Summary
Här beskriver vi förfarandet för en pilotstudie för att utforska effekten av repetitiv transkraniell magnetisk stimulering med olika frekvenser (1 Hz/20 Hz/40 Hz) på Aβ och tau metabolism i rhesus apa cerebrospinalvätska.
Abstract
Tidigare studier har visat att en icke-invasiv ljusflimmer regim och auditiva tonstimulering kan påverka Aβ och tau metabolism i hjärnan. Som en icke-invasiv teknik har repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) tillämpats för behandling av neurodegenerativa sjukdomar. Denna studie undersökte effekterna av rTMS på Aβ och tau nivåer i rhesus apa cerebrospinal vätska (CSF). Detta är en enblinda, självkontrollerad studie. Tre olika frekvenser (låg frekvens, 1 Hz; höga frekvenser, 20 Hz och 40 Hz) av rTMS användes för att stimulera bilaterala-dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) av rhesus apan. En catheterization metod användes för att samla CSF. Alla prover utsattes för vätskechipdetektering för att analysera CSF-biomarkörer (Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau, pTau). CSF biomarkörnivåer ändrades med tiden efter stimulering av rTMS. Efter stimulering visade Aβ42-nivån i CSF en uppåtgående trend vid alla frekvenser (1 Hz, 20 Hz och 40 Hz), med mer signifikanta skillnader för högfrekvenserna (p < 0,05) än för lågfrekventa.
Efter högfrekvent rTMS ökade den totala Tau -nivån (tTau) av CSF omedelbart vid tidpunkten för post-rTMS (p < 0,05) och minskade gradvis med 24 timmar. Dessutom visade resultaten att nivån av fosforylerad Tau (pTau) ökade omedelbart efter 40 Hz rTMS (p < 0,05). Förhållandet mellan Aβ42/Aβ40 visade en uppåtgående trend vid 1 Hz och 20 Hz (p < 0,05). det fanns ingen signifikant skillnad i tau nivåer med lågfrekventa (1 Hz) stimulering. Hög frekvenser (20 Hz och 40 Hz) av rTMS kan således ha positiva effekter på Aβ- och tau-nivåerna i rhesusapan CSF, medan lågfrekvent rTMS (1 Hz) endast kan påverka Aβ-nivåerna.
Introduction
Amyloid-β (Aβ) och tau är viktiga CSF biomarkörer. Aβ består av 42 aminosyror (Aβ1-42), som är produkten av transmembran amyloid prekursorprotein (APP) hydrolyserat av β- och γ-secretases1. Aβ1-42 kan aggregeras till extracellulära amyloid plack i hjärnan på grund av dess löslighet egenskaper1,2. Tau är ett mikrotubuleassocierade protein som huvudsakligen förekommer i axoner och är involverat i anterograde axonal transport3. Onormal tau hyperphosphorylation framkallas främst av obalansen mellan kinaser och fosfataser, vilket resulterar i avskildhet av tau från mikrotubuler och bildandet av neurofibrillary trassel (NFT)1. Koncentrationen av tau ökar i CSF eftersom tau och fosforylerade tau-proteiner (pTau) släpps ut i det extracellulära utrymmet under den neurodegenerativa processen. Tidigare studier har visat att CSF biomarkörer är relevanta för de tre viktigaste patologiska förändringarna av Alzheimers sjukdom (AD) hjärnan: extracellulära amyloid plack, intracellulär NFT bildning, och neuron förlust4. Onormala koncentrationer av Aβ och tau närvarande i det tidiga skedet av AD, vilket möjliggör tidig AD diagnos5,6.
År 2016 fann Tsai et al. att icke-invasiv ljusflimmer (40 Hz) minskade nivåerna av Aβ1-40 och Aβ1-42 i den visuella cortexen hos fördepåande möss7. Nyligen rapporterade de vidare att auditiva ton stimulering (40 Hz) förbättrad igenkänning och rumsligt minne, minskade amyloid protein nivåer i hippocampus och auditiva cortex (AC) av 5XFAD möss och minskade pTau koncentrationer i P301S tauopathy modell8. Dessa resultat tyder på att icke-invasiva tekniker kan påverka Aβ och tau metabolism.
