مقسم الغرفة).
    4. قم بإجراء جلسة السباحة القسرية لمدة 10 دقائق كل يوم لمدة 5 أيام متتالية.
  3. الانتهاء
    1. نقل الحيوانات مرة أخرى إلى أقفاصها المنزلية بعد خمس جلسات سباحة والسماح لهم بالراحة لمدة 2 أيام على الأقل. بدء تدخلات علاجية محددة في وقت لاحق.

3. تقييم العلاج المضاد للاكتئاب

  1. دورة زمنية
    1. تقييم العلاجات الحادة وشبه المزمنة باستخدام آلية التنمية النظيفة. اعتمادا على السؤال العلمي ، قم بتكييف فترة الراحة بين مرحلة الحث والقراءة.
    2. لتقييم الفعالية الحادة والسريعة المفعول للكيتامين ، اختر فترة راحة قصيرة (بضعة أيام) بعد مرحلة الحث من CDM. قم بتطبيق العلاج (أي الحقن داخل الصفاق) ، ثم قم بإجراء التقييم (جلسة سباحة إضافية أو طريقة تقييم مختلفة) بعد ذلك بوقت قصير.
    3. لتقييم آثار العلاج دون المزمن ، قم بزيادة فترة العلاج حتى 4 أسابيع (لا توجد بيانات متاحة لفترات العلاج الأطول). على سبيل المثال ، قم بإعطاء العلاج عن طريق الفم باستخدام الإيميبرامين للحيوانات خلال 4 أسابيع بعد مرحلة الحث وتقييمها بعد ذلك.
    4. ابدأ في تقييم حالة الاكتئاب مباشرة بعد نهاية فترة العلاج ، على سبيل المثال ، في اليوم التالي. اختر دائما فترة زمنية متطابقة للظروف الضابطة والتجريبية.
  2. وقت الجمود
    1. إثبات المفهوم
      1. لاستخدام وقت الجمود كطريقة للقراءة ، قم بتقييم كل يوم من مرحلة الحث ويوم الاختبار لتوفير إثبات للمفهوم (انظر الشكل 1). لمزيد من السلاسل التجريبية ، قلل التقييمات إلى اليوم 1 واليوم 5 ويوم الاختبار (انظر الشكل 1C).
      2. شريط فيديو لكل تجربة. السماح لاثنين من المراقبين المدربين الذين يعانون من العمى عن الظروف التجريبية بإجراء التحليل بشكل مستقل. يمكن تحليل الفيديو المجرب من مراقبة السلوك من غرفة مختلفة ، وبالتالي تقليل التداخل مع الاختبار (على سبيل المثال ، انظر ملف الفيديو في المادة التكميلية).
    2. الشروط: مراقبة وتحديد الحالات السلوكية الثلاثة المختلفة أثناء اختبار السباحة: الكفاح والسباحة وعدم الحركة. يركز معظم الباحثين على الجمود. نادرا ما يكون التمييز الإضافي بين النضال والسباحة مفيدا ويزيد بشكل كبير من تعقيد التحليل ومدته.
      1. يكافح: يحاول الحيوان بنشاط الهروب من الوضع المهدد. وهذا ينطوي على تمهيد جانب الاسطوانة مع توجيه الرأس نحو الجدار وحركات جميع الأطراف. عادة ما يكون سطح الماء مضطربا قليلا.
      2. السباحة: يتحرك الحيوان على الأقل كل من الكفوف الخلفية ويسافر مسافة في جميع أنحاء الماء. يبحث بنشاط عن مخرج ولكنه لا يحاول التغلب على الجدار الزجاجي للسفينة. لا تنطوي السباحة على رفع الكفوف فوق سطح الماء ، وعادة ما يتم توجيه الجسم بالتوازي مع جدران الأسطوانة. في هذه الحالة ، غالبا ما تستدير الحيوانات أو تتحرك في دوائر.
      3. الجمود: يبقى الحيوان ساكنا ، في وضع يشبه التجمد ، ولا يتحرك على الإطلاق أو يحرك الذيل فقط ، أو الكفوف الأمامية للحفاظ على رأسه فوق سطح الماء. لا يتم قطع أي مسافة بنشاط باستثناء التعويم السلبي ، ولا يلاحظ أي حركة موجهة للمخالب الأمامية.
    3. تتبع
