Summary
Questo studio dimostra la fattibilità e la sicurezza dello sviluppo di una valvola polmonare autologa per l'impianto nella posizione della valvola polmonare nativa utilizzando uno stent Nitinol autoespandibile in un modello di pecora adulta. Questo è un passo verso lo sviluppo della sostituzione della valvola polmonare transcatetere per i pazienti con disfunzione del tratto di efflusso ventricolare destro.
Abstract
La sostituzione della valvola polmonare transcatetere è stata stabilita come un valido approccio alternativo per i pazienti affetti da disfunzione del tratto di deflusso ventricolare destro o della valvola bioprotesica, con eccellenti esiti clinici precoci e tardivi. Tuttavia, le sfide cliniche come il deterioramento della valvola cardiaca stentata, l'occlusione coronarica, l'endocardite e altre complicazioni devono essere affrontate per l'applicazione a vita, in particolare nei pazienti pediatrici. Per facilitare lo sviluppo di una soluzione permanente per i pazienti, la sostituzione della valvola polmonare autologa transcatetere è stata eseguita in un modello di pecora adulta. Il pericardio autologo è stato raccolto dalle pecore tramite minitoracotomia anterolaterale sinistra in anestesia generale con ventilazione. Il pericardio è stato posizionato su un modello di valvola cardiaca modellante 3D per la reticolazione non tossica per 2 giorni e 21 ore. L'ecocardiografia intracardiaca (ICE) e l'angiografia sono state eseguite per valutare la posizione, la morfologia, la funzione e le dimensioni della valvola polmonare nativa (NPV). Dopo il taglio, il pericardio reticolato è stato cucito su uno stent Nitinol autoespandibile e crimpato in un sistema di consegna auto-progettato. La valvola polmonare autologa (APV) è stata impiantata in posizione NPV tramite cateterizzazione della vena giugulare sinistra. ICE e angiografia sono stati ripetuti per valutare la posizione, la morfologia, la funzione e le dimensioni dell'APV. Un APV è stato impiantato con successo nella pecora J. In questo documento, la pecora J è stata selezionata per ottenere risultati rappresentativi. Un APV da 30 mm con uno stent di Nitinol è stato impiantato con precisione nella posizione NPV senza alcun cambiamento emodinamico significativo. Non c'è stata alcuna perdita paravalvolare, nessuna nuova insufficienza della valvola polmonare o migrazione della valvola polmonare stentata. Questo studio ha dimostrato la fattibilità e la sicurezza, in un follow-up di lungo periodo, dello sviluppo di un APV per l'impianto nella posizione NPV con uno stent Nitinol autoespandibile tramite cateterizzazione della vena giugulare in un modello di pecora adulta.
Introduction
Bonhoeffer et al.1 hanno segnato l'inizio della sostituzione della valvola polmonare transcatetere (TPVR) nel 2000 come una rapida innovazione con progressi significativi verso la riduzione al minimo delle complicanze e la fornitura di un approccio terapeutico alternativo. Da allora, l'uso di TPVR per il trattamento del tratto di efflusso ventricolare destro (RVOT) o della disfunzione della valvola bioprotesica è aumentato rapidamente 2,3. Ad oggi, i dispositivi TPVR attualmente disponibili sul mercato hanno fornito risultati soddisfacenti a lungo e breve termine per i pazienti con disfunzione RVOT 4,5,6. Inoltre, vari tipi di valvole TPVR, tra cui valvole cardiache decellularizzate e valvole cardiache guidate da cellule staminali, sono in fase di sviluppo e valutazione, e la loro fattibilità è stata dimostrata in modelli preclinici di animali di grandi dimensioni 7,8. La ricostruzione della valvola aortica utilizzando un pericardio autologo è stata segnalata per la prima volta dal Dr. Duran, per il quale tre rigonfiamenti consecutivi di diverse dimensioni sono stati utilizzati come modelli per guidare la modellatura del pericardio in base alle dimensioni dell'anulus aortico, con un tasso di sopravvivenza dell'84,53% al follow-up di 60 mesi9. La procedura di Ozaki, che è considerata una procedura di riparazione della valvola piuttosto che una procedura di sostituzione della valvola, comporta la sostituzione dei foglietti della valvola aortica con il pericardio autologo trattato con glutaraldeide; tuttavia, rispetto alla procedura del Dr. Duran, è migliorata significativamente nella misurazione della valvola malata con un modello per tagliare il pericardio fisso10 e risultati soddisfacenti non sono stati ottenuti solo dai casi adulti ma anche dai casi pediatrici11. Attualmente, solo la procedura di Ross può fornire un sostituto della valvola vivente per il paziente che ha una valvola aortica malata con evidenti vantaggi in termini di evitare anticoagulazione a lungo termine, potenziale di crescita e basso rischio di endocardite12. Ma possono essere necessari nuovi interventi per l'autotrapianto polmonare e il ventricolo destro al condotto dell'arteria polmonare dopo una procedura chirurgica così complessa.
Le attuali valvole bioprotesiche disponibili per uso clinico si degradano inevitabilmente nel tempo a causa delle reazioni graft-versus-host ai tessuti xenogenici suini o bovini13. La calcificazione, la degradazione e l'insufficienza correlate alle valvole potrebbero richiedere interventi ripetuti dopo diversi anni, specialmente nei pazienti giovani che avrebbero bisogno di sottoporsi a sostituzioni multiple della valvola polmonare nel corso della loro vita a causa della mancanza di crescita delle valvole, una proprietà inerente agli attuali materiali bioprotesici14. Inoltre, le valvole TPVR attualmente disponibili, essenzialmente non rigenerative, presentano importanti limitazioni come complicanze tromboemboliche e sanguinanti, nonché una durata limitata a causa del rimodellamento avverso dei tessuti che potrebbe portare alla retrazione del foglietto illustrativo e alla disfunzione valvolare universale15,16.
Si ipotizza che lo sviluppo di una valvola polmonare autologa (APV) nativa montata su uno stent Nitinol autoespandibile per TPVR con le caratteristiche di autoriparazione, rigenerazione e capacità di crescita garantirebbe prestazioni fisiologiche e funzionalità a lungo termine. E il pericardio autologo trattato con reticolante non tossico può svegliarsi dalle procedure di raccolta e produzione. A tal fine, questo studio preclinico è stato condotto per impiantare una valvola polmonare autologa stentata in un modello di pecora adulta con l'obiettivo di sviluppare sostituti valvolari interventistici ideali e una metodologia procedurale a basso rischio per migliorare la terapia transcatetere della disfunzione RVOT. In questo articolo, la pecora J è stata selezionata per illustrare la procedura TPVR completa che include la pericardiectomia e l'impianto della vena trans giugulare di una valvola cardiaca autologa.