Som ett icke-invasivt verktyg kan transkraniell magnetisk stimulering (TMS) elektriskt stimulera neural vävnad, inklusive ryggmärgen, perifera nerver och hjärnbarken9. Dessutom kan det ändra hjärnbarkens excitabilitet på den stimulerade platsen och i de funktionella anslutningarna. Därför har TMS använts vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar och prognostiska och diagnostiska tester. Den vanligaste formen av klinisk intervention i TMS, rTMS, kan inducera cortex aktivering, ändra excitabiliteten i cortex och reglera kognitiv / motorisk funktion.
det rapporterades att 20 Hz rTMS hade en in vitro neuroprotektiv effekt mot oxidativa stressfaktorer, inklusive glutamat och Aβ och förbättrade den totala livskraften hos monoklonala hippocampal HT22 celler hos möss10. Efter 1 Hz rTMS stimulering minskade β-site APP-cleaving enzym 1, APP och dess C-terminal fragment i hippocampus avsevärt. Särskilt nedskrivningar av långsiktiga potentiering, rumslig inlärning och minne i hippocampal CA1 var omvänd11,12. undersökte effekten av rTMS på Aβ-inducerad gamma oscillation dysfunktion under ett arbetsminnestest. De drog slutsatsen att rTMS kunde vända Aβ-inducerad dysfunktion, vilket resulterar i potentiella fördelar för arbetsminne13. Det finns dock få rapporter om effekterna av rTMS på tau metabolism och de dynamiska förändringarna i Aβ och tau i CSF före och efter rTMS. Detta protokoll beskriver förfarandet för att undersöka effekterna av rTMS vid olika frekvenser (låg frekvens, 1 Hz; höga frekvenser,20 Hz och 40 Hz) på Aβ- och tau-nivåer i rhesusapan CSF.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alla experiment utfördes under vägledning för vård och användning av laboratoriedjur, formulerade av Folkrepubliken Kinas ministerium för vetenskap och teknik, liksom principerna i Baseldeklarationen. Godkännande gavs av djurvårdskommittén vid Sichuan University West China Hospital (Chengdu, Kina). Figur 1 visar den enblinda, självkontrollerade studiedesignen som används här.
1. rTMS-enheter
- Använd en 8-formad magnetisk fältstimulatorspole för att utföra rTMS-stimuleringen.
2. Djur
- Håll den manliga rhesusapan (Macaca mulatta, 5 kg, 5 år gammal) i en individuell hembur med fri tillgång till kranvatten och standard chow. Se till att miljöförhållandena kontrolleras för att ge en relativ luftfuktighet på 60-70%, en temperatur på 24 ± 2 °C och en 12:12 h ljus: mörk cykel14,15. Utför alla experiment enligt vägledningen för vård och användning av laboratoriedjur.
3. En seriell cisterna magna CSF-provtagningsmetod
- Låt två utbildade experimenterare utföra en kateteriseringsmetod för att ta prover på CSF från cisterna magna (figur 2).
- Positionering
- Bedöva apan genom en intramuskulär injektion av 5 mg/kg zolazepam-tiletamin (se materialförteckningen). För att säkerställa framgångsrik bedövning av apan, leta efter djup och långsam andning, tråkig eller frånvarande hornhinnereflex och avslappning av musklerna i extremiteterna. Övervaka dess temperatur, puls, andning, slemhinnor färg och kapillär påfyllningstid under detta skede.
- Administrera 2 mg/kg morfin via intramuskulär injektion var 4:e timme.
- Placera apan på ett operationsbord i lateral decubitus-position. Böj apans nacke, huka apans baksida och för knäna mot bröstet.
- Punktering
- För desinfektion, förbered området runt nedre delen av ryggen med aseptisk teknik. Sätt in en ryggradsnål mellan ländkotorna L4/L5, tryck in den tills det finns en "pop" när den kommer in i ländryggskisternen där ligamentumflaven är inrymd.
- Tryck nålen igen tills det finns en andra "pop" där den kommer in i duramater. Dra tillbaka stylet från ryggraden och samla droppar av CSF.
- Kateter införing
- Under fluoroskopisk vägledning, för in epiduralkatettern genom punkteringsnålen i subarachnoidutrymmet tills det är flytande i cisterna magna.