      1. قم بإجراء التقييم باستخدام تسجيلات الفيديو في وضع عدم الاتصال. استخدم التصنيفات العمياء من قبل اثنين من الفاحصين المستقلين وذوي الخبرة وحساب المتوسطات بين التصنيفين.
      2. كرر التصنيفات إذا كانت نتائج المصنفين تختلف عن نطاق محدد مسبقا. راقب الفئران باستمرار حيث تتغير الظروف المختلفة بشكل متكرر بين الكفاح والسباحة وعدم الحركة.
      3. استخدم ساعة توقيت لقياس إجمالي الوقت المستغرق في مرحلة مركزة (عادة ما تكون الجمود) على مدى 10 دقائق يبقى فيها الماوس في الماء. ضع في اعتبارك زمن انتقال قصير يبلغ حوالي ثانية قبل تغيير قياس الوقت المستمر (على سبيل المثال ، إذا بقي لمدة 20 ثانية في حالة جمود وتحرك مرة واحدة فقط لمدة تقل عن ثانية وعاد إلى الجمود لمدة 10 ثوان أخرى ، فإن إجمالي وقت الجمود هو 30 ثانية).
    4. الإحصاءات: نظرا للانحراف المعياري المرتفع نسبيا بين الأفراد (ربما بسبب نقل السلوك المعتمد على التسلسل الهرمي من القفص إلى اختبار السباحة) ، ضع علامة أو وضع علامة على الحيوانات لإجراء اختبارات بارامترية مقترنة (بدلا من غير مقترنة) بعد ذلك. قم بتقييم التوزيع الطبيعي ، واعتمادا على السؤال المحدد ، قم بإجراء تحليل التباين (ANOVA) باستخدام اختبارات t اللاحقة أو اختبارات t المقترنة لمقارنة المجموعات المختلفة. قم بإجراء التحليل باستخدام القيم المطلقة لوقت (وقتات) الجمود أو كقيم طبيعية.
      1. القيم المطلقة: أعط القيم المتوسطة لوقت عدم الحركة من اليوم 1 إلى اليوم 5 وليوم الاختبار ± SEM (انظر الشكل 1A). قارن القيم المتوسطة لليوم 1 واليوم 5 ، ويفضل استخدام اختبار t المقترن للتحقق من صحة تحريض حالة الاكتئاب. إذا كان هناك فرق كبير بين اليوم 1 و 5 ، فقارن القيم المتوسطة لليوم 5 بمتوسط نتائج يوم الاختبار. تأكد من أن حجم المجموعة النموذجي في تجربة واحدة يتراوح بين 6 و 10 وتوقع اختلافات كبيرة بين أوقات الجمود الأساسية وما بعد الحث في الحيوانات البرية. ومن الصعب مقارنة المجموعات المختلفة باختبار t غير مقترن إذا استخدمت القيم المطلقة بسبب الاختلافات الأساسية؛ لذلك، استخدم القيم المعيارية.
      2. القيم النسبية / المعيارية: قارن تأثيرات العلاج المختلفة عن طريق التطبيع بالنتيجة الفردية في اليوم 5 ، ثم عبر عن القيم كنسبة مئوية من اليوم 5 (انظر الشكل 1B).
    5. تجارب التحكم
      ملاحظة: قد يكون أداء السباحة مرتبطا بالحركة. المواد التي تسبب فرط الحركة يمكن أن تحفز نتائج إيجابية كاذبة (أي انخفاض وقت الجمود) ؛ وكذلك العوامل المهدئة يمكن أن تزيد بشكل مصطنع من وقت الجمود.
      1. تقييم التغيرات في الحركة للمواد غير المعروفة قبل إجراء تحليل السباحة. استخدم الاختبار الميداني المفتوح (OFT) في مجموعة منفصلة من الحيوانات لمدة 10 دقائق على الأقل.
      2. اختر نفس وقت المراقبة (10 دقائق) في OFT كما هو الحال في آلية التنمية النظيفة للكشف عن الآثار غير المحددة للقاطرة المفرطة للمركب المختبر والتي قد تؤثر على قراءة آلية التنمية النظيفة عن طريق قياس وقت الجمود مع صلاحية عالية.
      3. في حالة وجود تأثيرات كبيرة على القاطرة المفرطة ، لا تقم بتقييم جلسة السباحة لتقييم الفعالية المضادة للاكتئاب ولكن استخدم طرقا مختلفة للقراءة (على سبيل المثال ، تفضيل السكروز ، اختبار تعليق الذيل ، إلخ).

