Summary
Este estudo demonstra a viabilidade e a segurança do desenvolvimento de uma válvula pulmonar autóloga para implantação na posição da válvula pulmonar nativa usando um stent nitinol auto-expansível em um modelo de ovelha adulto. Este é um passo para desenvolver a substituição da válvula pulmonar transcateter para pacientes com disfunção do trato de saída ventricular direita.
Abstract
A substituição da válvula pulmonar transcateter foi estabelecida como uma abordagem alternativa viável para pacientes que sofrem de trato de saída ventricular direito ou disfunção da válvula bioprostética, com excelentes desfechos clínicos precoces e tardios. No entanto, desafios clínicos como deterioração da válvula cardíaca stent, oclusão coronária, endocardite e outras complicações devem ser enfrentados para a aplicação vitalícia, particularmente em pacientes pediátricos. Para facilitar o desenvolvimento de uma solução ao longo da vida para os pacientes, foi realizada a substituição da válvula pulmonar autóloga transcateter em um modelo de ovino adulto. O pericárdio autólogo foi colhido das ovelhas através de minithoracotomia anterolateral esquerda sob anestesia geral com ventilação. O pericárdio foi colocado em um modelo de válvula cardíaca moldada em 3D para ligação cruzada não tóxica por 2 dias e 21 horas. A ecocardiografia intracardiac (ICE) e a angiografia foram realizadas para avaliar a posição, morfologia, função e dimensões da válvula pulmonar nativa (NPV). Após o corte, o pericárdio transligado foi costurado em um stent nitinol auto-expansível e crimped em um sistema de entrega auto-projetado. A válvula pulmonar autóloga (APV) foi implantada na posição NPV através de cateterismo vesícula jugular esquerdo. O ICE e a angiografia foram repetidos para avaliar a posição, morfologia, função e dimensões do APV. Um APV foi implantado com sucesso em ovelhas J. Neste artigo, ovinoS J foi selecionado para obter resultados representativos. Um APV de 30 mm com stent nitinol foi implantado com precisão na posição NPV sem qualquer alteração hemodinâmica significativa. Não houve vazamento paravalvular, nenhuma nova insuficiência de válvula pulmonar, ou migração de válvula pulmonar stent. Este estudo demonstrou a viabilidade e a segurança, em um acompanhamento de longa data, do desenvolvimento de um APV para implantação na posição NPV com um stent nitinol auto-expansível através de cateterismo venoso jugular em um modelo de ovino adulto.
Introduction
Bonhoeffer et al.1 marcaram o início da substituição da válvula pulmonar transcateter (TPVR) em 2000 como uma rápida inovação com progresso significativo para minimizar complicações e fornecer uma abordagem terapêutica alternativa. Desde então, o uso de TPVR para tratar o trato de saída ventricular direito (RVOT) ou disfunção da válvula bioprostética aumentou rapidamente 2,3. Até o momento, os dispositivos TPVR atualmente disponíveis no mercado forneceram resultados satisfatórios a longo e curto prazo para pacientes com disfunção RVOT 4,5,6. Além disso, vários tipos de válvulas TPVR, incluindo válvulas cardíacas descelularizadas e válvulas cardíacas orientadas por células-tronco estão sendo desenvolvidas e avaliadas, e sua viabilidade foi demonstrada em modelos animais de grande porte pré-clínicos 7,8. A reconstrução da válvula aórtica utilizando um pericárdio autólogo foi relatada pela primeira vez pelo Dr. Duran, para o qual três protuberâncias consecutivas de diferentes tamanhos foram utilizadas como modelos para orientar a modelagem do pericárdio de acordo com as dimensões do anulo aórtico, com a taxa de sobrevivência de 84,53% no seguimento de 60 meses9. O procedimento Ozaki, que é considerado um procedimento de reparo da válvula em vez de um procedimento de substituição da válvula, envolve a substituição de folhetos de válvula aórtica pelo pericárdio autólogo tratado com glutaraldeído; no entanto, quando comparado ao procedimento do Dr. Duran, melhorou significativamente na medição da válvula doente com um modelo para cortar pericárdio fixo10 e resultados satisfatórios não foram alcançados apenas a partir dos casos adultos, mas também casos pediátricos11. Atualmente, apenas o procedimento Ross pode fornecer um substituto de válvula viva para o paciente que tem uma válvula aórtica doente com vantagens óbvias em termos de evitar anticoagulação a longo prazo, potencial de crescimento e baixo risco de endocardite12. Mas podem ser necessárias re-intervenções para o autoenxerto pulmonar e ventrículo direito para conduíte da artéria pulmonar após um procedimento cirúrgico tão complexo.
As válvulas bioprostéticas atuais disponíveis para uso clínico inevitavelmente se degradam ao longo do tempo devido às reações enxerto-versus-hospedeiro aos tecidos suínos ou bovinos xenogênicos13. A calcificação, a degradação e a insuficiência relacionadas à válvula podem exigir intervenções repetidas após vários anos, especialmente em pacientes jovens que precisariam passar por múltiplas substituições de válvulas pulmonares durante a vida devido à falta de crescimento das válvulas, propriedade inerente aos materiais bioprotéticos atuais14. Além disso, as válvulas TPVR atualmente disponíveis, essencialmente não regenerativas, têm grandes limitações, como complicações tromboembólicas e hemorrágicas, bem como durabilidade limitada devido à remodelação adversa do tecido que poderia levar à retração do folheto e disfunção valvular universal15,16.
É hipótese de que o desenvolvimento de uma válvula pulmonar autóloga nativa (APV) montada em um stent nitinol auto-expansível para TPVR com as características de auto-reparação, regeneração e capacidade de crescimento garantiria desempenho fisiológico e funcionalidade a longo prazo. E o pericágio não tóxico tratado de pericárdio autólogo pode acordar dos procedimentos de colheita e fabricação. Para isso, este ensaio pré-clínico foi realizado para implantar uma válvula pulmonar autóloga stented em um modelo de ovino adulto com o objetivo de desenvolver substitutos valvulares intervencionistas ideais e uma metodologia processual de baixo risco para melhorar a terapia transcateter da disfunção RVOT. Neste artigo, a ovelha J foi selecionada para ilustrar o procedimento abrangente de TPVR, incluindo pericardiectomia e implantação de veia jugular trans de uma válvula cardíaca autóloga.