- Portimplantation
- Gör ett 5 cm snitt från punkteringsstället till huvudets riktning och isolera huden från subkutan vävnad för att placera provtagningsporten. Anslut porten till slutet av epiduralkateter och implantera porten under huden; suturera sedan snittet. Desinficera såret dagligen för att förhindra infektion.
OBS: Apan återhämtar sig helt dagen efter operationen.
- Gör ett 5 cm snitt från punkteringsstället till huvudets riktning och isolera huden från subkutan vävnad för att placera provtagningsporten. Anslut porten till slutet av epiduralkateter och implantera porten under huden; suturera sedan snittet. Desinficera såret dagligen för att förhindra infektion.
- CSF-samling
- Använd burets stänger för att hålla apan och hålla ryggen böjd.
- För in en spruta i mitten av provtagningsporten för att extrahera GSR från cisterna magna genom katetern. Kassera de första 0,2 ml GSR (den totala volymen av katetern och porten är 0,1 ml) och samla sedan in 1 ml GSR för analys16.
4. Adaptiv träning av apstol
- Fixera apan på apstolen före experimentet för att undvika att avbryta processen med rTMS-intervention (figur 3A, B).
- Samla CSF för biomarköranalys i apans vakna tillstånd för att undvika påverkan av bedövningsmedel.
- På den tredje dagen efter subarachnoidkateteriseringen, 2 veckor före experimentets början, utsätta apan för adaptiv träning med apstolen, två gånger om dagen, i 30 min varje gång.
5. rTMS adaptiv träning/skenstimulering
- Utför rTMS adaptiv träning / skenstimulering en vecka efter den adaptiva träningen med apstolen, en vecka före början av det formella experimentet för att undvika att hindra experimentets framsteg på grund av vibrationer och ljud under stimuleringsprocessen.
- Använd en skenspole (som endast producerar vibrationer och ljud och inte genererar ett magnetfält) för att stimulera apan. Erbjud mat till apan efter stimulering för att hjälpa den att anpassa sig till processen (figur 3C).
- Utför rTMS adaptiv träning på en apstol två gånger om dagen, i 30 min varje gång i totalt 2 veckor.
6. Behandlingsprotokoll
- Använd tre olika frekvenser (1 Hz/20 Hz/40 Hz) av rTMS för att stimulera apans bilaterala DLPFC (R-L-DLPFC), som beskrivits tidigare17. Lokalisera DLPFC enligt det internationella 10-20-systemet.
- Genomför tre olika sessioner av rTMS med en washout period som överstiger 24 h18,19.
- För den första perioden använder du följande parametrar: en frekvens på 1 Hz för rTMS, ett mönster av rTMS bestående av 20 sprängningståg, 20 pulser med 10 s intervall mellan tåg och en stimuleringsintensitet på 100 % av den genomsnittliga vilomotortröskeln (RMT), två gånger om dagen under tre på varandra följande dagar20,21.
- För den andra perioden, använd följande parametrar: tåg med hög frekvens (20 Hz) rTMS med 100% RMT under 2 s varaktighet med 28 s intervall mellan tåg, totalt 2 000 stimuli (40 stimuli / tåg, 50 tåg) varje session, två gånger om dagen under tre på varandra följande dagar22.
- För den tredje perioden, använd följande parametrar: tåg med gammafrekvens (40 Hz) rTMS med 100% RMT levererad i 1:s varaktighet åtskilda av 28 s intervall mellan tåg. Håll det totala antalet pulser för varje session på samma sätt som med 20 Hz rTMS, två gånger om dagen under tre på varandra följande dagar7,22.
- Genomför tre olika sessioner av rTMS med en washout period som överstiger 24 h18,19.
7. CSF-biomarkörer
- Analysera fyra CSF-biomarkörer: Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau och pTau.
8. CSF-insamlings- och indexdetekteringsmetod
- Använd en minimalt invasiv kateteriseringsmetod för att prova GSR.
- Använd burets stänger för att hålla apan och hålla ryggen böjd. Instruera den andra operatören att föra in en spruta i mitten av provtagningsporten och se till att GSR extraheras genom katetern.