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Protocol
Questo studio preclinico approvato dal comitato legale ed etico dell'Ufficio regionale per la salute e gli affari sociali, Berlino (LAGeSo). Tutti gli animali (Ovis aries) hanno ricevuto cure umane in conformità con le linee guida delle Società europee e tedesche di scienza degli animali da laboratorio (FELASA, GV-SOLAS). La procedura è illustrata eseguendo la sostituzione autologa della valvola polmonare in una pecora femmina J di 3 anni, 47 kg.
1. Gestione preoperatoria
- Ospitare tutte le pecore sperimentali nella stessa stanza contenente paglia per 1 settimana dal giorno di arrivo al giorno della pericardiectomia per mantenere la compagnia sociale (Figura 1A).
- Privare le pecore del cibo ma non dell'acqua per 12 ore prima della pericardiectomia e dell'impianto.
- Pre-medicare la pecora con un'iniezione intramuscolare di midazolam (0,4 mg/kg), butorfanolo (0,4 mg/kg) e glicopirrolato (0,011 mg/kg o 200 mcg) 20 minuti prima dell'intubazione.
2. Induzione dell'anestesia generale
- Posizionare in modo asettico un catetere per via endovenosa (IV) di sicurezza 18 G, una porta di iniezione e una porta T nella vena cefalica (Figura 1B).
- Indurre l'anestesia mediante iniezione endovenosa di propofol (20 mg/ mL, 1-2,5 mg / kg) e fentanil (0,01 mg / kg) per effetto.
- Le indicazioni di un adeguato livello di sedazione includono il rilassamento della mascella, la perdita di deglutizione e il riflesso papillare. Dopo la sedazione, intubare la pecora con un tubo endotracheale di dimensioni appropriate (Figura 1C). Rasare le pecore e poi trasferirle in sala operatoria (OR).
3. Gestione dell'anestesia intraoperatoria per pericardiectomia e impianto
- Utilizzare un ventilatore meccanico a pressione per avviare la ventilazione intermittente a pressione positiva (IPPV) con il 100% di ossigeno nella sala operatoria.
- Collegare la pecora alla piattaforma del dispositivo anestetico e ventilare le pecore durante l'anestesia in modalità pressione (volume di marea (TV) = 8-12 ml / kg, frequenza respiratoria (RF) = 12-14 respiri / min). Regolare il televisore e l'RF per mantenere l'anidride carbonica di fine marea (EtCO2) tra 35-45 mmHg e la pressione parziale arteriosa di CO2 (PaCO2) al di sotto di 50 mmHg.
- Mantenere l'anestesia combinata con isoflurano (per effetto, concentrazione di mantenimento suggerita 1,5%-2,5%) in ossigeno con una portata di 1 L / min (frazione ispirata di ossigeno (FiO2) = 75%), combinata con un'infusione continua (CRI) di fentanil (5-15 mcg / kg / h) e midazolam (0,2-0,5 mg / kg / h).
- Posizionare un catetere IV di sicurezza 18 G nell'arteria auricolare per la misurazione della pressione sanguigna invasiva (IBP).
- Collegare la pecora alla piattaforma di anestesia multifunzione per il monitoraggio emodinamico, che visualizza la misurazione diretta della pressione sanguigna invasiva (IBP) nell'arteria auricolare (azzerata a livello del cuore), la temperatura corporea con una sonda rettale, un elettrocardiogramma piombo-IV, saturazione pletismografica di ossigeno (SpO2), TV, RF, EtCO2, frequenza cardiaca (HR) e FiO2.
- Posizionare un tubo gastrico per evacuare il gas e i liquidi in eccesso dal reticolorumen in preparazione per la pericardiectomia. Dotare il tubo gastrico di un filo guida marcatore come riferimento per l'impianto.
- Posizionare un catetere urinario foley attraverso l'uretra all'interno della vescica collegata a una sacca per l'urina. Distendere il palloncino foley con un minimo di 5 mL di soluzione salina (0,9% NaCl).
- Eseguire un test di coagulazione attivato (ACT: 240-300 s) 30 minuti prima dell'impianto per confermare una sufficiente eparinizzazione prima e antagonizzazione dopo l'impianto. Eseguire l'analisi dei gas del sangue arterioso (AIG) per analizzare l'ambiente interno 30 minuti prima della pericardiectomia e dell'impianto e ogni ora durante le due procedure.
- Somministrare i seguenti antibiotici, vale a dire, sulbactam / ampicillina (20 mg / kg) 30 minuti tramite flebo endovenoso prima della pericardiectomia e dell'impianto. Assicurare un'infusione continua di cristalloidi (5 ml/kg/h, soluzione elettrolitica isotonica bilanciata) e amido idrossietilico (HES, 30 ml/h) durante la pericardiectomia e l'impianto.
4. Pericardiectomia
- Preparazione per pericardiectomia
- Posizionare la pecora sul tavolo operatorio nella posizione reclinata laterale destra con un'elevazione di 30° sul lato sinistro, quindi fissare gli arti con imbracature e cinghie.
- Sterilizzare il sito chirurgico (pericardiectomia: superiormente alla clavicola sinistra, anteriormente allo sterno, inferiormente al livello del diaframma e posteriormente alla linea medioclavicolare sinistra) con clorexidina-alcool prima di eseguire la minitoracotomia. Coprire le aree rimanenti con drappeggi sterili (Figura 2A).
- Fai un'incisione cutanea di 5 cm nella quarta posizione parasternale intercostale usando una lama chirurgica #10 in anestesia generale.
- Sezionare il muscolo pettorale maggiore-pettorale minore-serrato anteriore attraverso la minitoracotomia laterale sinistra (m-LLT) in incisioni di 5 cm di lunghezza consecutivamente e separatamente nel terzo e quarto spazio intercostale per un'esposizione ideale (Figura 2B).