4. تقييم تطور حالة تشبه الاكتئاب

  1. لتقييم تطور اضطراب اكتئابي ، قم بتقييم كل يوم من مرحلة الحث لقياس وقت الجمود.
    ملاحظة: في هذه الحالة، فإن الزيادة الطفيفة في وقت الجمود بين كل يوم تصف المرونة، في حين أن الزيادة الأقوى والمبكرة مقارنة بالحيوانات غير المعالجة أو البرية تمثل ضعفا معززا أمام اليأس الناجم عن الإجهاد. من خلال علاج الفئران قبل حدث السباحة ، يمكن تقييم التدخل الوقائي أو خطوط الفئران المعدلة وراثيا فيما يتعلق بتطور اليأس السلوكي.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

في جلسة السباحة الأولى من مرحلة الحث على آلية التنمية النظيفة ، تظهر الفئران عادة متوسط وقت الجمود بين 190 ثانية و 230 ثانية ، والذي يرتفع باستمرار مع كل جلسة سباحة إضافية (الشكل 1 أ). هذه الزيادة أكثر وضوحا في أول 3 أيام وتصل إلى مرحلة تشبه الهضبة خلال آخر 2-3 أيام. يظل وقت الجمود الذي تم قياسه في اليوم 5 مستقرا على مدار ما يصل إلى 4 أسابيع ، مما يشير إلى اليأس السلوكي المستقر. يمكن تقييم فعالية مضادات الاكتئاب للتدخل عن طريق علاج الحيوان بين اليوم الأخير من مرحلة الحث ويوم الاختبار. لاحظ أن وقت التسجيل المطلق أثناء جلسات السباحة غير موضوعي تماما ويعتمد على المجرب والعمر والجنس وخط الماوس المستخدم. ومع ذلك ، فإن الفرق النسبي بين الجلسات مستقر إلى حد ما مع اختلافات صغيرة فقط بين المعالجين.

في الشكل 1 ، يتم عرض العديد من العلاجات التمثيلية. إيميبرامين ، والحرمان من النوم ، والكيتامين قلل بشكل كبير من وقت الجمود ، في حين أن الحرمان من النوم جنبا إلى جنب مع نوم الانتعاش لم يظهر تغييرا كبيرا في النمط الظاهري الشبيه بالاكتئاب. تتوافق هذه النتائج مع فعالية مضادة للاكتئاب للعلاجات المطبقة ومشابهة للتأثيرات التي لوحظت في المرضى من البشر. وشمل العلاج تناول الإيميبرامين 20 مغ/كغ/يوم لمدة 3 أسابيع عن طريق مياه الشرب، و3 مغ/كغ من الكيتامين عن طريق حقنة واحدة داخل الصفاق قبل 24 ساعة من الاختبار، والحرمان من النوم لمدة 6 ساعات قبل الاختبار.

اعتمادا على سؤال البحث ، قد يتم عرض تمثيلات مختلفة. يمكن أن يعطي تمثيل القيم المطلقة نظرة عامة حقيقية على البيانات ويسمح بإجراء تقييم جيد لمرحلة الحث ومعالجة واحدة (الشكل 1A و D). ومع ذلك ، لا يمكن مقارنة الاختلافات بين العلاجات المختلفة مباشرة. وبالتالي فإن كل مجموعة علاج لها قيم متوسطة مختلفة لوقت الجمود في اليوم 5. لذلك ، يوصى باستخدام تمثيل قيم الوسط الطبيعي في هذه الحالة (الشكل 1B). ويمكن اختيار تمثيل مخفض بسبب محدودية المساحة (الشكل 1 جيم). لاحظ أنه من الضروري إظهار نتائج اليوم 1 واليوم 5 ويوم الاختبار على الأقل.