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Protocol
Este estudo pré-clínico aprovado pelo comitê jurídico e ético do Escritório Regional de Saúde e Assuntos Sociais, Berlim (LAGeSo). Todos os animais (Ovis aries) receberam cuidados humanos em conformidade com as diretrizes das Sociedades Europeias e Alemãs de Zootecnia (FELASA, GV-SOLAS). O procedimento é ilustrado pela realização de substituição autóloga da válvula pulmonar em uma ovelha de 3 anos, 47 kg, ovelha fêmea J.
1. Gestão pré-operatória
- Abrigar todas as ovelhas experimentais na mesma sala contendo palha por 1 semana desde o dia da chegada até o dia da pericardiectomia para manter o companheirismo social (Figura 1A).
- Privar as ovelhas de alimentos, mas não água por 12 h antes da pericardiectomia e implantação.
- Pré-medicar as ovelhas com injeção intramuscular de midazolam (0,4 mg/kg), butorphanol (0,4 mg/kg) e glicocopyrrolate (0,011 mg/kg ou 200 mcg) 20 minutos antes da intubação.
2. Indução de anestesia geral
- Asepticamente coloque um cateter intravenoso de segurança de 18 G (IV), uma porta de injeção e uma porta T na veia cefálica (Figura 1B).
- Induzir anestesia por injeção intravenosa de propofol (20 mg/mL, 1-2,5 mg/kg) e fentanil (0,01 mg/kg) para efeito.
- As indicações de um nível adequado de sedação incluem relaxamento da mandíbula, perda de deglutição e reflexo papilar. Após a sedação, entubar as ovelhas com um tubo endotraqueal de tamanho apropriado (Figura 1C). Raspe as ovelhas e depois transfira para a sala de cirurgia (OR).
3. Gestão de anestesia intraoperatória para pericardiectomia e implantação
- Use um respirador mecânico com ciclo de pressão para iniciar a ventilação de pressão positiva intermitente (IPPV) com 100% de oxigênio no OR.
- Conecte as ovelhas à plataforma do dispositivo anestésico e ventile as ovelhas em toda a anestesia sob o modo de pressão (volume de maré (TV) = 8-12 mL/kg, frequência respiratória (RF) = 12-14 respirações/min). Ajuste a TV e a RF para manter o dióxido de carbono de maré final (EtCO2) entre 35-45 mmHg e a pressão parcial arterial de CO2 (PaCO2) abaixo de 50 mmHg.
- Manter a anestesia combinada com isoflurane (para efeito, sugerido concentração de manutenção 1,5%-2,5%) em oxigênio com uma taxa de fluxo de 1 L/min (fração inspirada de oxigênio (FiO2) = 75%), combinada com uma infusão de taxa contínua (CRI) de fentanil (5-15 mcg/kg/h) e midazolam (0,2-0,5 mg/kg/h).
- Coloque um cateter iv de segurança de 18 G na artéria auricular para a medição da pressão arterial invasiva (IBP).
- Conecte as ovelhas à plataforma de anestesia multifunção para monitoramento hemodinâmico, que exibe a medição direta da pressão arterial invasiva (IBP) na artéria auricular (zerada ao nível do coração), temperatura corporal com sonda retatal, eletrocardiograma chumbo-IV, saturação de oxigênio pleitográfico (SpO2), TV, RF, EtCO2, frequência cardíaca (HR) e FiO2.
- Posicione uma sonda gástrica para evacuar o excesso de gás e fluidos do reticulorumen em preparação para a pericardiectomia. Equipar a sonda gástrica com um fio guia marcador como referência para a implantação.
- Coloque um cateter urinário foley através da uretra dentro da bexiga conectada a um saco de urina. Distend o balão foley com um mínimo de 5 mL de solução salina (0,9% NaCl).
- Realizar um teste de coagulação ativado (ACT: 240-300 s) 30 minutos antes da implantação para confirmar heparinização suficiente antes e antagonização após a implantação. Realizar análise arterial de gás arterial (ABGs) para análise do ambiente interno 30 minutos antes da pericardiectomia e implantação e a cada hora durante os dois procedimentos.
- Administrar os seguintes antibióticos, ou seja, sulbactam/ampicillin (20mg/kg) 30 min via gotejamento intravenoso antes da pericardiectomia e implantação. Assegurar uma infusão contínua de cristaloides (5 mL/kg/h, solução isotônica equilibrada de eletrólitos) e amido hidroxitil (HES, 30 mL/h) durante toda a pericardiectomia e implantação.
4. Pericardiectomia
- Preparação para pericardiectomia
- Coloque as ovelhas sobre a mesa de operação na posição lateral direita com elevação de 30° no lado esquerdo e, em seguida, fixe seus membros com arreios e alças.
- Esterilizar o local cirúrgico (pericardiectomia: superior à clavícula esquerda, anteriormente ao esterno, inferiormente ao nível do diafragma, e posteriormente à linha midclavicular esquerda) com clorexidina-álcool antes de realizar a minitocotomia. Cubra as demais áreas com draping estéril (Figura 2A).
- Faça uma incisão de pele de 5 cm na quarta posição parastal intercostal usando uma lâmina cirúrgica #10 sob anestesia geral.
- Disseca o músculo peitoral maior- peitoral menor- serratus-intercostal anterior através da minitocotomia lateral esquerda (m-LLT) em incisões de 5 cm de comprimento consecutiva e separadamente no terceiro e quarto espaço intercostal para exposição ideal (Figura 2B).
- Faça com que a incisão de pelo menos 2 cm se decodize do esterno para evitar ferimentos na artéria torácica interna esquerda e veias. Cesse o ventilador por 10 s para evitar lesões pulmonares antes de abrir o tórax.