- Effettuare l'incisione di almeno 2 cm di sfalsamento dallo sterno per prevenire lesioni all'arteria toracica interna sinistra e alle vene. Interrompere il ventilatore per 10 s per prevenire lesioni polmonari prima di aprire il torace.
- Utilizzare diverse garze sterili per comprimere il polmone sinistro per una migliore esposizione del campo chirurgico dopo aver posizionato uno spandi costole (Figura 2C). Visualizzare il pericardio e il timo in campo chirurgico (Figura 2D).
- Iniziare la pericardiectomia nel punto di attacco del pericardio e del diaframma e raccogliere il tessuto pericardico tra i due nervi frenici, fino alle vene innominate, fino al diaframma.
- Comprimere il polmone sinistro come indicato nel passaggio 4.1.5 per esporre l'attacco della pleura diaframma-pericardio-mediastino. Tagliare la pleura mediastinica sinistra all'attacco della pleura diaframma-pericardio-mediastino facendo un'incisione di 1 cm di lunghezza usando una forbice chirurgica. Estendere l'incisione verso l'alto nelle vene innominate lungo la linea che è di 1 cm di sfalsamento dal nervo frenico sinistro (Figura 2E).
- Ripetere la procedura per la parte destra del pericardio elevando l'apice a sinistra usando le dita. Sezionare il grasso timico e pericardico dallo sterno.
- Incontra le due incisioni del pericardio davanti all'aorta. Bloccare a croce l'intersezione di pericardio e timo dalle due incisioni pericardiche davanti all'aorta tenendole saldamente in posizione e legando manualmente sei nodi chirurgici usando una sutura non riassorbibile 4-0.
- Evitare lesioni del nervo frenico e delle strutture vascolari sottostanti, durante la raccolta del pericardio. Sezionare il tessuto adiposo compreso il timo dalla superficie del pericardio durante la pericardiectomia. Utilizzare uno strumento di cauterizzazione (ad esempio, elettrotomo, Bovie) per l'emostasi.
- Posizionare il pericardio raccolto sulla piastra sterile con una scala centimetrica per rimuovere il tessuto adiposo in eccesso, quindi lavarlo due volte in NaCl allo 0,9% (Figura 2F). Ricontrollare tutte le aree chirurgiche per l'emostasi.
- Suturare la pleura mediastinica destra aperta al bordo pericardico destro residuo con 3-0 polidioxanone in modo di corsa due volte. Gonfiare manualmente il polmone destro al volume più grande usando una sacca respiratoria e tenere premuto per 10 s prima di chiudere il torace destro. Suturare la pleura mediastinica sinistra aperta al margine pericardico sinistro residuo con 3-0 polidioxanone in modo da correre due volte.
- Chiudere le incisioni toraciche sinistre in quattro strati come descritto di seguito.
- Suturare i muscoli intercostali e il serrato anteriore con 2- 0 polidioxanone in modo semplice interrotto o crociato, pettorale maggiore-pettorale minore con 3-0 polidioxanone in modo corrente, il sottocute con 3-0 polidioxanone in modo crociato e la pelle con nylon 3-0 in modo semplice interrotto. Posizionare tutte le suture a intervalli di 1 cm.
- Gonfiare manualmente il polmone sinistro al volume più grande usando un palloncino che respira e tenere premuto per 10 s prima di chiudere i muscoli intercostali.
- Coprire l'incisione con una garza sterile e comprimerla manualmente per 5 minuti per prevenire l'emorragia dopo l'eparinizzazione per il nuovo impianto della valvola cardiaca. Quindi bendare il sito chirurgico.
- Interrompere gli anestetici per via endovenosa e l'isoflurano quando si esegue la sutura cutanea per ridurre la profondità della sedazione.
- Rimuovere il tubo gastrico e il catetere urinario dopo il ritorno della respirazione spontanea. Quindi trasferire le pecore con pulsossimetria nella sala di recupero sulla barella.
- Rimuovere il tubo endotracheale quando il riflesso della deglutizione, il riflesso papillare e la normale respirazione spontanea si riprendono. Somministrare 0,5 mg/kg di meloxicam per via sottocutanea una volta al giorno prima dell'impianto.
- Una volta che l'anestesia è completamente invertita (cioè quando la pecora è in grado di stare in piedi in modo indipendente), le pecore possono avere accesso al cibo e all'acqua.
5. Preparazione della valvola cardiaca autologa tridimensionale
- Tagliare il pericardio rimuovendo il tessuto adiposo (Figura 3A, B, C), quindi posizionarlo sullo stampo della valvola cardiaca modellante 3D. (A causa di una domanda di brevetto in sospeso, le cifre non possono essere fornite in questo passaggio.)
- Mettere il pericardio e il modello di valvola cardiaca modellante 3D in un incubatore con un reticolante non tossico (30 ml) per 2 giorni e 21 ore (Figura 3D; a causa della domanda di brevetto in sospeso, non è possibile fornire cifre e informazioni dettagliate sul reticolante non tossico in questo passaggio).
6. Preparazione dell'APV
- Lavare due volte la valvola cardiaca reticolata in NaCl allo 0,9% e suturarla in uno stent di Nitinol (30 mm di diametro, 29,4 mm di altezza, 48 cellule rombiche) in modo discontinuo dopo 2 giorni e 21 ore. Utilizzare polipropilene 5-0 per suturare la valvola cardiaca in posizione utilizzando da sei a otto nodi per allineare i punti di attacco tra la valvola cardiaca e lo stent. (A causa di una domanda di brevetto, le cifre non possono essere fornite in questo passaggio.)
- Tagliare i tre bordi liberi della valvola polmonare autologa aperti con una lama chirurgica n. 15 (Figura 4A,B). Tenere la valvola polmonare stentata con una pinzetta chirurgica, sollevare e lasciare l'APV in NaCl allo 0,9% per testarne l'apertura e la chiusura e per valutare se le tre commesse necessitano di ulteriori tagli per ottenere un'apertura più ampia dell'orifizio.
- Incubare l'APV in un incubatore per 30 minuti per la sterilizzazione in 47,6 ml di PBS con lo 0,8% di amfotericina B (0,4 ml) e il 4,0% di penicillina/streptomicina (2 ml). Crimpare la valvola cardiaca stentata nella testa di un sistema di erogazione (DS) utilizzando un crimper commerciale per due test (Figura 4C-D) e inserirlo nel sistema di erogazione (Figura 4E).