Figure 1
الشكل 1: النتائج الناجحة في القيم المطلقة والطبيعية. (أ) يمكن ملاحظة الحث الناجح لحالة تشبه الاكتئاب في 30 فأرا. تمثل كل نقطة وقت الجمود لحيوان واحد في يوم معين وتمثل القضبان القيم المتوسطة للحيوانات التي تم اختبارها. يتم تمثيل وقت الجمود لكل يوم من مراحل الحث (اليوم 1 إلى اليوم 5) وليوم الاختبار (بعد الخط المنقط) مع أو بدون علاج. لاحظ أنه في هذه العينة ، يمكن ملاحظة زيادة كبيرة بين اليوم 1 واليوم 2. في بعض الحالات ، يتم تحقيق مستويات الأهمية أولا بين اليوم 1 واليوم 3. لاستمرار التجربة ، تكون الزيادة ذات الدلالة الإحصائية بين اليوم 1 واليوم 5 إلزامية. لاحظ تأثير السقف النموذجي (الزيادة بين الأيام 1 و 2 و 3 ، مقارنة بالفرق بين الأيام 4 و 5). بين اليوم 5 وأيام الاختبار ، تم إيواء الحيوانات لمدة 4 أسابيع في أقفاصها المنزلية ، إما دون مزيد من العلاج (CDM) أو عولجت بالإيميبرامين (Imip.) ؛ الحرمان من النوم (SD) ؛ الحرمان من النوم والتعافي من النوم (RS) ، والكيتامين (كيت). (ب) يتم إعطاء دورة زمنية مثالية لأداء الحيوانات الفردية لكل يوم. (ج) التمثيل العادي لنفس النتائج المبينة بالفعل في الشكل 1 ألف. تم تطبيع وقت الجمود لكل ويوم إلى وقت الجمود المقابل له في اليوم 5 وتم التعبير عنه بنسبة مئوية. يمكن عرض قيم ما بعد العلاج للمجموعات المختلفة ومقارنتها بشكل أفضل باستخدام هذا النهج. (د) تمثيل القيم العادية لليوم 1 واليوم 5 ويوم الاختبار (CDM). بعد دراسة إثبات المفهوم بنجاح ، قد يتم تقليل النقاط الزمنية للتقييم إلى اليوم الأول واليوم الخامس ويوم الاختبار. هناك حاجة إلى هذه النقاط الزمنية لأن الزيادة الكبيرة بين اليوم 1 واليوم 5 ضرورية لإثبات نجاح الحث ، ويجب مقارنة اليوم 5 بيوم الاختبار لإعطاء بيان حول فعالية العلاج. (ه) مقارنة زمن الجمود لثلاثة خطوط مختلفة للماوس: يظهر النوع البري (WT) استقراء ناجحا؛ يظهر الخط المرن المثالي (RL) انخفاضا كبيرا في السلوك الشبيه بالاكتئاب في الأيام الثلاثة الأولى وفي يوم الاختبار. ANOVA أحادي الاتجاه مع اختبار Bonferroni اللاحق: ∗ / #p < 0.05 ، ∗∗ / # # p < 0.01 ، ∗∗∗ / # # # p < 0.001 ، ∗∗∗∗ / # # # # p < 0.0001. (# الإشارة إلى الفرق إلى القيم المتوسطة لليوم 1 ، ∗ الإشارة إلى الفرق إلى متوسط قيم اليوم 5 في الشكل 1A ، C وإلى خط الماوس WT في الشكل 1E). يتم التعبير عن البيانات كوسيلة ± SEM. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

في حالة عدم تغيير وقت الجمود خلال جميع الأيام الخمسة (الشكل 2) ، لم يتمكن الإجهاد المطبق من تغيير السلوك بشكل مناسب ، ولا يمكن تقييم أي آثار علاجية ؛ يجب التضحية بالحيوانات ويجب عدم استخدامها أكثر.