- Samla in CSF vid 5 tidpunkter (4 prover varje tidpunkt med 3 minuters intervall): pre-rTMS, 0 h/2 h/6 h/24 h post-rTMS23,24,25. Samla in totalt 60 prover för 3 frekvenser; och förvara dem i ett kylskåp på -80 °C i upp till 1 månad. Efter experimentet, utsätt alla prover för vätskechipdetektering enligt tillverkarens instruktioner (se tabellen över material).
9. Statistisk analys
- Presentera alla data som medelvärde ± standardavvikelse (SD).
- Utför Shapiro-Wilk-testet för att testa normaliteten vid en liten provstorlek. Utför tvåvägs upprepade mått ANOVA och Tukeys flera jämförelser test.
OBS: Ett värde (tvåsidigt) < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Resultaten visade att rTMS kunde påverka Aβ- och tau-nivåerna i rhesusapan CSF. CSF-biomarkörnivåerna ändrades med tiden efter rTMS-stimulering vid olika frekvenser (1 Hz, 20 Hz och 40 Hz).
Aβ42 och Aβ42/Aβ40
Som visas i figur 4A ökade Aβ42-nivåerna gradvis över 24 timmar (p < 0, 05) efter 1 Hz rTMS-stimulering och återgick till baslinjen efter utspolningsperioden. På samma sätt, efter att ha stimulerat den bilaterala DLPFC av apan med rTMS vid 20 Hz, ökade Aβ42-nivåerna med tiden och nådde en topp på 6 h efter stimulering (p < 0, 05). Efter stimulering med 40 Hz rTMS ökade dock Aβ42-nivåerna avsevärt omedelbart vid tidpunkten för post-rTMS (p < 0, 05) och minskade långsamt. I allmänhet ökade de höga frekvenserna för rTMS (20 Hz och 40 Hz) Aβ42-nivåerna i större utsträckning än lågfrekventa (1 Hz) (p < 0,05). Dessutom ökade Aβ42-nivåerna snabbare vid de höga frekvenserna, särskilt vid 40 Hz, nådde en topp strax efter stimulering. Dessutom steg Aβ42-nivån vid 40 Hz betydligt jämfört med den vid 20 Hz (p < 0,05). Förhållandet mellan Aβ42/Aβ40 visade en uppåtgående trend efter stimulering med 1 Hz och 20 Hz rTMS och ökade signifikant från 2 h efter rTMS stimulering. Dessutom ökade den i större utsträckning efter 20 Hz rTMS än med 1 Hz (p < 0,05) (figur 4B). Det fanns dock ingen signifikant skillnad i förhållandet Aβ42/Aβ40 vid 40 Hz.
pTau och tTau
Sammantaget ökade tTau-nivåerna i apa CSF omedelbart efter både 20 Hz och 40 Hz rTMS stimulering (p < 0,05) och minskade gradvis (figur 4C). Det fanns dock ingen signifikant skillnad efter 1 Hz rTMS. pTau-nivån ökade omedelbart och dramatiskt efter stimuleringen med 40 Hz rTMS (p < 0,05) och minskade till under baslinjenivån efter 24 timmar (figur 4D). Dessutom visade pTau-nivån en nedåtgående trend efter 1 Hz och 20 Hz rTMS stimulering. Jämfört med de andra två frekvenserna (1 Hz och 20 Hz) visade därför 40 Hz rTMS mer signifikanta effekter på Tau-nivåerna (p < 0,05).
Baslinje efter washout
Efter en 24 h washout period observerades ingen signifikant skillnad från baslinjen (p > 0, 05) i några CSF biomarkör nivåer.
Bild 1: Flödesschemat för denna pilotstudie. Förkortning: rTMS = repetitiv transkraniell magnetisk stimulering. Klicka här för att se en större version av den här figuren.
Figur 2: Minimalt invasiv kateterisering för seriell provtagning av CSF från cisterna magna. En rutinmässig ländkotor punktering följdes av en minimalt invasiv catheterization, där en epidural kateter trängde in i subarachnoid utrymmet och hölls flytande i cisterna magna under ledning av röntgen (röd pil). En provtagningsport lämnades subkutant bredvid punkteringspunkten för att möjliggöra provtagning av cisterna magna CSF under i ett fullt medvetet djur. Förkortning: CSF = cerebrospinalvätska. Klicka här för att se en större version av den här figuren.
Figur 3: Apa stol anpassningsförmåga utbildning. B) Lateralt. (C) rTMS adaptiv träning/skenstimulering. Förkortning: rTMS = repetitiv transkraniell magnetisk stimulering. Klicka här för att se en större version av den här figuren.
Figur 4: Effekter av rTMS på Aβ- och tau-nivåer i rhesusapan CSF. De fem staplarna för varje frekvens representerar fem tidpunkter: pre-rTMS, 0 h post-rTMS, 2 h post-rTMS, 6 h post-rTMS och 24 h post-rTMS. A) Förändringar i Aβ42-nivå hos apa CSF efter rTMS. B) Förändringar i Aβ42/Aβ40-förhållandet hos apa CSF efter rTMS. C) Förändringar i tTau-nivåerna hos apa CSF efter rTMS-stimulering. D) Förändringar i pTau-nivåerna hos apa CSF efter rTMS. * representerar en betydande skillnad från nivån före rTMS, p < 0,05. # och ▲ representerar betydande skillnader från nivån 1 Hz respektive 20 Hz vid samma tidpunkt. p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** representerar p < 0,0001. Förkortningar: rTMS = repetitiv transkraniell magnetisk stimulering; CSF = cerebrospinalvätska; tTau = totalt Tau; pTau = fosforylerad Tau. Klicka här för att se en större version av den här figuren.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Aβ1-42, en väletablerad biomarkör för AD, är en CSF-kärnbiomarkör relaterad till Aβ-metabolism och amyloidplackbildning i hjärnan och har använts i stor utsträckning i kliniska prövningar och kliniken26. Nyligen genomförda studier har visat att förhållandet CSF Aβ42/Aβ40 är en bättre diagnostisk biomarkör för AD än enbart Aβ42 eftersom det är en bättre indikator på AD-typ patologi27,28. Tau- och pTau-proteiner frigörs i det extracellulära utrymmet under den neurodegenerativa processen, vilket resulterar i ökade tau-koncentrationer i CSF20,29. CSF Aβ1-42, Aβ42/Aβ40, tTau och pTau bekräftas därför och kombineras CSF-biomarkörer i de reviderade diagnostiska kriterierna för AD1,29.
Denna studie visar att efter rTMS-stimuleringen visade Aβ42-nivåerna i CSF en uppåtgående trend vid alla frekvenser. Högfrekvent rTMS (20 Hz och 40 Hz) ökade Aβ42-nivåerna i större utsträckning än den låga frekvensen. Enligt tidigare forskning30,31 är en låg nivå av Aβ42 i CSF associerad med AD-specifik neurodegeneration (dvs. hippocampal atrofi). Ökningen av Aβ efter rTMS-stimulering vänder dock de patologiska egenskaperna hos AD, vilket indikerar att rTMS kan normalisera Aβ-nivåerna. En preklinisk studie visar att Aβ-nivån regleras av neuronal aktivitet32. Därför kan högfrekvent rTMS, jämfört med lågfrekvent rTMS, öka produktionen av alla Aβ-ämnen, inklusive Aβ42, genom att aktivera neural nätverksaktivitet. Dessutom fann studien att efter 24 h rTMS vid tre olika frekvenser (1 Hz, 20 Hz och 40 Hz) låg pTau-nivån under baslinjen. Detta anges en minskning av onormala pTau protein, minska dess bindning till microtubules och upprätthålla den normala strukturen av nervceller. Men efter högfrekventa rTMS ökade tTau-nivån av CSF omedelbart och minskade gradvis över 24 timmar. Mekanismen bakom detta fenomen är fortfarande oklar.
Denna studie bekräftar objektivt effekten av rTMS på Aβ och tau metabolism i CSF. Jämfört med andra utvärderingsmetoder kan CSF-biomarkörer återspegla hjärnans metabolism och patologi, vilket ger ett fönster för hjärnan. Denna metod är säker och tolereras väl och har stor klinisk tillämplighet33,34. Den vanligaste tekniken för att samla CSF är att utföra en ländkotor punktering. Det är dock utmanande att samla in CSF flera gånger på kort tid, eftersom det finns risker för CNS-infektion och CSF-läckage på grund av upprepad hamburgpunktion35,36.