7. Impianto della valvola polmonare autologa transcatetere attraverso la vena giugulare sinistra
- Anestetizzare le pecore per l'impianto APV come illustrato nei passaggi da 1 a 3.
- Accesso ai vasi: radere le pecore e sterilizzare il campo chirurgico, che comprende superiormente al bordo inferiore della mandibola, anteriormente alla linea mediana anteriore, inferiormente al bordo superiore della clavicola sinistra e posteriormente alla linea mediana posteriore utilizzando un antisettico povidone-iodio prima di eseguire l'impianto. Coprire le restanti aree non rasate e non sterilizzate con drappeggi sterili.
- Contrassegnare la vena giugulare sinistra sul collo e utilizzando la tecnica Seldinger posizionare il filo guida nella vena giugulare sinistra. Ingrandire il punto di puntura con una lama n. 10, posizionare una guaina da 11 F nella vena giugulare sinistra per la sonda ICE e il sistema di erogazione (Figura 5A,B). Posizionare una sutura a cordone di borsa attorno all'introduttore della guaina con una sutura non assorbibile 4-0.
- Ecocardiografia intracardiaca (ICE)17
- Eseguire ICE prima e immediatamente dopo l'impianto utilizzando un catetere ad ultrasuoni da 10 Fr (Figura 5C). Valuta i parametri tra cui le dimensioni e le funzioni della valvola NPV, APV e tricuspide mediante 2D, colore, onda pulsata e Doppler continuo nell'asse corto e lungo.
- Valutare il grado di rigurgito valvolare nella vena contratta mediante valutazione semi-quantitativa18 tramite ICE (Figura 6).
- Angiografia19: Eseguire l'angiografia utilizzando un braccio a C portatile e uno schermo funzionale per guidare l'impianto misurando i diametri dell'arteria polmonare RVOT, NPV, bulbo polmonare e sopravalvolare, nonché per valutare l'APV dopo l'impianto (Figura 7A-D).
- Emodinamica20: Misurare e registrare la pressione dell'arteria ventricolare e polmonare destra prima e dopo l'impianto utilizzando un catetere a coda di maiale a 145 ° da 5,2 F. Misurare la pressione arteriosa sistemica attraverso l'arteria auricolare.
- Impianto
- Istituzione del tratto TPVR: posizionare un filo guida angolato da 0,035 pollici all'arteria polmonare destra sotto la guida della fluoroscopia. Quindi, posizionare un catetere a coda di maiale 5.2 Fr nella vena giugulare sinistra e farlo avanzare nell'arteria polmonare destra con la guida del filo guida precedentemente posizionato sotto fluoroscopia.
- Recuperate il filo guida angolato dalla vena giugulare sinistra. Posizionare un catetere a palloncino angiografico 5 Fr Berman nella vena giugulare sinistra e farlo avanzare nell'arteria polmonare destra utilizzando la guida del filo guida.
- Pre-modellare il filo guida ultra-rigido da 0,035 pollici in un cerchio di circa 8-10 cm di lunghezza con un diametro pari alla distanza dal punto centrale della valvola tricuspide al punto centrale della valvola polmonare secondo la misurazione della fluoroscopia e farlo avanzare nell'arteria polmonare destra sotto la guida del catetere a palloncino (Figura 8A). Assicurarsi che il filo non interferisca con le corde della valvola tricuspide.
- Dilatare la pelle con una lama n. 11 e dilatare la vena giugulare sinistra utilizzando dilatatori commerciali da 16 Fr a 22 Fr in sequenza (Figura 8B). Chiudere l'incisione con una sutura a cordone di polidiossanone 3-0 dopo la dilatazione (Figura 8C). Eseguire l'angiografia per garantire la posizione desiderata della parte portante dello stent del DS come descritto in19.
- Contrassegnare la giunzione sinotubulare della valvola polmonare alle fasi cardiache end-sistolica e end-diastolica durante l'angiografia polmonare come il bordo distale della zona di atterraggio e il piano basale della valvola polmonare come il bordo prossimale della zona di atterraggio.
- Riaprire e ispezionare la valvola autologa stentata per danni indotti dalla crimpatura. Ri-crimpare l'APV e inserirlo nella testa del DS (Figura 8D). Far avanzare il DS caricato tramite il filo guida preformato attraverso il tratto di afflusso ventricolare destro (RVIT) e l'RVOT fino alla posizione NPV (Figura 8E, F e Figura 9A).
- Ritrarre il tubo di copertura del DS e dispiegare l'APV lentamente e direttamente sopra il VAN nella zona di atterraggio alla fine della fase diastolica sotto guida fluoroscopica (Figura 9A-C). Prestare attenzione quando il DS caricato attraversa la giunzione tra l'RVIT e l'RVOT al fine di prevenire lesioni miocardiche e fibrillazione ventricolare. La posizione ottimale per l'APV è quando la parte centrale dello stent viene posizionata sul VAN.
- Ritrarre accuratamente la punta del DS nel tubo di copertura dopo la distribuzione e recuperare il DS dalle pecore (Figura 9D). Ripetere ICE (Figura 6D-F), angiografia (Figura 7C-D) e misurazioni emodinamiche per il post-esame delle dimensioni e delle funzioni dell'APV impiantato. Chiudere l'incisione sul lato sinistro del collo con la sutura a cordone di borsa pre-posizionata e comprimerla manualmente.
8. Farmaci perimpianto
- Prima dell'impianto, somministrare alla pecora eparina alla dose di 5000 UI per mantenere un tempo di coagulazione attivato (ACT) di 240-300 s. Utilizzare i test ACT durante l'intera procedura. Ripetere i test ACT ogni 30 minuti dopo l'inizio della procedura per confermare sia l'eparinizzazione sufficiente prima che l'antagonizzazione dopo l'impianto.
- Prima dell'impianto di APV, somministrare il 10% di magnesio alla dose di 0,02 mol/L e amiodarone alla dose di 3-5 mg/kg per prevenire le aritmie cardiache.
- Somministrare sulbactam/ampicillina (20 mg/kg) per via endovenosa per prevenire l'infezione e l'endocardite all'inizio della procedura di pericardiectomia e impianto.