Figure 2
الشكل 2: النتائج غير الناجحة. يظهر في الشكل تمثيل للتحريض غير الفعال. لاحظ أنه لا توجد زيادة كبيرة في وقت الجمود بين اليوم 1 واليوم 5. لذلك ، لم يتم تحقيق معايير استمرار التجربة ، ولا يوجد إطالة أخرى عقلانية (في هذه الحالة ، تم اختبار الفئران الذكور فقط ، وبعد التحقيق بأثر رجعي ، وجد أنها لم تكن من القمامة). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

يجب استخدام المزيد من أساليب القراءة لوصف رؤية أوسع لليأس السلوكي للحيوانات. تتوفر مجموعة متنوعة من الاختبارات السلوكية والقياسات الكهروفسيولوجية والتقييمات الجزيئية للتغيرات الناجمة عن الإجهاد. وترد في الشكل 3 النتائج المثالية لاختبار تعليق الذيل (TST)، مع علاج آلية التنمية النظيفة والإيميبرامين والكيتامين، واختبار تفضيل الأنف والسكروز (NPSPT)، وتقييم التقوية على المدى الطويل باستخدام تقنية المشبك بالتصحيح. وتشجع هذه النتائج على استخدام مرحلة تحريض آلية التنمية النظيفة كأداة عامة لتحريض اليأس السلوكي. لمزيد من التفاصيل حول التقنيات المستخدمة (TST ، NPSPT ، LTP-ASSESSMENT) ، انظر 9،10،17،20.

Figure 3
الشكل 3: نتائج إضافية مع فئران آلية التنمية النظيفة. (أ) تمثيل نموذجي لآثار آلية التنمية النظيفة في اختبار تعليق الذيل. تمثل كل نقطة وقت الجمود لحيوان واحد ، وتمثل القضبان القيم المتوسطة للحيوانات التي تم اختبارها. ANOVA أحادي الاتجاه مع اختبار Bonferroni اللاحق: ∗∗∗p < 0.001. يتم التعبير عن البيانات كوسيلة ± SEM. (B) النتائج التمثيلية لاختبار تفضيل السكروز الأنف الذي تم إنشاؤه مؤخرا في فئران CDM. في هذه المهمة ، تم قياس تفضيل السكروز بجهد متزايد تدريجيا للوصول إلى زجاجة السكروز (عدد من الوخز الأنفي) (للحصول على التفاصيل المنهجية انظر 10). لاحظ أن تفضيل السكروز قد انخفض في آلية التنمية النظيفة وأن الفرق بين آلية التنمية النظيفة والفئران الضابطة يزداد تدريجيا مع الجهد (القيم المتوسطة لكزات الأنف في كل يوم يشار إليها باسم Nspk1-7) كان على الفئران أن تطبق لشرب المحلول الحلو. ANOVA ثنائي الاتجاه مع اختبار Bonferroni اللاحق: ∗∗p < 0.01 ، ∗∗∗p < 0.001. يتم التعبير عن البيانات كوسيلة ± SEM. (C) يتم تقديم التغيرات المعتمدة على CDM في اللدونة المشبكية طويلة الأجل كتغيرات في القيم المتوسطة ل EPSPs بعد تطبيق بروتوكول تحريض LTP الترابطي في شرائح الدماغ الحصين من فئران WT. تم الحصول على البيانات عن طريق تحفيز المشبك CA3-CA1 (لمزيد من التفاصيل انظر 17,20). اختبار t غير المقترن ، ∗∗p < 0.01 ، يتم التعبير عن البيانات كوسيلة ± SEM. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