- Use várias gazes estéreis para comprimir o pulmão esquerdo para melhor exposição do campo cirúrgico depois de colocar um espalhador de costela (Figura 2C). Visualize o pericárdio e o timo no campo cirúrgico (Figura 2D).
- Inicie a pericardiectomia no ponto de fixação do pericárdio e do diafragma e colmia o tecido pericárdico entre os dois nervos frênicos, até as veias innominados, até o diafragma.
- Comprimir o pulmão esquerdo como mencionado na etapa 4.1.5 para expor a fixação da pleura diafragma-pericárdio-mediastinal. Abra a pleura mediastinal esquerda na fixação da pleura diafragma-pericárdio-mediastinal fazendo uma incisão de 1 cm de comprimento usando uma tesoura cirúrgica. Estenda a incisão para cima nas veias innominadas ao longo da linha que é 1 cm deslocada do nervo frênico esquerdo (Figura 2E).
- Repita o procedimento para a parte direita do pericárdio, elevando o ápice para a esquerda usando os dedos. Disseca a gordura timimática e pericárvia do esterno.
- Conheça as duas incisões do pericárdio em frente à aorta. Apenas aperte a intersecção de pericárdio e timo das duas incisões pericárvias em frente à aorta, segurando-as firmemente no lugar e amarrando seis nós cirúrgicos manualmente usando uma sutura 4-0 não resorbável.
- Evite lesões do nervo frênico e das estruturas vasculares subjacentes, ao colher o pericárdio. Disseque tecido adiposo incluindo o timo da superfície do pericárdio durante a pericardiectomia. Use uma ferramenta cautery (ou seja, eletrotome, Bovie) para hemostasia.
- Coloque o pericárdio colhido na placa estéril com uma escala de centímetros para remover o tecido adiposo extra e depois lave-o duas vezes em 0,9% NaCl (Figura 2F). Verifique duas vezes todas as áreas cirúrgicas para hemostasia.
- Suturar a pleura mediastinal direita aberta para a borda pericárvia direita residual com 3-0 polidioxina em uma forma de corrida duas vezes. Infle o pulmão direito ao maior volume manualmente usando um saco de respiração e segure por 10 s antes de fechar o tórax direito. Suturar a pleura mediastinal esquerda aberta para a borda pericárgia esquerda residual com 3-0 polidioxina em uma forma de corrida duas vezes.
- Feche as incisões torácicas esquerdas em quatro camadas como descrito abaixo.
- Sutura os músculos intercostais e serratus anterior com 2-0 polidioxina em uma forma simples interrompida ou cruzada, peitoralis maior-peitoral menor com 3-0 polidioxanona em uma forma de corrida, a subcutis com 3-0 polidioxianona de forma cruzada, e a pele com 3-0 nylon de forma simples interrompida. Coloque todas as suturas em intervalos de 1 cm.
- Infle o pulmão esquerdo para o maior volume manualmente usando um balão de respiração e segure por 10 s antes de fechar os músculos intercostais.
- Cubra a incisão com gaze estéril e comprime-a manualmente por 5 minutos para evitar hemorragia após a heparinização para a implantação da nova válvula cardíaca. Em seguida, enfaixar o local cirúrgico.
- Pare os anestésicos intravenosos e isofluranos ao realizar a sutura da pele para reduzir a profundidade da sedação.
- Retire a sonda gástrica e o cateter urinário após o retorno da respiração espontânea. Em seguida, transfira as ovelhas com oximetria de pulso para a sala de recuperação na maca.
- Remova o tubo endotraqueal quando o reflexo de engolir, o reflexo papilar e a respiração espontânea normal se recuperarem. Administre 0,5 mg/kg meloxicam subcutâneamente uma vez por dia antes da implantação.
- Uma vez que a anestesia é completamente invertida (ou seja, quando as ovelhas são capazes de ficar independentes), as ovelhas podem ter acesso a alimentos e água.
5. Preparação da válvula cardíaca autóloga tridimensional
- Corte o pericárdio removendo o tecido adiposo (Figura 3A,B,C) e coloque-o no molde da válvula cardíaca 3D. (Devido a um pedido de patente pendente, os valores não podem ser fornecidos nesta etapa.)
- Coloque o pericárdio e o modelo de válvula cardíaca em 3D em uma incubadora com um crosslinker não tóxico (30 mL) por 2 dias e 21 h (Figura 3D; devido à solicitação de patente pendente, números e informações detalhadas de crosslinker não tóxico não podem ser fornecidos nesta etapa).
6. Preparação do APV
- Lave a válvula cardíaca cruzada em 0,9% NaCl duas vezes e sutura-a em um stent nitinol (30 mm de diâmetro, 29,4 mm de altura, 48 células rommbesas) de forma descontínua após 2 dias e 21 horas. Use 5-0 polipropileno para suturar a válvula cardíaca no lugar usando seis a oito nós para alinhar os pontos de fixação entre a válvula cardíaca e o stent. (Devido a um pedido de patente, os valores não podem ser fornecidos nesta etapa.)
- Corte as três bordas livres da válvula pulmonar autóloga aberta com uma lâmina cirúrgica nº 15 (Figura 4A,B). Segure a válvula pulmonar stent com uma pinça cirúrgica, levante e deixe o APV em 0,9% NaCl para testar sua abertura e fechamento e avaliar se as três comissuras precisam de mais cortes para alcançar uma abertura maior do orifício.
- Incubar o APV em uma incubadora por 30 min para esterilização em 47,6 mL de PBS com 0,8% de anfotericina B (0,4 mL) e 4,0% penicilina/estreptomicina (2 mL). Amasse a válvula cardíaca stent na cabeça de um sistema de entrega (DS) usando um crimper comercial para testes de duas vezes (Figura 4C-D) e encaixe-a no sistema de entrega (Figura 4E).