9. Gestione postoperatoria
- Eseguire un follow-up postoperatorio giornaliero per 5 giorni, controllando le condizioni generali delle pecore in termini di frequenza cardiaca e ritmo, profondità respiratoria, ritmo respiratorio e suono del respiro (per controllare la polmonite postoperatoria), segni di dolore e altre anomalie. Controllare la ferita per gonfiore postoperatorio, infiammazione, arrossamento, sanguinamento e secrezione.
- Continuare l'anticoagulazione per 5 giorni con dalteparina 5000 UI o un'altra eparina a basso peso molecolare somministrata per via sottocutanea una volta al giorno. Somministrare 1 mg/kg di meloxicam per iniezione sottocutanea per analgesia postoperatoria per 5 giorni.
- Eseguire un esame del sangue di laboratorio, tra cui ematologia, funzionalità epatica, funzionalità renale e chimica del siero per valutare le condizioni fisiche della pecora.
10. Follow-up
- Eseguire ICE, risonanza magnetica cardiaca (cMRI), angiografia e registrare l'emodinamica ogni 3-6 mesi dopo l'impianto per un massimo di 21 mesi. Eseguire ICE e angiografia come illustrato sopra.
- Eseguire la cMRI per valutare la frazione di rigurgito (RF) su uno scanner MRI 3.0 T utilizzando un metodo cine-MRI standard21 con elettrocardiogramma- gated. Eseguire la tomografia computerizzata cardiaca finale (TC) per valutare la posizione dello stent e la deformazione del cuore destro durante l'intero ciclo cardiaco, come illustrato nel nostro precedente studio22.
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Representative Results
Nelle pecore J, gli APV (30 mm di diametro) sono stati impiantati con successo nella "zona di atterraggio" del RVOT.
Nelle pecore J, l'emodinamica è rimasta stabile per tutta la minitoracotomia anterolaterale sinistra in anestesia generale con ventilazione, così come nella risonanza magnetica di follow-up e nell'ICE (Tabella 1, Tabella 2 e Tabella 3). Il pericardio autologo di 9 cm x 9 cm è stato raccolto e tagliato rimuovendo il tessuto extra (Figura 3A-C). Il pericardio autologo è stato posizionato sullo stampo modellante 3D e reticolato in un incubatore con un reticolante non tossico per 2 giorni e 21 ore (Figura 3D).
Uno stent di Nitinol è stato montato all'esterno del pericardio reticolato e sono state utilizzate 5-0 suture in polipropilene per cucire insieme lo stent e la valvola cardiaca in modo discontinuo. La valvola cardiaca stentata è stata quindi tagliata aperta (Figura 4A-H).
L'APV è stato crimpato nella testa di un sistema di consegna auto-progettato e avanzato nella posizione NPV sotto la guida di un filo guida rigido. L'APV è stato implementato con successo e completamente nella posizione NPV desiderata senza alcun cambiamento emodinamico significativo (Figura 8A-D).
La valutazione dell'ICE e dell'angiografia immediatamente dopo la distribuzione dell'APV non ha mostrato alcuna perdita paravalvolare, nessuna nuova insufficienza della valvola polmonare o migrazione della valvola polmonare stentata dell'APV (Figura 6D-F).
Lo stent impiantato è stato ancorato nella posizione mirata senza migrazione in avanti verso l'arteria polmonare o all'indietro verso il camper, secondo la TC finale. Inoltre, il flusso sanguigno nell'arteria discendente anteriore sinistra (LAD) e nell'arteria circonflessa sinistra (LCX) non è stato influenzato dallo stent durante tutto il ciclo cardiaco (Figura 10).
L'APV stentato impiantato ha dimostrato una funzione favorevole e un'emodinamica nel sistema cardiaco destro con una frazione di rigurgito del 5% -10% nella risonanza magnetica di follow-up e nell'ICE (Tabella 3).
Figura 1: Preparazione animale. (A) Ovini per studi preclinici. (B) Posizionamento del catetere IV nella vena cefalica. (C) Intubazione orotracheale. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: Procedura di pericardiectomia. (A) Il campo chirurgico. (B) Marcatura chirurgica nel terzo/quarto spazio intercostale. (C) Posizionamento del riavvolgitore di costole per l'esposizione. (D) Esposizione del pericardio e del timo. (E) Pericardiectomia. F) Pericardio raccolto. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3: Rifilatura e reticolazione pericardica. (A-C) Rifilatura pericardica. D) Reticolazione pericardica in un incubatore. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 4: Stenting e caricamento APV in DS. (A) APV stented visualizzato dall'arteria polmonare. (B) APV stentato visto dal RVOT. (C-D) APV stentato che viene crimpato nel crimper. (E) APV stentato crimpato nel sistema di consegna. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 5: Stabilimento di accesso TPVR attraverso la vena giugulare sinistra. (A-B) Posizionamento della guaina per sonda ICE e sistema di erogazione attraverso la vena giugulare sinistra. (C) Valutazione ICE attraverso la vena giugulare sinistra. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 6: Valutazioni ICE pre e post impianto. (A) Dimensionamento nativo della valvola polmonare. (B) Funzione valvolare polmonare nativa. (C) Velocità della valvola polmonare nativa, gradiente di pressione (PG) e tempo di velocità integrale (VTI). (D) Dimensionamento autologo della valvola polmonare. (E) Funzione della valvola polmonare autologa. (F) Velocità della valvola polmonare autologa, gradiente di pressione (PG) e integrale del tempo di velocità (VTI). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 7: Angiografia pre e postimpianto. (A) Angiografia ventricolare e polmonare destra prima dell'impianto. (B) Angiografia dell'arteria polmonare prima dell'impianto. (C) Angiografia dell'arteria ventricolare e polmonare destra post-impianto. (D) Angiografia dell'arteria polmonare post-impianto. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 8: Avanzamento DS attraverso la vena giugulare sinistra. (A) Posizionamento del filo guida nell'arteria polmonare destra. (B) Dilatatori commerciali utilizzati nello studio. (C) Dilatazione dell'incisione mediante dilatatori nella vena giugulare sinistra. (D) APV crimpato che è stato inserito nella testa del DS. (E-F) Avanzamento DS. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 9: Distribuzione APV stented. (A) DS caricato nella posizione di distribuzione. (B) Distribuzione APV stented all'inizio. (C) Distribuzione totale APV stented. (D) Recupero di DS. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 10: Relazione tra l'arteria polmonare stentata e l'arteria coronaria sinistra durante tutto il ciclo cardiaco. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
| ABP (mmHg) | ABP medio (mmHg) | HR (/ min) | SpO2 (%) | |
| Pre-impianto | 129/104 | 115 | 98 | 98 |
| Post-impianto | 113/89 | 98 | 93 | 97 |
Tabella 1: Emodinamica durante la pericardiectomia. La pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e la SpO2 di Sheep J durante la pericardiectomia sono rimaste stabili.