المواد التكميلية. يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

يمثل نموذج آلية التنمية النظيفة نموذجا ذا صلة وراسخا لاختبار فعالية التدخلات الجديدة المضادة للاكتئاب ويفتح نافذة زمنية ممتدة للتجارب الجزيئية أو الكهروفسيولوجية لتوضيح الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب. خاصة عندما تقترن باختبارات أخرى لتقييم حالة تشبه الاكتئاب ، فإن آلية التنمية النظيفة لها صلاحية عالية للوجه والمفهوم. فهو يجمع بين الإجهاد شبه المزمن والعجز المكتسب للتحريض وينتج حالة طويلة الأمد تشبه الاكتئاب. إنه غير حساس للتطبيق الفردي لمضادات الاكتئاب الكلاسيكية ولكنه يستجيب للتطبيق دون المزمن وبالتالي يحاكي الوضع في البشر. في نافذة زمنية مدتها 4 أسابيع ، تظهر العديد من التدخلات المضادة للاكتئاب المختلفة فعالية ، تتراوح من فئات مختلفة من مضادات الاكتئاب ، وتحفيز الدماغ غير الغازي ، والحرمان من النوم إلى مضادات الاكتئاب سريعة المفعول9،10،11. وعلاوة على ذلك، يمكن استخدام قياس وقت الجمود خلال مرحلة الحث كعلامة على مرونة الإجهاد أو الضعف، في حالة اختبار الحيوانات المعدلة وراثيا أو الفئران المعالجة قبل مرحلة الحث. وبشكل عام، فإن آلية التنمية النظيفة اقتصادية من حيث التكلفة، والمدة، والتوحيد القياسي، وقابلية التكرار بين المختبرات. على الرغم من أن الأداء يبدو بسيطا إلى حد ما - "يمكنك إسقاط فأر في وعاء مائي وإخراجه بعد 10 دقائق" - هناك العديد من النقاط الحرجة التي يجب وضعها في الاعتبار من أجل الحصول على نتائج معقولة ومستقرة. معظم المشاكل ترجع إلى عدم كفاية الدقة أثناء التحضير أو التحليل.

المشكلة الشائعة هي أن الفئران ، وخاصة الذكور ، لا تظهر زيادة كبيرة في وقت الجمود في مرحلة الحث. في هذه الحالات ، قد تكون الفئران قد تعرضت بالفعل للإجهاد قبل بدء الحث ؛ لذلك ، فإن الإجهاد الإضافي أثناء بروتوكول السباحة لا يسبب زيادة ذات صلة باليأس. لاحظ أن وقت الجمود يبدو أن له تأثير السقف لأن الزيادة بين اليوم 1 و 2 أكبر من الفترة بين اليوم 2 و 3 ، على التوالي. بعد اليوم 3 ، عادة ، لا يمكن توقع أي زيادة كبيرة أخرى. قد تشمل الأسباب الشائعة للإجهاد الأساسي المفرط النقل الأخير للحيوانات أو تعايش الحيوانات الذكور المراهقين / البالغين ، وهي حالة لا تحدث أبدا في الطبيعة. لذلك ، يجب أن يكون المجرب حذرا وأن يؤكد دائما أن الحيوانات هي رفيقات القمامة ، وأن لديهم ما يكفي من الوقت للتأقلم مع البيئة المحيطة الجديدة وأنه لا توجد علامات على العض أو الحلاقة قبل بدء التجربة. علاوة على ذلك ، يجب وزن الحيوانات كل يوم ويجب التحكم في فقدان الوزن بحيث لا يتجاوز 20٪ من وزن الجسم الأولي. يعتبر فقدان الوزن بشكل أكبر أمرا بالغ الأهمية ، نظرا لحقيقة أن السباحة المتكررة مرهقة وأن الحيوانات غير القادرة على الحفاظ على وزن جسمها تعاني كثيرا من هذا الإرهاق. النقطة الحرجة هنا هي أن الحيوانات التي تعاني كثيرا من الإرهاق ربما لا تكون قادرة على السباحة أو النضال لمدة 10 دقائق أثناء الاختبار. عندما يتم تحليل أوقات الجمود لتلك الحيوانات ، فإنها تميل إلى إظهار نتيجة سلبية خاطئة بسبب الإرهاق البدني.