7. Implantação de válvula pulmonar autóloga transcateter através da veia jugular esquerda
- Anestesiar as ovelhas para implantação de APV como ilustrado nas etapas 1 a 3.
- Acesso ao vaso: Raspe as ovelhas e esterilize o campo cirúrgico, que inclui superiormente à borda inferior da mandíbula, anteriormente à linha mediana anterior, inferiormente à borda superior da clavícula esquerda, e posteriormente à linha mediana posterior usando um antiséptico povidona-iodo antes de realizar a implantação. Cubra as áreas não comportadas e não esterilizadas restantes com draping estéril.
- Marque a veia jugular esquerda no pescoço e usando a técnica Seldinger coloque o fio-guia na veia jugular esquerda. Aumente o ponto de punção com uma lâmina nº 10, coloque uma bainha de 11 F na veia jugular esquerda para a sonda ICE e o sistema de entrega (Figura 5A,B). Coloque uma sutura de corda de bolsa ao redor do introdutor da baia com uma sutura 4-0 não absorvível.
- Ecocardiografia intracardiac (ICE)17
- Realize o ICE antes e imediatamente após a implantação usando um cateter de ultrassom de 10 Fr (Figura 5C). Acerte os parâmetros, incluindo as dimensões e funções do NPV, APV e válvula tricúspide em 2D, cor, onda pulsada e Doppler contínuo no eixo curto e longo.
- Avaliar o grau de regurgitação valvular na vena contracta por avaliação semi-quantitativa18 via ICE (Figura 6).
- Angiografia19: Realize a angiografia utilizando um braço C portátil e uma tela funcional para orientar a implantação medindo os diâmetros do RVOT, NPV, bulbo pulmonar e artéria pulmonar supravalvular, bem como para avaliar o APV após a implantação (Figura 7A-D).
- Hemodinâmica20: Meça e registe a pressão arterial ventricular e pulmonar direita antes e depois da implantação usando um cateter de rabo de cavalo de 5,2 F 145°. Meça a pressão arterial sistêmica através da artéria auricular.
- Implantação
- Estabelecimento do trato TPVR: Coloque um fio-guia angular de 0,035 polegadas na artéria pulmonar direita sob a orientação da fluoroscopia. Em seguida, coloque um cateter de rabo-de-cavalo de 5,2 Graus na veia jugular esquerda e avance-o para a artéria pulmonar direita com a orientação do fio-guia previamente colocado sob fluoroscopia.
- Recupere o fio-guia angular da veia jugular esquerda. Coloque um cateter de balão angiográfico de 5 Fr Berman na veia jugular esquerda e avance-o para a artéria pulmonar direita usando a orientação do fio-guia.
- Pré-modele o fio-guia ultra-rígido de 0,035 polegadas em um círculo de cerca de 8-10 cm de comprimento com um diâmetro igualando a distância do ponto central da válvula tricúspide até o ponto central da válvula pulmonar de acordo com a medição da fluoroscopia e avançar-a para a artéria pulmonar direita sob a orientação do cateter de balão (Figura 8A). Certifique-se de que o fio não interfira com o chordae da válvula tricúspide.
- Dilatar a pele com uma lâmina nº 11 e dilatar a veia jugular esquerda usando dilatadores comerciais de 16 Fr a 22 Fr sequencialmente (Figura 8B). Feche a incisão com uma sutura de bolsa de polidioxanona 3-0 após a dilatação (Figura 8C). Realize a angiografia para garantir a posição desejada da parte portadora de stent do DS, conforme descrito em19.
- Marque a junção sinotubular da válvula pulmonar nas fases cardíacas sistólicas e diastólicas finais durante a angiografia pulmonar como a borda distal da zona de pouso e o plano basal da válvula pulmonar como a borda proximal da zona de pouso.
- Rebrava e inspecione a válvula autóloga stented para danos induzidos por crimping. Re-crimp o APV e encaixá-lo na cabeça do DS (Figura 8D). Avance o DS carregado através do fio-guia pré-moldado através do trato de entrada ventricular direito (RVIT) e do RVOT para a posição NPV (Figura 8E,F e Figura 9A).
- Retraia o tubo de cobertura do DS e implante o APV lentamente e diretamente sobre o NPV na zona de pouso no final da fase diastólica sob orientação fluoroscópica (Figura 9A-C). Tenha cuidado quando o DS carregado estiver cruzando a junção entre o RVIT e o RVOT, a fim de evitar lesões miocárdios e fibrilação ventricular. A posição ideal para o APV é quando a parte média do stent é colocada no NPV.
- Retire a ponta do DS cuidadosamente no tubo de cobertura após a implantação e recupere o DS das ovelhas (Figura 9D). Repita ICE (Figura 6D-F), angiografia (Figura 7C-D) e medidas hemodinâmicas para pós-exame das dimensões e funções do APV implantado. Feche a incisão no lado esquerdo do pescoço com a sutura pré-colocada da corda da bolsa e comprima-a manualmente.
8. Medicação de peri-implantação
- Antes da implantação, administre as ovelhas com heparina a uma dose de 5000 UI para manter um tempo de coagulação ativado (ACT) de 240-300 s. Use testes ACT durante todo o procedimento. Repetir testes ACT a cada 30 minutos após o início do procedimento para confirmar tanto a heparinização suficiente antes quanto a antagonização após a implantação.
- Antes da implantação do APV, administre 10% de magnésio a uma dose de 0,02 mol/L e amiodarona a uma dose de 3-5 mg/kg para prevenir arritmias cardíacas.
- Administrar sulbactam/ampicillina (20 mg/kg) por via intravenosa para prevenir infecção e endocardite no início do procedimento de pericardiectomia e implantação.
9. Gestão pós-operatória
- Realizar um acompanhamento diário pós-operatório por 5 dias, verificando a condição geral das ovelhas em termos de frequência cardíaca e ritmo, profundidade respiratória, ritmo respiratório e som da respiração (para verificação de pneumonia pós-operatória), sinais de dor e outras anormalidades. Verifique a ferida para inchaço pós-operatório, inflamação, vermelhidão, sangramento e secreção.
- Continue a anticoagulação por 5 dias com dalteparina 5000 UI ou outra heparina de baixo peso molecular administrada subcutânea uma vez por dia. Administre 1 mg/kg de meloxicam por injeção subcutânea para analgesia pós-operatória por 5 dias.
- Realizar um exame de sangue laboratorial, incluindo hematologia, função hepática, função renal e química sármima para avaliar a condição física da ovelha.
10. Acompanhamento
- Realize ICE, ressonância magnética cardíaca (rMRI), angiografia e registro de hemodinâmica a cada 3-6 meses após a implantação por até 21 meses. Realize ICE e angiografia como ilustrado acima.
- Realize o cMRI para avaliar a fração de regurgitação (RF) em um scanner de ressonância magnética 3.0 T usando um método de cinema-rmi de eletrocardiograma padrão21. Realizar tomografia computadorizada cardíaca final (TC) para avaliar a posição do stent e a deformação do coração direito durante todo o ciclo cardíaco, conforme ilustrado em nosso estudo anterior22.
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Representative Results
Em ovelhas J, o APV (30 mm de diâmetro) foi implantado com sucesso na "zona de pouso" do RVOT.
Em ovelhas J, a hemodinâmica manteve-se estável durante toda a miniteoracotomia anterolateral esquerda sob anestesia geral com ventilação, bem como na ressonância magnética e ICE (Tabela 1, Tabela 2 e Tabela 3). Pericárdio autólogo medindo 9 cm x 9 cm foi colhido e aparado pela remoção de tecido extra (Figura 3A-C). O pericárdio autólogo foi colocado no molde de modelagem 3D e cruzado em uma incubadora com um crosslinker não tóxico por 2 dias e 21 h (Figura 3D).
Um stent nitinol foi montado na parte externa do pericárdio transligado, e suturas de polipropileno 5-0 foram usadas para costurar o stent e a válvula cardíaca juntos de forma descontínua. A válvula cardíaca stent foi então cortada (Figura 4A-H).
O APV foi colocado na cabeça de um sistema de entrega auto-projetado e avançado para a posição NPV sob a orientação de um rígido fio-guia. O APV foi implantado com sucesso e totalmente na posição NPV desejada sem qualquer alteração hemodinâmica significativa (Figura 8A-D).
A avaliação do ICE e da angiografia imediatamente após a implantação do APV não mostrou nenhum vazamento paravalvular, nenhuma nova insuficiência de válvula pulmonar ou migração de válvula pulmonar stent do APV (Figura 6D-F).
O stent implantado foi ancorado na posição alvo sem migração para a artéria pulmonar ou para trás para o RV, de acordo com a tomografia final. Além disso, o fluxo sanguíneo na artéria descendente anterior esquerda (LAD) e na artéria circunflexa esquerda (LCX) não foi afetado pelo stent durante todo o ciclo cardíaco (Figura 10).
O APV implantado stent demonstrou função favorável e hemodinâmica no sistema cardíaco direito com uma fração de regurgitação de 5%-10% na ressonância magnética e ICE (Tabela 3).
Figura 1: Preparação animal. (A) Ovelha para estudo pré-clínico. (B) colocação de cateter IV na veia cefálica. (C) Intubação orotraqueal. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Procedimento de pericardiectomia. (A) O campo cirúrgico. (B) Marca cirúrgica no terceiro/quarto espaço intercostal. (C) Colocação do retratedor da costela para exposição. (D) Exposição de pericárdio e timo. (E) Pericardiectomia. (F) Pericárdio colhido. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Aparação pericárvia e crosslinking. (A-C) Aparamento pericárdico. (D) Pericardial crosslinking em uma incubadora. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Stent APV e carregamento em DS. (A) APV stented visto a partir da artéria pulmonar. (B) APV stented visualizado a partir do RVOT. (C-D) APV stented sendo crimped no crimper. (E) APV stented Crimped no sistema de entrega. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Estabelecimento de acesso TPVR através da veia jugular esquerda. (A-B) Colocação em bainha para sonda ICE e sistema de entrega através da veia jugular esquerda. (C) Avaliação ice através da veia jugular esquerda. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6: Avaliações de GELO pré e pós-implantação. (A) Dimensionamento da válvula pulmonar nativa. (B) Função da válvula pulmonar nativa. (C) Velocidade da válvula pulmonar nativa, gradiente de pressão (PG) e tempo de velocidade integral (VTI). (D) Dimensionamento da válvula pulmonar autóloga. (E) Função da válvula pulmonar autóloga. (F) Velocidade da válvula pulmonar autóloga, gradiente de pressão (PG) e tempo de velocidade integral (VTI). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 7: Angiografia pré e pós-implantação. (A) Angiografia ventricular direita e arterial pulmonar antes da implantação. (B) Angiografia da artéria pulmonar antes da implantação. (C) Angiografia ventricular direita e pulmonar pós-implantação. (D) Angiografia da artéria pulmonar pós-implantação. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 8: Avanço do DS através da veia jugular esquerda. (A) Colocação de fios-guia na artéria pulmonar direita. (B) Dilatadores comerciais utilizados no estudo. (C) Dilatação de incisão utilizando dilatadores na veia jugular esquerda. (D) APV recriminado que foi instalado na cabeça do DS. (E-F) Avanço ds. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 9: Implantação de APV stented. (A) DS carregado na posição de implantação. (B) Implantação de APV stented no início. (C) Implantação total de APV stented. (D) Recuperação de DS. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 10: Relação entre a artéria pulmonar stented e a artéria coronária esquerda durante todo o ciclo cardíaco. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| ABP (mmHg) | ABP média (mmHg) | HR (/ min) | SpO2 (%) | |
| Pré-Implantação | 129/104 | 115 | 98 | 98 |
| Pós-implantação | 113/89 | 98 | 93 | 97 |
Tabela 1: Hemodinâmica durante a pericardiectomia. A pressão arterial, a frequência cardíaca e o SpO2 de Sheep J durante a pericardiectomia permaneceram estáveis.
| ABP (mmHg) | ABP média (mmHg) | RVP (mmHg) | RVP médio (mmHg) | PaP (mmHg) | PaP médio (mmHg) | HR (/ min) | |
| Pré-Implantação | 108/61 | 74 | 11/ -7 | 0 | 13/0 | 3 | 70 |
| Pós-implantação | 116/69 | 84 | 13/-9 | -3 | 10/-6 | 1 | 67 |
Tabela 2: Hemodinâmica durante a implantação. A pressão arterial, pressão pulmonar, frequência cardíaca e SpO2 de Ovelha J durante a implantação permaneceram estáveis.
| Ressonância Magnética- Fração regurgitante (%) | Pressão ventricular direita (média) (mmHg) | Pressão da artéria pulmonar (média) (mmHg) | Pressão aeterial sistemática | |
| Pré-implantação | - | 11/-7 (0) | 13/0 (3) | 108/61 (74) |
| Pós-implantação | - | 13/-9 (-3) | 10/-6 (1) | 116/69 (84) |
| Acompanhamento 4 meses | 5 | - | - | - |
| Acompanhamento de 7 meses | 7 | 27/4 (11) | 23/11 (16) | - |
| Acompanhamento 10 meses | 5 | - | - | - |
| Acompanhamento de 15 meses | 7 | 26/-2 (12) | 23/15 (18) | - |
| Acompanhamento de 18 meses | 10 | 26/12 (14) | 23/18 (20) | - |
| Acompanhamento de 21 meses | 6 | 20/-8 (16) | 19/6 (11) | - |
| ICE (PV) | PV Vmax (m/s) | PV maxPG (mmHg) | PV meanPG (mmHg) | PR Vmax (m/s) | PR EROA (cm²) | Volume de regurgitação de RP (mL) |
| Pré-implantação | 0.71 | 2.01 | 1.06 | 0.76 | 0.25 | 1.7 |
| Pós-implantação | 0.75 | 2.22 | 1.19 | 0.78 | 0.2 | 1 |
| Acompanhamento 4 meses | - | - | - | - | - | - |
| Acompanhamento de 7 meses | 0.8 | 2.58 | 1.12 | 0.94 | 0.2 | 3 |
| Acompanhamento 10 meses | - | - | - | - | - | - |
| Acompanhamento de 15 meses | 1.08 | 4.64 | 1.76 | - | 0.3 | 1 |
| Acompanhamento de 18 meses | 0.75 | 2.22 | 0.97 | 0.87 | 0.3 | 1 |
| Acompanhamento de 21 meses | 0.61 | 1.46 | 0.61 | 0.53 | 0.1 | 1 |
| PV: Válvula pulmonar | PG: Gradiente de pressão | EROA: Área efetiva de regurgitação | PR: Regurgitação de pulmoanry |
| ICE (TV) | TV Vmax (m/s) | TV maxPG (mmHg) | TV meanPG (mmHg) | TR Vmax (m/s) |
| Pré-implantação | - | - | - | - |
| Pós-implantação | 0.56 | 1.27 | 0.48 | 0.83 |
| Acompanhamento 4 meses | - | - | - | - |
| Acompanhamento de 7 meses | 0.99 | 3.92 | 1.68 | 0.84 |
| Acompanhamento 10 meses | - | - | - | - |
| Acompanhamento de 15 meses | 0.95 | 3.6 | 1.47 | 1.04 |
| Acompanhamento de 18 meses | 0.95 | 3.6 | 1.47 | 1.03 |
| Acompanhamento de 21 meses | 0.94 | 3.56 | 1.31 | 0.95 |
| TV: Válvula tricúspide |
Tabela 3: Dados de acompanhamento da ressonância magnética e do ICE. Foi feito um acompanhamento de 21 meses com ressonância magnética e a fração de regurgitação da válvula pulmonar autóloga da ovelha J foi encontrada de 5% a 10%, o que mostrou função de válvula favorável. A ecocardiografia intracardiac da ovelha J mostrou que a válvula pulmonar autóloga tinha apenas 1 mL a 3 mL de volume de regurgitação com função normal da válvula tricúspide.
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Discussion
Este estudo representa um importante avanço no desenvolvimento de uma válvula pulmonar viva para TPVR. Em um modelo de ovelha adulta, o método foi capaz de mostrar que um APV derivado do próprio pericárdio da ovelha pode ser implantado com um stent nitinol auto-expansível através de cateterismo venoso jugular. Em ovelhas J, a válvula pulmonar autóloga stent foi implantada com sucesso na posição pulmonar correta usando um sistema de parto universal auto-projetado. Após a implantação, a válvula cardíaca das ovelhas J mostrou boa funcionalidade por até 21 meses, servindo não apenas como evidência pré-clínica segura e eficiente para o futuro ensaio pré-clínico com uma válvula pulmonar autóloga em ovelhas imaturas, mas também para tradução para o cenário clínico.
TPVR-AVP via cateterismo venoso jugular em um modelo de ovino adulto
Devido às semelhanças anatômicas e hemodinâmicas com os seres humanos, as ovelhas adultas são um dos modelos animais de grande porte mais populares e amplamente utilizados em inúmeras investigações avaliando a funcionalidade e o desempenho das válvulas cardíacas bioprotéticas23,24. Para cateterismo e implantação, a abordagem venosa transjugular é dada preferência sobre o venoso transfemoral, que requer um perfil maior do sistema de entrega e está associado a um manejo mais difícil durante e após a implantação. O APV pode ser fornecido através do ventrículo átrio-tricuspid direito SVC-tricuspid para a posição pulmonar com uma distância menor e um ângulo maior entre o SVC-RA em comparação com o IVC-RA, o que poderia facilitar o avanço do sistema de entrega carregado para o RV.
Pericardiectomia
O pericágio autólogo de 9 cm x 9 cm da ovelha J foi colhido sem ferimentos no nervo frênico e deixou artérias e veias torácicas internas. As ovelhas não sofreram espasmo diafragmático, insuficiência respiratória ou complicações hemorrágicas após a minitocotomia. Devido ao espaço estreito entre as costelas em ovelhas, foi difícil alcançar a exposição desejada do pericardium na minitocotomia, especialmente durante a pericardiectomia. Portanto, deve-se ter cuidado durante a dissecção tecidual para evitar lesões nas raízes aórticas e pulmonares, artéria coronária e nervo frênico25. A anestesia geral foi mantida com isoflurano, fentanil e midazolam sem relaxantes musculares para reavivamento precoce e hemodinâmica estável. No entanto, se os pacientes fizeram pericardiectomia e/ou pericardiotomia durante cirurgias anteriores, há limitações para a realização de toracotomia para adquirir o periccardium. Primeiro, pode levar a hemorragia incontrolável devido às suturas colocadas durante as operações anteriores ao mobilizar o pericárdio em frente à aorta ascendente, tronco pulmonar, artérias coronárias, bem como miocárdio. Além disso, o pericárdio não poderia ser suficiente para a fabricação de uma válvula cardíaca autóloga, que precisa de pelo menos 9 cm x 9 cm de tamanho de tecido para uma válvula cardíaca de 30 mm de diâmetro. Além disso, a qualidade do pericárdio pode não atender à exigência da nova válvula cardíaca stent. Mesmo que o pericárdio colhido seja suficiente para uma válvula cardíaca autóloga, a hemostasia na área cirúrgica é extremamente difícil após a heparinização sistemática antes do TPVR. Nessas situações, a fascia reto, a fáscia Lata e a fáscia transversal podem ser candidatas à colheita do tecido autólogo para a válvula cardíaca.
Implantação
Antes de carregar o APV stented no sistema de entrega, ele deve ser crimper em um crimper comercial para testes. O stent se alongaria em até 10% durante o atrito, o que poderia levar à ruptura relacionada ao estresse na maioria dos pontos de sutura dos folhetos e dos acessórios das comissuras. Na ovelha J, uma válvula stent de 30 mm foi testada e carregada em um sistema de entrega de 26 Fr usando um crimper sem ruptura e perda de sutura. Um pequeno dispositivo (incluindo o APV stented) e o sistema de entrega seriam benéficos em termos de montagem da veia jugular, particularmente para crianças. A miniaturização do dispositivo TPVR tornaria melhor a segurança perioperatória em futuras implantações transfemorais.
Com base na experiência anterior, o avião FOTOvoltaico movia aproximadamente 2 cm em cada ciclo cardíaco, o que apresentou um grande desafio ao implantar o APV na posição correta. Além disso, as ovelhas saudáveis não tinham marcos claros, como calcificações na zona de pouso, o que ocorre comumente no caso de pacientes humanos, dificultando o posicionamento preciso. Além disso, devido à força radial, o stent nitinol auto-expansível saltou do sistema de entrega ou mesmo para a artéria pulmonar quando aproximadamente 2/3 do stent foi descoberto assim que o tubo externo foi retirado. Mais refinamentos do stent e do sistema de entrega com arquiteturas de reposicionamento são necessários para controlar melhor a implantação em caso de erro de posicionamento e ao retirar o APV stented no tubo. Em ovelhas J, o APV foi implantado na posição correta com o auxílio do sistema de entrega, que teve um excelente desempenho sem torção ou salto de stent.
Acompanhamento por ressonância magnética, ICE e CT final
O APV de stent implantado mostrou função de válvula favorável com 5%-10% de fração de regurgitação na ressonância magnética, hemodinâmica estável no ICE e posição de ancoragem desejada com relações vizinhas à artéria coronária esquerda durante todo o ciclo cardíaco nos seguimentos de longa data. Os resultados deste estudo forneceram fortes evidências do desempenho macroscópico estável de um APV stented, o que pode trazer benefício aos pacientes que sofrem de RVOT disfuncional.
Em grandes ensaios em animais, a disfunção valvular foi comprovada pela remodelação da válvula mal referida, que inclui delaminação, espessamento de folhetos, retração de folhetos e irregularidades26,27. De acordo com os padrões atuais da Organização Internacional de Padronização (ISO) para próteses de válvula cardíaca em circulação de baixa pressão, a regurgitação da válvula cardíaca de até 20% é aceitável. Considerando o processo de fabricação de um APV, a geometria da válvula com modelagem 3D é o fator chave para alcançar um resultado favorável neste artigo. Além disso, a geometria da válvula, as propriedades do material e as condições de carregamento hemodinâmico podem determinar a funcionalidade da válvula e remodelar26. O APV realizou muito de perto um NPV, com insuficiência valvular mínima avaliada pela ICE imediatamente após a implantação.
Conclusão
No grande estudo em animais aqui relatado, pretendemos criar e testar um método para implantação de veia transjugular de uma válvula pulmonar autóloga montada sobre um stent nitinol auto-expansível. Um APV foi implantado com sucesso em ovelhas J usando essa metodologia e um sistema de entrega auto-projetado. Os APVs resistiram ao estresse durante o crimping, carregamento e implantação e alcançaram a funcionalidade desejada da válvula.
Este estudo demonstrou a viabilidade e a segurança em um longo acompanhamento do desenvolvimento de um APV para implantação na posição NPV com um stent nitinol auto-expansível através de cateterismo venoso jugular em um modelo de ovino adulto.
Limitações
Este estudo pré-clínico apresentou muitas limitações que não poderiam ser totalmente abordadas devido ao pequeno número de ovinos. O stent nitinol e o sistema de entrega utilizado neste estudo careciam de arquiteturas para reposicionamento; isso precisaria ser refinado para futuros testes em animais. Além disso, seria interessante avaliar a funcionalidade do APV além do período de estudo para investigar melhor o desempenho e a formação de folhetos após pelo menos 1 ano de acompanhamento pós-implantação. Além disso, o sistema de entrega precisa ser melhorado com um perfil baixo e capacidade de tráfego flexível característica para evitar arritmia e lesão do miocárdio durante a implantação. Ainda há a necessidade de desenvolver um stent biodegradável que permita que o crescimento de APV em crianças adoece com a necessidade de múltiplas substituições de válvulas cardíacas.
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Disclosures
Os autores não têm conflitos financeiros de interesse para divulgar.
Acknowledgments
Estendemos nossa sincera gratidão a todos que contribuíram para este trabalho, tanto membros do passado quanto do presente. Este trabalho foi apoiado por subvenções do Ministério Federal alemão para Assuntos Econômicos e Energia, EXIST - Transfer of Research (03EFIBE103). Yimeng Hao é apoiado pelo Conselho de Bolsas da China (CSC: 202008450028).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10 % Magnesium | Inresa Arzneimittel GmbH | PZN: 00091126 | 0.02 mol/ L, 10X10 ml |
| 10 Fr Ultrasound catheter | Siemens Healthcare GmbH | SKU 10043342RH | ACUSON AcuNav™ ultrasound catheter |
| 3D Slicer | Slicer | Slicer 4.13.0-2021-08-13 | Software: 3D Slicer image computing platform |
| Adobe Illustrator | Adobe | Adobe Illustrator 2021 | Software |
| Amiodarone | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | PZN: 4599382 | 3- 5 mg/ kg, 150 mg/ 3 ml |
| Amplatz ultra-stiff guidewire | COOK MEDICAL LLC, USA | Reference Part Number:THSF-35-145-AUS | 0.035 inch, 145 cm |
| Anesthetic device platform | Drägerwerk AG & Co. KGaA | 8621500 | Dräger Atlan A350 |
| ARROW Berman Angiographic Balloon Catheter | Teleflex Medical Europe Ltd | LOT: 16F16M0070 | 5Fr, 80cm (X) |
| Butorphanol | Richter Pharma AG | Vnr531943 | 0.4mg/kg |
| C-Arm | BV Pulsera, Philips Heathcare, Eindhoven, The Netherlands | CAN/CSA-C22.2 NO.601.1-M90 | Medical electral wquipment |
| Crimping tool | Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA | 9600CR | Crimper |
| CT | Siemens Healthcare GmbH | − | CT platform |
| Dilator | Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA | 9100DKSA | 14- 22 Fr |
| Ethicon Suture | Ethicon | LOT:MKH259 | 4- 0 smooth monophilic thread, non-resorbable |
| Ethicon Suture | Ethicon | LOT:DEE274 | 3-0, 45 cm |
| Fast cath hemostasis introducer | ST. JUDE MEDICAL Minnetonka MN | LOT Number: 3458297 | 11 Fr |
| Fentanyl | Janssen-Cilag Pharma GmbH | DE/H/1047/001-002 | 0.01mg/kg |
| Fragmin | Pfizer Pharma GmbH, Berlin, Germany | PZN: 5746520 | Dalteparin 5000 IU/ d |
| Functional screen | BV Pulsera, Philips Heathcare, Eindhoven, The Netherlands | System ID: 44350921 | Medical electral wquipment |
| Glycopyrroniumbromid | Accord Healthcare B.V | PZN11649123 | 0.011mg/kg |
| Guide Wire M | TERUMO COPORATION JAPAN | REF*GA35183M | 0.89 mm, 180 cm |
| Hemochron Celite ACT | International Technidyne Corporation, Edison, USA | NJ 08820-2419 | ACT |
| Heparin | Merckle GmbH | PZN: 3190573 | Heparin-Natrium 5.000 I.E./0,2 ml |
| Hydroxyethyl starch (Haes-steril 10 %) | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | ATC Code: B05A | 500 ml, 30 ml/h |
| Imeron 400 MCT | Bracco Imaging | PZN00229978 | 2.0–2.5 ml/kg, Contrast agent |
| Isoflurane | CP-Pharma Handelsges. GmbH | ATCvet Code: QN01AB06 | 250 ml, MAC: 1 % |
| Jonosteril Infusionslösung | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | PZN: 541612 | 1000 ml |
| Ketamine | Actavis Group PTC EHF | ART.-Nr. 799-762 | 2–5 mg/kg/h |
| Meloxicam | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | M21020A-09 | 20 mg/ mL, 50 ml |
| Midazolam | Hameln pharma plus GMBH | MIDAZ50100 | 0.4mg/kg |
| MRI | Philips Healthcare | − | Ingenia Elition X, 3.0T |
| Natriumchloride (NaCl) | B. Braun Melsungen AG | PZN /EAN:04499344 / 4030539077361 | 0.9 %, 500 ml |
| Pigtail catheter | Cordis, Miami Lakes, FL, USA | REF: 533-534A | 5.2 Fr 145 °, 110 cm |
| Propofol | B. Braun Melsungen AG | PZN 11164495 | 20mg/ml, 1–2.5 mg/kg |
| Propofol | B. Braun Melsungen AG | PZN 11164443 | 10mg/ml, 2.5–8.0 mg/kg/h |
| Safety IV Catheter with Injection port | B. Braun Melsungen AG | LOT: 20D03G8346 | 18 G Catheter with Injection port |
| Sulbactam- ampicillin | Pfizer Pharma GmbH, Berlin, Germany | PZN: 4843132 | 3 g, 2.000 mg/ 1.000 mg |
| Sulbactam/ ampicillin | Instituto Biochimico Italiano G Lorenzini S.p.A. – Via Fossignano 2, Aprilia (LT) – Italien | ATC Code: J01CR01 | 20 mg/kg, 2 g/1 g |
| Surgical Blade | Brinkmann Medical ein Unternehmen der Dr. Junghans Medical GmbH | PZN: 354844 | 15 # |
| Surgical Blade | Brinkmann Medical ein Unternehmen der Dr. Junghans Medical GmbH | PZN: 354844 | 11 # |
| Suture | Johnson & Johnson | Hersteller Artikel Nr. EH7284H | 5-0 polypropylene |
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