| ABP (mmHg) | ABP medio (mmHg) | RVP (mmHg) | RVP medio (mmHg) | PaP (mmHg) | PaP medio (mmHg) | HR (/ min) | |
| Pre-impianto | 108/61 | 74 | 11/ -7 | 0 | 13/0 | 3 | 70 |
| Post-impianto | 116/69 | 84 | 13/-9 | -3 | 10/-6 | 1 | 67 |
Tabella 2: Emodinamica durante l'impianto. La pressione arteriosa, la pressione polmonare, la frequenza cardiaca e la SpO2 di Sheep J durante l'impianto sono rimaste stabili.
| Mri- Frazione rigurgitante (%) | Pressione ventricolare destra (media) (mmHg) | Pressione dell'arteria polmonare (media) (mmHg) | Pressione aceterica sistematica | |
| Preimpianto | - | 11/-7 (0) | 13/0 (3) | 108/61 (74) |
| Post-impianto | - | 13/-9 (-3) | 10/-6 (1) | 116/69 (84) |
| Follow-up 4 mesi | 5 | - | - | - |
| Follow-up 7 mesi | 7 | 27/4 (11) | 23/11 (16) | - |
| Follow-up 10 mesi | 5 | - | - | - |
| Follow-up 15 mesi | 7 | 26/-2 (12) | 23/15 (18) | - |
| Follow-up 18 mesi | 10 | 26/12 (14) | 23/18 (20) | - |
| Follow-up 21 mesi | 6 | 20/-8 (16) | 19/6 (11) | - |
| GHIACCIO (PV) | PV Vmax (m/s) | PV maxPG (mmHg) | PV medioPG (mmHg) | PR Vmax (m/s) | PR EROA (cm²) | Volume di rigurgito PR (mL) |
| Preimpianto | 0.71 | 2.01 | 1.06 | 0.76 | 0.25 | 1.7 |
| Post-impianto | 0.75 | 2.22 | 1.19 | 0.78 | 0.2 | 1 |
| Follow-up 4 mesi | - | - | - | - | - | - |
| Follow-up 7 mesi | 0.8 | 2.58 | 1.12 | 0.94 | 0.2 | 3 |
| Follow-up 10 mesi | - | - | - | - | - | - |
| Follow-up 15 mesi | 1.08 | 4.64 | 1.76 | - | 0.3 | 1 |
| Follow-up 18 mesi | 0.75 | 2.22 | 0.97 | 0.87 | 0.3 | 1 |
| Follow-up 21 mesi | 0.61 | 1.46 | 0.61 | 0.53 | 0.1 | 1 |
| PV: Valvola polmonare | PG: Gradiente di pressione | EROA: Area orifizio di rigurgito efficace | PR: Rigurgito polmonare |
| ICE (TV) | TV Vmax (m/s) | TV maxPG (mmHg) | TV meanPG (mmHg) | TR Vmax (m/s) |
| Preimpianto | - | - | - | - |
| Post-impianto | 0.56 | 1.27 | 0.48 | 0.83 |
| Follow-up 4 mesi | - | - | - | - |
| Follow-up 7 mesi | 0.99 | 3.92 | 1.68 | 0.84 |
| Follow-up 10 mesi | - | - | - | - |
| Follow-up 15 mesi | 0.95 | 3.6 | 1.47 | 1.04 |
| Follow-up 18 mesi | 0.95 | 3.6 | 1.47 | 1.03 |
| Follow-up 21 mesi | 0.94 | 3.56 | 1.31 | 0.95 |
| TV: Valvola tricuspide |
Tabella 3: Dati di follow-up di MRI e ICE. È stato effettuato un follow-up di 21 mesi con la risonanza magnetica e la frazione di rigurgito della valvola polmonare autologa della pecora J è risultata essere compresa tra il 5% e il 10%, che ha mostrato una funzione valvolare favorevole. L'ecocardiografia intracardiaca della pecora J ha mostrato che la valvola polmonare autologa aveva solo da 1 mL a 3 mL di volume di rigurgito con normale funzione valvolare tricuspide.
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Discussion
Questo studio rappresenta un importante passo avanti nello sviluppo di una valvola polmonare vivente per TPVR. In un modello di pecora adulta, il metodo è stato in grado di dimostrare che un APV derivato dal pericardio della pecora può essere impiantato con uno stent Nitinol autoespandibile tramite cateterizzazione della vena giugulare. Nella pecora J, la valvola polmonare autologa stentata è stata impiantata con successo nella corretta posizione polmonare utilizzando un sistema di consegna universale auto-progettato. Dopo l'impianto, la valvola cardiaca della pecora J ha mostrato una buona funzionalità fino a 21 mesi, servendo non solo come prova preclinica sicura ed efficiente per il futuro studio preclinico con una valvola polmonare autologa in pecore immature, ma anche per la traduzione in ambiente clinico.
TPVR-AVP tramite cateterizzazione della vena giugulare in un modello di pecora adulta
A causa delle somiglianze anatomiche ed emodinamiche con gli esseri umani, le pecore adulte sono uno dei modelli animali di grandi dimensioni più popolari e ampiamente utilizzati in numerose indagini che valutano la funzionalità e le prestazioni delle valvole cardiache bioprotesiche23,24. Per il cateterismo e l'impianto, l'approccio venoso transgiugulare ha la preferenza rispetto al venoso transfemorale, che richiede un profilo più ampio del sistema di consegna ed è associato a una gestione più difficile durante e dopo l'impianto. L'APV può essere erogato tramite l'atrio destro destro-valvola tricuspide-ventricolo destro alla posizione polmonare con una distanza più breve e un angolo maggiore tra l'SVC-RA rispetto all'IVC-RA, il che potrebbe rendere più facile l'avanzamento del sistema di erogazione caricato nel camper.
Pericardiectomy
Il pericardio autologo di 9 cm x 9 cm di pecora J è stato raccolto senza lesioni al nervo frenico e ha lasciato l'arteria toracica interna e le vene. Le pecore non soffrivano di spasmo diaframmatico, insufficienza respiratoria o complicazioni emorragiche dopo la minitoracotomia. A causa dello spazio ristretto tra le costole nelle pecore, era difficile ottenere l'esposizione desiderata del pericardio nella minitoracotomia, specialmente durante la pericardiectomia. Pertanto, si deve prestare attenzione durante la dissezione dei tessuti per evitare lesioni alle radici aortiche e polmonari, all'arteria coronaria e al nervo frenico25. L'anestesia generale è stata mantenuta con isoflurano, fentanil e midazolam senza rilassanti muscolari per la rinascita precoce e l'emodinamica stabile. Tuttavia, se i pazienti hanno avuto pericardiectomia e / o pericardiotomia durante precedenti interventi chirurgici, ci sono limitazioni all'esecuzione della toracotomia per acquisire il pericardio. In primo luogo, può portare a emorragie incontrollabili a causa delle suture posizionate durante le operazioni precedenti durante la mobilizzazione del pericardio di fronte all'aorta ascendente, al tronco polmonare, alle arterie coronarie e al miocardio. Inoltre, il pericardio potrebbe non essere sufficiente per la produzione di una valvola cardiaca autologa, che richiede almeno 9 cm x 9 cm di dimensione del tessuto per una valvola cardiaca di 30 mm di diametro. Inoltre, la qualità del pericardio potrebbe non soddisfare i requisiti della nuova valvola cardiaca stentata. Anche se il pericardio raccolto è sufficiente per una valvola cardiaca autologa, l'emostasi nell'area chirurgica è estremamente difficile dopo l'eparinizzazione sistematica prima del TPVR. In queste situazioni, la fascia retto, la fascia Lata e la fascia trasversale potrebbero essere candidate per la raccolta del tessuto autologo per la valvola cardiaca.
Impianto
Prima di caricare l'APV stented nel sistema di consegna, deve essere crimpato in un crimper commerciale per i test. Lo stent si allungherebbe fino al 10% durante la crimpatura, il che potrebbe portare alla rottura correlata allo stress nella maggior parte dei punti di sutura delle foglioline e degli attacchi delle commessure. Nella pecora J, una valvola stented da 30 mm è stata testata e caricata in un sistema di erogazione da 26 Fr utilizzando un crimper senza rottura e perdita di sutura. Un piccolo dispositivo (incluso l'APV stentato) e un sistema di consegna sarebbero utili in termini di adattamento della vena giugulare, in particolare per i bambini. La miniaturizzazione del dispositivo TPVR migliorerebbe la sicurezza perioperatoria nei futuri impianti transfemorali.
Sulla base dell'esperienza precedente, il piano fotovoltaico si muoveva di circa 2 cm in ogni ciclo cardiaco, il che rappresentava una grande sfida quando si dispiegava l'APV nella posizione corretta. Inoltre, le pecore sane non avevano punti di riferimento chiari come le calcificazioni nella zona di atterraggio, che si verifica comunemente nel caso di pazienti umani, rendendo difficile il posizionamento accurato. Inoltre, a causa della forza radiale, lo stent Nitinol autoespandibile è saltato fuori dal sistema di consegna o addirittura nell'arteria polmonare quando circa 2/3 dello stent sono stati scoperti non appena il tubo esterno è stato ritirato. Sono necessari ulteriori perfezionamenti dello stent e del sistema di erogazione con architetture di riposizionamento per controllare meglio l'implementazione in caso di posizionamento errato e quando si preleva l'APV stentato nel tubo. Nelle pecore J, l'APV è stato impiantato nella posizione corretta con l'aiuto del sistema di consegna, che ha funzionato in modo eccellente senza attorcigliamento o salto dello stent.
Follow-up mediante risonanza magnetica, ICE e TC finale
L'APV stentato impiantato ha mostrato una funzione valvolare favorevole con frazione di rigurgito del 5% -10% alla risonanza magnetica, emodinamica stabile su ICE e posizione di ancoraggio desiderata con relazioni di vicinato all'arteria coronaria sinistra durante l'intero ciclo cardiaco nei follow-up a lungo termine. I risultati di questo studio hanno fornito una forte evidenza delle prestazioni macroscopiche stabili di un APV stentato, che può portare beneficio ai pazienti affetti da RVOT disfunzionale.
In grandi studi su animali, la disfunzione valvolare è stata dimostrata da un rimodellamento valvolare mal riferito, che include delaminazione, ispessimento del foglietto, retrazione del volantino e irregolarità26,27. Secondo gli attuali standard ISO (International Organization of Standardization) per le protesi valvolari cardiache in una circolazione a bassa pressione, il rigurgito della valvola cardiaca fino al 20% è accettabile. Considerando il processo di produzione di un APV, la geometria della valvola con modellazione 3D è il fattore chiave per ottenere un risultato favorevole in questo documento. Inoltre, la geometria della valvola, le proprietà del materiale e le condizioni di carico emodinamiche possono determinare la funzionalità e il rimodellamento della valvola26. L'APV ha funzionato molto da vicino a un NPV, con insufficienza valvolare minima valutata da ICE immediatamente dopo l'impianto.
Conclusione
Nel grande studio sugli animali riportato qui, abbiamo mirato a creare e testare un metodo per l'impianto della vena transgiugulare di una valvola polmonare autologa montata su uno stent Nitinol autoespandibile. Un APV è stato impiantato con successo nelle pecore J utilizzando questa metodologia e un sistema di consegna auto-progettato. Gli APV hanno resistito allo stress durante la crimpatura, il carico e l'implementazione e hanno raggiunto la funzionalità della valvola desiderata.
Questo studio ha dimostrato la fattibilità e la sicurezza in un follow-up di lunga data dello sviluppo di un APV per l'impianto nella posizione NPV con uno stent Nitinol autoespandibile tramite cateterizzazione della vena giugulare in un modello di pecora adulta.
Limitazioni
Questo studio preclinico ha presentato molte limitazioni che non potevano essere completamente affrontate a causa del piccolo numero di pecore. Lo stent Nitinol e il sistema di erogazione utilizzato in questo studio mancavano di architetture per il riposizionamento; questo dovrebbe essere perfezionato per future sperimentazioni sugli animali. Inoltre, sarebbe interessante valutare la funzionalità dell'APV oltre il periodo di studio per indagare ulteriormente le prestazioni e la formazione del foglietto illustrativo dopo almeno 1 anno di follow-up post-impianto. Inoltre, il sistema di erogazione deve essere migliorato con un basso profilo e una caratteristica di trafficabilità flessibile per prevenire aritmie e lesioni miocardiche durante l'impianto. C'è ancora bisogno di sviluppare uno stent biodegradabile che consenta la crescita dell'APV nei bambini per eliminare la necessità di sostituzioni multiple della valvola cardiaca.
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Disclosures
Gli autori non hanno conflitti di interesse finanziari da divulgare.
Acknowledgments
Estendiamo il nostro sincero apprezzamento a tutti coloro che hanno contribuito a questo lavoro, sia i membri passati che quelli presenti. Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del Ministero federale tedesco per gli affari economici e l'energia, EXIST - Transfer of Research (03EFIBE103). Yimeng Hao è supportato dal China Scholarship Council (CSC: 202008450028).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10 % Magnesium | Inresa Arzneimittel GmbH | PZN: 00091126 | 0.02 mol/ L, 10X10 ml |
| 10 Fr Ultrasound catheter | Siemens Healthcare GmbH | SKU 10043342RH | ACUSON AcuNav™ ultrasound catheter |
| 3D Slicer | Slicer | Slicer 4.13.0-2021-08-13 | Software: 3D Slicer image computing platform |
| Adobe Illustrator | Adobe | Adobe Illustrator 2021 | Software |
| Amiodarone | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | PZN: 4599382 | 3- 5 mg/ kg, 150 mg/ 3 ml |
| Amplatz ultra-stiff guidewire | COOK MEDICAL LLC, USA | Reference Part Number:THSF-35-145-AUS | 0.035 inch, 145 cm |
| Anesthetic device platform | Drägerwerk AG & Co. KGaA | 8621500 | Dräger Atlan A350 |
| ARROW Berman Angiographic Balloon Catheter | Teleflex Medical Europe Ltd | LOT: 16F16M0070 | 5Fr, 80cm (X) |
| Butorphanol | Richter Pharma AG | Vnr531943 | 0.4mg/kg |
| C-Arm | BV Pulsera, Philips Heathcare, Eindhoven, The Netherlands | CAN/CSA-C22.2 NO.601.1-M90 | Medical electral wquipment |
| Crimping tool | Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA | 9600CR | Crimper |
| CT | Siemens Healthcare GmbH | − | CT platform |
| Dilator | Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA | 9100DKSA | 14- 22 Fr |
| Ethicon Suture | Ethicon | LOT:MKH259 | 4- 0 smooth monophilic thread, non-resorbable |
| Ethicon Suture | Ethicon | LOT:DEE274 | 3-0, 45 cm |
| Fast cath hemostasis introducer | ST. JUDE MEDICAL Minnetonka MN | LOT Number: 3458297 | 11 Fr |
| Fentanyl | Janssen-Cilag Pharma GmbH | DE/H/1047/001-002 | 0.01mg/kg |
| Fragmin | Pfizer Pharma GmbH, Berlin, Germany | PZN: 5746520 | Dalteparin 5000 IU/ d |
| Functional screen | BV Pulsera, Philips Heathcare, Eindhoven, The Netherlands | System ID: 44350921 | Medical electral wquipment |
| Glycopyrroniumbromid | Accord Healthcare B.V | PZN11649123 | 0.011mg/kg |
| Guide Wire M | TERUMO COPORATION JAPAN | REF*GA35183M | 0.89 mm, 180 cm |
| Hemochron Celite ACT | International Technidyne Corporation, Edison, USA | NJ 08820-2419 | ACT |
| Heparin | Merckle GmbH | PZN: 3190573 | Heparin-Natrium 5.000 I.E./0,2 ml |
| Hydroxyethyl starch (Haes-steril 10 %) | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | ATC Code: B05A | 500 ml, 30 ml/h |
| Imeron 400 MCT | Bracco Imaging | PZN00229978 | 2.0–2.5 ml/kg, Contrast agent |
| Isoflurane | CP-Pharma Handelsges. GmbH | ATCvet Code: QN01AB06 | 250 ml, MAC: 1 % |
| Jonosteril Infusionslösung | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | PZN: 541612 | 1000 ml |
| Ketamine | Actavis Group PTC EHF | ART.-Nr. 799-762 | 2–5 mg/kg/h |
| Meloxicam | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | M21020A-09 | 20 mg/ mL, 50 ml |
| Midazolam | Hameln pharma plus GMBH | MIDAZ50100 | 0.4mg/kg |
| MRI | Philips Healthcare | − | Ingenia Elition X, 3.0T |
| Natriumchloride (NaCl) | B. Braun Melsungen AG | PZN /EAN:04499344 / 4030539077361 | 0.9 %, 500 ml |
| Pigtail catheter | Cordis, Miami Lakes, FL, USA | REF: 533-534A | 5.2 Fr 145 °, 110 cm |
| Propofol | B. Braun Melsungen AG | PZN 11164495 | 20mg/ml, 1–2.5 mg/kg |
| Propofol | B. Braun Melsungen AG | PZN 11164443 | 10mg/ml, 2.5–8.0 mg/kg/h |
| Safety IV Catheter with Injection port | B. Braun Melsungen AG | LOT: 20D03G8346 | 18 G Catheter with Injection port |
| Sulbactam- ampicillin | Pfizer Pharma GmbH, Berlin, Germany | PZN: 4843132 | 3 g, 2.000 mg/ 1.000 mg |
| Sulbactam/ ampicillin | Instituto Biochimico Italiano G Lorenzini S.p.A. – Via Fossignano 2, Aprilia (LT) – Italien | ATC Code: J01CR01 | 20 mg/kg, 2 g/1 g |
| Surgical Blade | Brinkmann Medical ein Unternehmen der Dr. Junghans Medical GmbH | PZN: 354844 | 15 # |
| Surgical Blade | Brinkmann Medical ein Unternehmen der Dr. Junghans Medical GmbH | PZN: 354844 | 11 # |
| Suture | Johnson & Johnson | Hersteller Artikel Nr. EH7284H | 5-0 polypropylene |
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