هناك ظرف إشكالي آخر يحدث في بعض الأحيان ، خاصة عندما تكون هناك حاجة إلى فترات علاج أطول ، وهو انخفاض تلقائي في وقت الجمود في تقييم الاختبار. بعد 4 أسابيع ، عادة ما ينخفض وقت الجمود مقارنة بالتقييمات التي يتم إجراؤها بعد 2 أيام من نهاية فترة الحث (N.B. وهذا يتوافق ، على الرغم من وجود نطاق زمني مختلف ، مع الوضع في البشر حيث تكون نوبات الاكتئاب عادة ما تكون محدودة ذاتيا). لتقليل هذا المزالق ، يجب ضمان عدم تطبيق أي مواد تعشيش غير ضرورية على القفص المنزلي للحيوان ، والذي يمكن اعتباره تدخلا فعالا مضادا للاكتئاب (بيئة مخصبة). وعلاوة على ذلك، قد تساعد الزيادة في حجم المجموعة على تقليل التباين. إذا لزم الأمر ، يمكن إضافة جلسة سباحة إضافية كتعديل للبروتوكول القياسي الموضح أعلاه. على سبيل المثال ، يمكن إجراء زيادة من خمس إلى سبع جلسات سباحة في 7 أيام متتالية ويجب أن تؤدي إلى حالة اكتئاب أكثر استقرارا للحيوانات. لا ينصح بزيادة مدة جلسة السباحة الفردية لتجنب الإرهاق المفرط.

لا يوجد اتفاق داخل المجتمع العلمي حول الإطار الزمني الأكثر منطقية الذي يجب تحليله. في حين أن بعض المجموعات تعتبر كل 10 دقائق مهمة9,10 ، يجادل آخرون بأن السلوك خلال الدقائق القليلة الأولى يمثل حالة إجهاد حادة ويحللون فقط آخر 4 دقائق أو 6 دقائق 18. الافتراض الأخير مستمد أساسا من الممارسة الشائعة في عملية تقييم FST الكلاسيكية. والأدلة التجريبية التي تتناول مسألة الإطار الزمني الأكثر عقلانية الذي يتعين تحليله في آلية التنمية النظيفة مفقودة. استخدمت العديد من المنشورات رفيعة المستوى تحليل ال 10 دقائق بأكملها في CDM9,10.

على الرغم من الأعداد المتزايدة من البرامج المتاحة تجاريا لتحليل الفيديو الآلي ، لم يظهر أي إعداد دقة كافية لاستبدال مراقب مدرب. تعتمد معظم البرامج على تتبع حركة الفئران في الماء وتتطلب وضع الكاميرا من الأعلى. تتمتع التقييمات التي يقوم بها البشر المهرة بميزة أنه لا يمكن تقييم الحركة فحسب ، بل أيضا النية المفترضة لحركات أكثر تعقيدا ، بما في ذلك شدة حركات المخالب. على سبيل المثال ، تتحرك الفئران بشكل متكرر عن طريق الالتفاف حول جسمها أو عن طريق حركات الذيل الدقيقة للحفاظ على رأسها فوق الماء ، والتي عادة ما يتتبعها البرنامج على أنها سباحة. مثال آخر هو الحركة الموجهة نحو الجدار الزجاجي للوعاء ، بما في ذلك الأنف المتكرر من مسافة قصيرة. على الرغم من النية الواضحة للهروب عن طريق الحركات الرأسية ، فإن البرنامج غالبا ما يتتبع الجمود بسبب قلة الحركة. ومع ذلك، لا تزال التقييمات الدقيقة والموثوقة صعبة وتستغرق وقتا طويلا. يوصى بتدريب مقيم من قبل مجرب متمرس وإعداد تقييمات مشتركة لمقاطع فيديو العينات من قبل اثنين من المقيمين المستقلين لمناقشة التعاريف والغموض الشائعين. وعلاوة على ذلك، ينبغي مقارنة النتائج الأولى للمختبر الذي لديه آلية التنمية النظيفة بالنتائج المنشورة سابقا من مجموعات أخرى.

قد يختبر الباحثون الذين يستخدمون آلية التنمية النظيفة في كثير من الأحيان فكرة أن زيادة الجمود هي رد فعل ذكي إلى حد ما من الفئران الموفرة للطاقة على وضع مرهق لا مفر منه ولكنه مؤقت. في رأينا ، هذا يبالغ في المرونة المعرفية للفئران. ومع ذلك ، فإنه يؤكد على ضرورة إجراء مزيد من التقييمات لحالة الاكتئاب بشكل مستقل عن وقت الجمود. ويمكن القول أيضا إن النماذج الحيوانية الأخرى الراسخة للاكتئاب مثل اختبار الإجهاد الخفيف المزمن، تنتج نتائج مماثلة. وأن حالة الاكتئاب أو الضغوطات القوية تعيق ، ولا تزيد من التعلم في كل من البشر والحيوانات17،20،26،27،28،29،30.