Detta protokoll använder en ny CSF-provtagningsmetod, vilket möjliggör upprepad CSF-provtagning under helt vakna förhållanden, med låg risk för ovannämnda biverkningar. Provtagningsporten placeras under huden så att apan inte kan repa porten. Därför kan GSR samlas in direkt via provtagningsporten snarare än genom ländryggspunktion. Metoden är bekväm och snabb och undviker effekten av anestetika16. Därför kan forskare som behöver flera prover av apa CSF överväga denna seriella cisterna magna CSF provtagningsmetod. För att undvika att avbryta processen med rTMS är adaptiv träning av apstolar och rTMS adaptiv träning viktiga innan experimentet påbörjas.
Ändå har apans huvud fortfarande ett litet rörelseområde under experimentet även efter träningen. Därför är det lämpligt att använda ett robotassisterat spårningssystem, för att lokalisera stimuleringsplatserna och placera TMS-spolen samtidigt när huvudet rör sig. Denna studie har vissa begränsningar: djuret som användes här var en normal apa snarare än en patologisk modell (som åldrade hundar37), och provstorleken var liten. Denna pilotstudie har dock visat intressanta dynamiska förändringar i nivåerna av Aβ och tau efter rTMS, vilket indikerar de potentiella fördelarna med rTMS på AD och motiverar ytterligare undersökning.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.
Acknowledgments
Författarna vill tacka Sichuan Green-House Biotech Co, Ltd för att tillhandahålla apstolen och andra relativa enheter. Denna forskning fick inget specifikt bidrag från något finansieringsorgan inom den offentliga, kommersiella eller ideella sektorn.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anesthesia Puncture Kit for Single Use | Weigao, Shandong, China | ||
| CCY-I magnetic field stimulator | YIRUIDE MEDICAL, Wuhan, China | ||
| GraphPad Prism version 7.0 | GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA | ||
| Human Amyloid Beta and Tau Magnetic Bead Panel | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | liquid chip detection | |
| MILLIPLEX Analyst 5.1 | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | ||
| Monkey Chair HH-E-1 | Brainsight, Cambridge, MA 02140 USA | ||
| Zoletil 50 | Virbac, France | zolazepam–tiletamine |
References
- Niemantsverdriet, E., Valckx, S., Bjerke, M., Engelborghs, S. Alzheimer's disease CSF biomarkers: clinical indications and rational use. Acta Neurologica Belgica. 117 (3), 591-602 (2017).
- Ohnishi, S., Takano, K. Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding. Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (5), 511-524 (2004).
- Hernandez, F., Avila, J.
- Ballard, C., et al.
- De Meyer, G., et al. Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people. Archives of Neurology. 67 (8), 949-956 (2010).
- Jansen, W. J., et al. Prevalence of cerebral amyloid pathology in persons without dementia: a meta-analysis. JAMA. 313 (19), 1924-1938 (2015).
- Iaccarino, H. F., et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 540 (7632), 230-235 (2016).
- Martorell, A. J., et al. Multi-sensory gamma stimulation ameliorates Alzheimer's-associated pathology and improves cognition. Cell. 177 (2), 256-271 (2019).
- Kobayashi, M., Pascual-Leone, A.
- Post, A., Muller, M. B., Engelmann, M., Keck, M. E. Repetitive transcranial magnetic stimulation in rats: evidence for a neuroprotective effect in vitro and in vivo. European Journal of Neuroscience. 11 (9), 3247-3254 (1999).
- Huang, Z., et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation ameliorates cognitive function and synaptic plasticity in APP23/PS45 mouse model of Alzheimer's disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 9, 292 (2017).
- Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Abeta(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
- Bai, W., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reverses Abeta1-42-induced dysfunction in gamma oscillation during working memory. Currrent Alzheimer Research. 15 (6), 570-577 (2018).
- Heo, J. H., et al. Spatial distribution of glucose hypometabolism induced by intracerebroventricular streptozotocin in monkeys. Journal of Alzheimers Disease. 25 (3), 517-523 (2011).
- Lee, Y., et al. Insulin/IGF signaling-related gene expression in the brain of a sporadic Alzheimer's disease monkey model induced by intracerebroventricular injection of streptozotocin. Journal of Alzheimers Disease. 38 (2), 251-267 (2014).
- Zhang, Y., et al. Temporal analysis of blood-brain barrier disruption and cerebrospinal fluid matrix metalloproteinases in rhesus monkeys subjected to transient ischemic stroke. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 37 (8), 2963-2974 (2017).
- Liao, X., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation as an alternative therapy for cognitive impairment in Alzheimer's disease: a meta-analysis. Journal of Alzheimers Disease. 48 (2), 463-472 (2015).
- Hwang, J. M., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Uhm, K. E., Chang, W. H. Different responses to facilitatory rTMS according to BDNF genotype. Clinical Neurophysiology. 126 (7), 1348-1353 (2015).
- Uhm, K. E., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Hwang, J. M., Chang, W. H. BDNF genotype influence the efficacy of rTMS in stroke patients. Neuroscience Letters. 594, 117-121 (2015).
- Ahmed, M. A., Darwish, E. S., Khedr, E. M., El Serogy, Y. M., Ali, A. M. Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer's dementia. Journal of Neurology. 259 (1), 83-92 (2012).
- Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Aβ(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
- Cotelli, M., et al. Improved language performance in Alzheimer disease following brain stimulation. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 82 (7), 794-797 (2011).
- Dobrowolska, J. A., et al. CNS amyloid-beta, soluble APP-alpha and -beta kinetics during BACE inhibition. Journal of Neuroscience. 34 (24), 8336-8346 (2014).
- Sankaranarayanan, S., et al. First demonstration of cerebrospinal fluid and plasma A beta lowering with oral administration of a beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 inhibitor in nonhuman primates. Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics. 328 (1), 131-140 (2009).
- Schoenfeld, H. A., et al. The effect of angiotensin receptor neprilysin inhibitor, sacubitril/valsartan, on central nervous system amyloid-beta concentrations and clearance in the cynomolgus monkey. Toxicology and Applied Pharmacology. 323, 53-65 (2017).
- Blennow, K., Mattsson, N., Scholl, M., Hansson, O., Zetterberg, H.
- Janelidze, S., et al. CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 ratios: better diagnostic markers of Alzheimer disease. Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (3), 154-165 (2016).
- Vogelgsang, J., Wedekind, D., Bouter, C., Klafki, H. W., Wiltfang, J. Reproducibility of Alzheimer's disease cerebrospinal fluid-biomarker measurements under clinical routine conditions. Journal of Alzheimers Disease. 62 (1), 203-212 (2018).
- Dubois, B., et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurology. 13 (6), 614-629 (2014).
- Schuff, N., et al. MRI of hippocampal volume loss in early Alzheimer's disease in relation to ApoE genotype and biomarkers. Brain. 132, Pt 4 1067-1077 (2009).
- Stricker, N. H., et al. CSF biomarker associations with change in hippocampal volume and precuneus thickness: implications for the Alzheimer's pathological cascade. Brain Imaging and Behavior. 6 (4), 599-609 (2012).
- Cirrito, J. R., et al. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo. Neuron. 48 (6), 913-922 (2005).
- Duits, F. H., et al. Performance and complications of lumbar puncture in memory clinics: Results of the multicenter lumbar puncture feasibility study. Alzheimers & Dementia. 12 (2), 154-163 (2016).
- Engelborghs, S., et al. Consensus guidelines for lumbar puncture in patients with neurological diseases. Alzheimers Dement. 8, 111-126 (2017).
- Costerus, J. M., Brouwer, M. C., van de Beek, D. Technological advances and changing indications for lumbar puncture in neurological disorders. Lancet Neurology. 17 (3), 268-278 (2018).
- Wang, Y. F., et al. Cerebrospinal fluid leakage and headache after lumbar puncture: a prospective non-invasive imaging study. Brain. 138, Pt 6 1492-1498 (2015).
- Schmidt, F., et al. Detection and quantification of beta-amyloid, pyroglutamyl Abeta, and tau in aged canines. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 74 (9), 912-923 (2015).