عادة ما يتم تصنيف عبء الحيوانات على أنه مرتفع إلى أقصى حد في تطبيقات البحوث الحيوانية. يجب التخطيط للسلسلة التجريبية بدقة لتقليل عدد الحيوانات ، ويجب معاملة الحيوانات بعناية واحترام قبل وبعد جلسات السباحة. بيد أنه قد لا يكون من الممكن في بعض البلدان الحصول على ترخيص للبحوث الحيوانية لآلية التنمية النظيفة. ويسمح آلية التنمية النظيفة بتقييم فعالية مجموعة واسعة من التدخلات المضادة للاكتئاب وتحريض حالة اكتئاب مستقرة نسبيا. لا يمكن تكرار عدم تجانس وتعقيد الاضطراب الاكتئابي الرئيسي لدى البشر في أي نموذج حيواني. تعتمد معظم النماذج الحيوانية للاكتئاب على تجربة تسبب الإجهاد / الصدمة في الفئران ، وهذا ليس بالضرورة هو الحال في البشر ، حيث يبدو أن الحرمان من الطفولة وتاريخ التعلم المعقد و / أو عوامل الخطر الاجتماعية والثقافية مهمة أيضا. لذلك يجب التعرف على نماذج الفئران من الاكتئاب على حقيقتها: نموذج مبسط لاضطراب معقد للغاية. ومع ذلك، إذا تم تنفيذ آلية التنمية النظيفة بشكل كاف وإذا استخدمت طرق قراءة متعددة، فإنها أداة مناسبة في البحث عن رؤى وأهداف جديدة في أبحاث الاكتئاب.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

يعلن جميع المؤلفين عدم وجود تضارب في المصالح.

Acknowledgments

تم تمويل هذا العمل من خلال الأموال الداخلية للعيادة الجامعية فرايبورغ ، وقسم الطب النفسي والعلاج النفسي وبرنامج بيرتا أوتنشتاين للعلماء السريريين (إلى SV). يتم تمويل TS من خلال منح مؤسسة البحوث الطبية (FRM) (AJE201912009450) ومعهد جامعة ستراسبورغ للدراسات المتقدمة (USIAS) (2020-035) ، وكذلك المركز الوطني للبحوث العلمية (CNRS) ، فرنسا.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Beaker, 2000 mL Kimble Kimax 14000-2000 any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible
Digital Thermometer Hanna Instruments 846-4708 any digital thermometer possible
Digitalwaage 200 g Dipse DIPSE tp200 any digital scale possible
Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE - 60,5 cm Lenovo A 908278 any standard Personalcomputer possible
Logitech PTZ Pro Logitech 1000005246 any high resolution camera possible
Stopwatch ROTILABO Carl Roth L423.1 any stopwatch possible
Timer ROTILABO Carl Roth A802.1 any timer possible

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
  2. Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
  3. Greenberg, P. E., Fournier, A. -A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
  4. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
  5. Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
  6. Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638 (2012).
  7. Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141 (2012).
  8. Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
  9. Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
  10. Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
  11. Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
  12. Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
  13. Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
  14. van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
  15. Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834 (2020).
  16. Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
  17. Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
  18. Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
  19. Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
  20. Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
  21. Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
  22. National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research. , Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021).
  23. Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
  24. Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
  25. Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
  26. Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
  27. Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
  28. Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
  29. Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
  30. Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).

Tags

السلوك ، العدد 175 ،
النماذج الحيوانية للاكتئاب - نموذج اليأس المزمن (CDM)
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Vestring, S., Serchov, T., Normann,… More

Vestring, S., Serchov, T., Normann, C. Animal Models of Depression - Chronic Despair Model (CDM). J. Vis. Exp. (175), e62579, doi:10.3791/62579 (2021).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter