Summary
Cette étude démontre la faisabilité et l’innocuité du développement d’une valve pulmonaire autologue pour l’implantation à la position de la valve pulmonaire native en utilisant un stent nitinol auto-extensible dans un modèle de mouton adulte. Il s’agit d’une étape vers le développement d’un remplacement valvulaire pulmonaire transcathéter pour les patients présentant un dysfonctionnement du tractus d’écoulement ventriculaire droit.
Abstract
Le remplacement valvulaire pulmonaire transcathéter a été établi comme une approche alternative viable pour les patients souffrant de dysfonctionnement du tractus d’écoulement ventriculaire droit ou d’un dysfonctionnement de la valve bioprothétique, avec d’excellents résultats cliniques précoces et tardifs. Cependant, les défis cliniques tels que la détérioration de la valve cardiaque stentée, l’occlusion coronaire, l’endocardite et d’autres complications doivent être abordés pour une application à vie, en particulier chez les patients pédiatriques. Pour faciliter le développement d’une solution à vie pour les patients, un remplacement valvulaire pulmonaire autologue transcathéter a été effectué dans un modèle de mouton adulte. Le péricarde autologue a été récolté chez le mouton par minithoracotomie antérolatérale gauche sous anesthésie générale avec ventilation. Le péricarde a été placé sur un modèle de valve cardiaque en 3D pour une réticulation non toxique pendant 2 jours et 21 h. L’échocardiographie intracardiaque (ICE) et l’angiographie ont été effectuées pour évaluer la position, la morphologie, la fonction et les dimensions de la valve pulmonaire native (VAN). Après la coupe, le péricarde réticulé a été cousu sur un stent nitinol auto-extensible et serti dans un système d’administration auto-conçu. La valve pulmonaire autologue (VAV) a été implantée en position VAN par cathétérisme de la veine jugulaire gauche. L’ICE et l’angiographie ont été répétées pour évaluer la position, la morphologie, la fonction et les dimensions de l’APV. Un APV a été implanté avec succès chez le mouton J. Dans cet article, le mouton J a été sélectionné pour obtenir des résultats représentatifs. Un APV de 30 mm avec un stent au nitinol a été implanté avec précision à la position de la VAN sans changement hémodynamique significatif. Il n’y avait pas de fuite paravalvulaire, pas de nouvelle insuffisance valvulaire pulmonaire ou de migration de la valve pulmonaire stentée. Cette étude a démontré la faisabilité et l’innocuité, dans un suivi à long terme, du développement d’un APV pour l’implantation en position NPV avec un stent Nitinol auto-extensible via un cathétérisme veineux jugulaire dans un modèle de mouton adulte.
Introduction
Bonhoeffer et al.1 ont marqué le début du remplacement valvulaire pulmonaire transcathéter (TPVR) en 2000 en tant qu’innovation rapide avec des progrès significatifs vers la minimisation des complications et la fourniture d’une approche thérapeutique alternative. Depuis lors, l’utilisation du TPVR pour traiter le tractus d’écoulement ventriculaire droit (RVOT) ou le dysfonctionnement de la valve bioprothétique a augmenté rapidement 2,3. À ce jour, les dispositifs TPVR actuellement disponibles sur le marché ont fourni des résultats satisfaisants à long et à court terme pour les patients atteints de dysfonctionnement RVOT 4,5,6. En outre, divers types de valves TPVR, y compris les valves cardiaques décellularisées et les valves cardiaques entraînées par des cellules souches, sont en cours de développement et d’évaluation, et leur faisabilité a été démontrée dans des modèles précliniques de grands animaux 7,8. La reconstruction de la valve aortique à l’aide d’un péricarde autologue a été rapportée pour la première fois par le Dr Duran, pour laquelle trois renflements consécutifs de tailles différentes ont été utilisés comme modèles pour guider la mise en forme du péricarde en fonction des dimensions de l’anneau aortique, avec un taux de survie de 84,53% au suivi de 60 mois9. La procédure Ozaki, qui est considérée comme une procédure de réparation de valve plutôt qu’une procédure de remplacement de valve, consiste à remplacer les feuillets de valve aortique par le péricarde autologue traité au glutaraldéhyde; cependant, par rapport à la procédure du Dr Duran, il s’est considérablement amélioré dans la mesure de la valve malade avec un gabarit pour couper le péricarde fixe10 et des résultats satisfaisants ont été obtenus non seulement à partir des cas adultes, mais aussi des caspédiatriques 11. Actuellement, seule la procédure Ross peut fournir un substitut valvulaire vivant pour le patient qui a une valve aortique malade avec des avantages évidents en termes d’évitement de l’anticoagulation à long terme, du potentiel de croissance et du faible risque d’endocardite12. Mais de nouvelles interventions peuvent être nécessaires pour l’autogreffe pulmonaire et le conduit du ventricule droit à l’artère pulmonaire après une intervention chirurgicale aussi complexe.
Les valves bioprothétiques actuelles disponibles pour un usage clinique se dégradent inévitablement au fil du temps en raison des réactions du greffon contre l’hôte aux tissus xénogéniques porcins ou bovins13. La calcification, la dégradation et l’insuffisance liées aux valves pourraient nécessiter des interventions répétées après plusieurs années, en particulier chez les jeunes patients qui auraient besoin de subir plusieurs remplacements valvulaires pulmonaires au cours de leur vie en raison du manque de croissance des valves, une propriété inhérente aux matériaux bioprothétiques actuels14. En outre, les valves TPVR actuellement disponibles, essentiellement non régénératives, présentent des limitations majeures telles que des complications thromboemboliques et hémorragiques, ainsi qu’une durabilité limitée en raison d’un remodelage tissulaire défavorable qui pourrait entraîner une rétraction de la foliole et un dysfonctionnement valvulaire universel15,16.
On suppose que le développement d’une valve pulmonaire autologue (APV) de type natif montée sur un stent nitinol auto-extensible pour TPVR avec les caractéristiques d’autoréparation, de régénération et de capacité de croissance assurerait la performance physiologique et la fonctionnalité à long terme. Et le péricarde autologue traité par réticulant non toxique peut se réveiller des procédures de récolte et de fabrication. À cette fin, cet essai préclinique a été mené pour implanter une valve pulmonaire autologue stentée dans un modèle de mouton adulte dans le but de développer des substituts valvulaires interventionnels idéaux et une méthodologie procédurale à faible risque pour améliorer le traitement transcathéter du dysfonctionnement RVOT. Dans cet article, le mouton J a été sélectionné pour illustrer la procédure TPVR complète, y compris la péricardiectomie et l’implantation de veines transgéolaires d’une valve cardiaque autologue.
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Protocol
Cette étude préclinique a été approuvée par le comité juridique et éthique du Bureau régional de la santé et des affaires sociales de Berlin (LAGeSo). Tous les animaux (Ovis aries) ont reçu des soins sans cruauté conformément aux directives des sociétés européennes et allemandes des sciences des animaux de laboratoire (FELASA, GV-SOLAS). La procédure est illustrée par la réalisation d’un remplacement autologue de la valve pulmonaire chez un mouton femelle J de 3 ans et pesant 47 kg.
1. Gestion préopératoire
- Hébergez tous les moutons expérimentaux dans la même pièce contenant de la paille pendant 1 semaine du jour de l’arrivée au jour de la péricardiectomie pour maintenir la compagnie sociale (Figure 1A).
- Priver les moutons de nourriture mais pas d’eau pendant 12 h avant la péricardiectomie et l’implantation.
- Pré-médicamenter le mouton avec une injection intramusculaire de midazolam (0,4 mg / kg), de butorphanol (0,4 mg / kg) et de glycopyrrolate (0,011 mg / kg ou 200 mcg) 20 min avant l’intubation.
2. Induction de l’anesthésie générale
- Placer de manière aseptique un cathéter intraveineux (IV) de sécurité de 18 G, un orifice d’injection et un orifice T dans la veine céphalique (figure 1B).
- Induire l’anesthésie par injection intraveineuse de propofol (20 mg/mL, 1–2,5 mg/kg) et de fentanyl (0,01 mg/kg) pour agir.
- Les indications d’un niveau adéquat de sédation comprennent la relaxation de la mâchoire, la perte de déglutition et le réflexe papillaire. Après la sédation, intuber le mouton avec un tube endotrachéal de taille appropriée (Figure 1C). Rasez les moutons, puis transférez-les dans la salle d’opération (RO).
3. Prise en charge de l’anesthésie peropératoire pour la péricardiectomie et l’implantation
- Utilisez un ventilateur mécanique à cycle de pression pour initier une ventilation intermittente en pression positive (VPI) avec 100 % d’oxygène dans la salle d’opération.
- Connectez les moutons à la plate-forme de l’appareil anesthésique et aérez les moutons tout au long de l’anesthésie en mode pression (volume courant (TV) = 8-12 mL / kg, fréquence respiratoire (RF) = 12-14 respirations / min). Réglez le téléviseur et le RF pour maintenir le dioxyde de carbone de fin de marée (EtCO2) entre 35 et 45 mmHg et la pression partielle artérielle de CO2 (PaCO2) en dessous de 50 mmHg.
- Maintenir l’anesthésie combinée à l’isoflurane (pour faire, concentration d’entretien suggérée de 1,5% à 2,5%) dans l’oxygène avec un débit de 1 L / min (fraction inspirée de l’oxygène (FiO2) = 75%), combiné à une perfusion continue (IRC) de fentanyl (5-15 mcg / kg / h) et de midazolam (0,2-0,5 mg / kg / h).
- Placez un cathéter IV de sécurité de 18 G dans l’artère auriculaire pour la mesure de la pression artérielle invasive (PBU).
- Connectez le mouton à la plate-forme d’anesthésie multifonction pour la surveillance hémodynamique, qui affiche la mesure directe de la pression artérielle invasive (IBP) dans l’artère auriculaire (mise à zéro au niveau du cœur), de la température corporelle avec une sonde rectale, d’un électrocardiogramme au plomb IV, de la saturation en oxygène pléthysmographique (SpO2), de la télévision, RF, et ETCO2, de la fréquence cardiaque (HR) et de FiO2.
- Placez une sonde gastrique pour évacuer l’excès de gaz et de liquides du réticulorumen en préparation de la péricardiectomie. Équipez la sonde gastrique d’un fil guide marqueur comme référence pour l’implantation.
- Placez un cathéter urinaire de Foley via l’urètre à l’intérieur de la vessie reliée à un sac d’urine. Disséminez le ballon foley avec un minimum de 5 mL de solution saline (0,9% de NaCl).
- Effectuer un test de coagulation activée (ACT: 240-300 s) 30 min avant l’implantation pour confirmer une héparinisation suffisante avant et une antagonisation après l’implantation. Effectuer une analyse des gaz du sang artériel (ABG) pour analyser l’environnement interne 30 minutes avant la péricardiectomie et l’implantation et toutes les heures pendant les deux procédures.
- Administrer les antibiotiques suivants, à savoir le sulbactam/ampicilline (20 mg/kg) 30 min par perfusion intraveineuse avant la péricardiectomie et l’implantation. Assurer une perfusion continue de cristalloïdes (5 mL/kg/h, solution d’électrolyte équilibrée isotonique) et d’hydroxyéthylamidon (HES, 30 mL/h) tout au long de la péricardiectomie et de l’implantation.
4. Péricardiectomie
- Préparation à la péricardiectomie
- Placez le mouton sur la table d’opération en position couchée latérale droite avec une élévation de 30 ° sur le côté gauche, puis fixez ses membres avec des harnais et des sangles.
- Stériliser le site chirurgical (péricardiectomie: supérieurement à la clavicule gauche, antérieurement au sternum, inférieure au niveau du diaphragme et postérieurement à la ligne midclaviculaire gauche) avec de l’alcool chlorhexidine avant d’effectuer la minithoracotomie. Couvrir les zones restantes avec un drapage stérile (Figure 2A).
- Faites une incision cutanée de 5 cm à la quatrième position parasternale intercostale à l’aide d’une lame chirurgicale #10 sous anesthésie générale.
- Disséquer le muscle pectoral majeur-pectoral mineur-serratus-intercostal antérieur via la minithoracotomie latérale gauche (m-LLT) en incisions de 5 cm de longueur consécutivement et séparément dans les troisième et quatrième espaces intercostaux pour une exposition idéale (Figure 2B).
- Faites l’incision décalée d’au moins 2 cm du sternum pour éviter de blesser l’artère thoracique interne gauche et les veines. Arrêtez le ventilateur pendant 10 s pour éviter les lésions pulmonaires avant d’ouvrir le thorax.
- Utilisez plusieurs gazes stériles pour comprimer le poumon gauche afin d’améliorer l’exposition du champ chirurgical après avoir placé un épandeur de côtes (Figure 2C). Visualisez le péricarde et le thymus dans le champ chirurgical (Figure 2D).
- Commencez la péricardiectomie au point d’attache du péricarde et du diaphragme et prélevez le tissu péricardique entre les deux nerfs phréniques, jusqu’aux veines innominates, jusqu’au diaphragme.
- Comprimer le poumon gauche comme mentionné à l’étape 4.1.5 pour exposer la fixation du diaphragme-péricarde-plèvre médiastinale. Coupez la plèvre médiastinale gauche à la fixation de la plèvre diaphragme-péricarde-médiastinale en faisant une incision de 1 cm de longueur à l’aide d’un ciseau chirurgical. Étendez l’incision vers le haut dans les veines nominatives le long de la ligne qui est décalée de 1 cm par rapport au nerf phrénique gauche (Figure 2E).
- Répétez la procédure pour la partie droite du péricarde en élevant l’apex vers la gauche à l’aide des doigts. Disséquez la graisse thymique et péricardique du sternum.
- Rencontrez les deux incisions du péricarde devant l’aorte. Serrez transversalement l’intersection du péricarde et du thymus des deux incisions péricardiques devant l’aorte en les maintenant fermement en place et en nouant manuellement six nœuds chirurgicaux à l’aide d’une suture 4-0 non résorbable.
- Évitez les lésions du nerf phrénique et des structures vasculaires sous-jacentes lors de la récolte du péricarde. Disséquer le tissu adipeux, y compris le thymus, de la surface du péricarde pendant la péricardectomie. Utilisez un outil de cautérisation (c.-à-d. électrotome, Bovie) pour l’hémostase.
- Placez le péricarde récolté sur la plaque stérile avec une écaille centimétrique pour enlever le tissu adipeux supplémentaire, puis lavez-le deux fois dans du NaCl à 0,9 % (Figure 2F). Vérifiez toutes les zones chirurgicales pour l’hémostase.
- Suturez la plèvre médiastinale droite ouverte sur le bord péricardique droit résiduel avec 3-0 polydioxanone de manière à courir deux fois. Gonflez manuellement le poumon droit au plus grand volume à l’aide d’un sac respiratoire et maintenez-le pendant 10 secondes avant de fermer le thorax droit. Suturez la plèvre médiastinale gauche ouverte sur le bord péricardique gauche résiduel avec 3-0 polydioxanone de manière à courir deux fois.
- Fermez les incisions thoraciques gauches en quatre couches comme décrit ci-dessous.
- Suturez les muscles intercostaux et le serratus antérieur avec de la polydioxanone 2-0 de manière simple interrompue ou croisée, le pectoral majeur-pectoral mineur avec 3-0 polydioxanone en mode courant, la sous-cutis avec 3-0 polydioxanone de manière croisée et la peau avec du nylon 3-0 de manière simple interrompue. Placez toutes les sutures à des intervalles de 1 cm.
- Gonflez manuellement le poumon gauche au plus grand volume à l’aide d’un ballon respiratoire et maintenez pendant 10 s avant de fermer les muscles intercostaux.
- Couvrez l’incision avec de la gaze stérile et comprimez-la manuellement pendant 5 minutes pour prévenir l’hémorragie après l’héparinisation pour l’implantation de la nouvelle valve cardiaque. Ensuite, bandez le site chirurgical.
- Arrêtez les anesthésiques intraveineux et l’isoflurane lors de la suture cutanée pour réduire la profondeur de la sédation.
- Retirez la sonde gastrique et le cathéter urinaire après le retour de la respiration spontanée. Ensuite, transférez les moutons avec l’oxymétrie de pouls dans la salle de réveil sur la civière.
- Retirez le tube endotrachéal lorsque le réflexe de déglutition, le réflexe papillaire et la respiration spontanée normale se rétablissent. Administrer 0,5 mg/kg de méloxicam par voie sous-cutanée une fois par jour avant l’implantation.
- Une fois que l’anesthésie est complètement inversée (c’est-à-dire lorsque le mouton est capable de se tenir debout indépendamment), le mouton peut avoir accès à de la nourriture et de l’eau.
5. Préparation de la valve cardiaque autologue tridimensionnelle
- Coupez le péricarde en retirant le tissu adipeux (Figure 3A, B, C), puis placez-le sur le moule valvulaire cardiaque en forme 3D. (En raison d’une demande de brevet en instance, les chiffres ne peuvent pas être fournis à cette étape.)
- Mettez le péricarde et le modèle de valve cardiaque en forme 3D dans un incubateur avec un réticulant non toxique (30 mL) pendant 2 jours et 21 h (Figure 3D; en raison de la demande de brevet en instance, les chiffres et les informations détaillées sur le réticulant non toxique ne peuvent pas être fournis à cette étape).
6. Préparation de l’APV
- Lavez la valve cardiaque réticulée dans 0,9% de NaCl deux fois et suturez-la dans un stent Nitinol (30 mm de diamètre, 29,4 mm de hauteur, 48 cellules rhombiques) de manière discontinue après 2 jours et 21 h. Utilisez du polypropylène 5-0 pour suturer la valve cardiaque en place en utilisant six à huit nœuds pour aligner les points de fixation entre la valve cardiaque et l’endoprothèse. (En raison d’une demande de brevet, les chiffres ne peuvent pas être fournis à cette étape.)
- Coupez les trois bords libres de la valve pulmonaire autologue à l’aide d’une lame chirurgicale n° 15 (Figure 4A,B). Maintenez la valve pulmonaire endoprothèse avec une pince chirurgicale, soulevez et laissez l’APV dans 0,9% de NaCl pour tester son ouverture et sa fermeture et pour évaluer si les trois commissures ont besoin d’une coupe supplémentaire pour obtenir une plus grande ouverture de l’orifice.
- Incuber l’APV dans un incubateur pendant 30 min pour la stérilisation dans 47,6 mL de PBS avec 0,8% d’amphotéricine B (0,4 mL) et 4,0% de pénicilline/streptomycine (2 mL). Sertir la valve cardiaque stentée dans la tête d’un système d’administration (DS) à l’aide d’un sertisseur commercial pour des tests en deux volets (Figure 4C-D) et l’insérer dans le système d’administration (Figure 4E).
7. Implantation valvulaire pulmonaire autologue transcathéter via la veine jugulaire gauche
- Anesthésier le mouton pour l’implantation de l’APV comme illustré aux étapes 1 à 3.
- Accès aux vaisseaux: Raser le mouton et stériliser le champ chirurgical, qui comprend de manière supérieure à la bordure inférieure de la mandibule, antérieurement à la ligne médiane antérieure, inférieure à la bordure supérieure de la clavicule gauche et postérieurement à la ligne médiane postérieure à l’aide d’un antiseptique povidone-iode avant d’effectuer l’implantation. Couvrez les zones non rasées et non stérilisées restantes avec un drapage stérile.
- Marquez la veine jugulaire gauche sur le cou et, à l’aide de la technique seldinger, placez le fil guide dans la veine jugulaire gauche. Agrandir le point de ponction avec une lame n° 10, placer une gaine de 11 F dans la veine jugulaire gauche pour la sonde ICE et le système d’administration (Figure 5A,B). Placez une suture de cordon de bourse autour de l’introducteur de gaine avec une suture non résorbable 4-0.
- Échocardiographie intracardiaque (ICE)17
- Effectuer l’ICE avant et immédiatement après l’implantation à l’aide d’un cathéter à ultrasons 10 Fr (Figure 5C). Évalue les paramètres, y compris les dimensions et les fonctions de la VAN, de l’APV et de la valve tricuspide par 2D, couleur, onde pulsée et Doppler continu dans l’axe court et long.
- Évaluer le degré de régurgitation valvulaire dans la veine contractée par évaluation semi-quantitative18 via ICE (Figure 6).
- Angiographie19 : Effectuer une angiographie à l’aide d’un arceau portatif et d’un écran fonctionnel pour guider l’implantation en mesurant les diamètres de la RVOT, de la VAN, du bulbe pulmonaire et de l’artère pulmonaire supravalvulaire, ainsi que pour évaluer l’APV après l’implantation (Figure 7A-D).
- Hémodynamique20 : Mesurer et enregistrer la pression artérielle ventriculaire et pulmonaire droite avant et après l’implantation à l’aide d’un cathéter en queue de cochon de 5,2 F 145°. Mesurer la pression artérielle systémique via l’artère auriculaire.
- Implantation
- Établissement du tractus TPVR: Placez un fil guide incliné de 0,035 pouce vers l’artère pulmonaire droite sous la direction de la fluoroscopie. Ensuite, placez un cathéter à queue de cochon 5,2 Fr dans la veine jugulaire gauche et avancez-le dans l’artère pulmonaire droite avec le guidage du fil guide précédemment placé sous fluoroscopie.
- Récupérez le fil guide incliné de la veine jugulaire gauche. Placez un cathéter à ballonnet angiographique 5 Fr Berman dans la veine jugulaire gauche et avancez-le dans l’artère pulmonaire droite en utilisant le guidage du fil guide.
- Préformer le fil guide ultra-rigide de 0,035 pouce en un cercle d’environ 8 à 10 cm de longueur avec un diamètre égal à la distance entre le point central de la valve tricuspide et le point central de la valve pulmonaire selon la mesure de la fluoroscopie et l’avancer dans l’artère pulmonaire droite sous le guidage du cathéter à ballonnet (Figure 8A). Assurez-vous que le fil n’interfère pas avec les chordes de la valve tricuspide.
- Dilater la peau avec une lame n° 11 et dilater la veine jugulaire gauche à l’aide de dilatateurs commerciaux de 16 Fr à 22 Fr séquentiellement (Figure 8B). Fermez l’incision avec une suture de cordon de bourse en polydioxanone 3-0 après dilatation (Figure 8C). Effectuer une angiographie pour s’assurer de la position souhaitée de la partie portant l’endoprothèse du DS comme décrit aupoint 19.
- Marquer la jonction sinotubulaire de la valve pulmonaire aux phases cardiaques fin systolique et diastolique terminale pendant l’angiographie pulmonaire comme la bordure distale de la zone d’atterrissage et le plan basal de la valve pulmonaire comme la bordure proximale de la zone d’atterrissage.
- Rouvrez et inspectez la valve autologue à stent pour détecter tout dommage induit par le sertissage. Re-sertir l’APV et l’insérer dans la tête de la DS (Figure 8D). Avancez le DS chargé via le fil guide préformé à travers le tractus d’entrée ventriculaire droit (RVIT) et le RVOT jusqu’à la position de la VAN (Figure 8E, F et Figure 9A).
- Rétractez le tube de couverture du DS et déployez l’APV lentement et directement sur la VAN dans la zone d’atterrissage à la fin de la phase diastolique sous guidage fluoroscopique (Figure 9A-C). Faites preuve de prudence lorsque le DS chargé traverse la jonction entre le RVIT et le RVOT afin de prévenir les lésions myocardiques et la fibrillation ventriculaire. La position optimale pour l’APV est lorsque la partie centrale de l’endoprothèse est placée sur la VAN.
- Rétractez soigneusement la pointe du DS dans le tube de couverture après le déploiement et récupérez le DS du mouton (Figure 9D). Répétez les mesures ICE (Figure 6D-F), angiographie (Figure 7C-D) et hémodynamiques pour l’examen post-examen des dimensions et des fonctions de l’APV implanté. Fermez l’incision sur le côté gauche du cou avec la suture de cordon de bourse pré-placée et comprimez-la manuellement.
8. Médicaments péri-implantatoires
- Avant l’implantation, administrer l’héparine au mouton à une dose de 5000 UI pour maintenir un temps de coagulation activé (ACT) de 240-300 s. Utilisez des tests ACT tout au long de la procédure. Répétez les tests ACT toutes les 30 minutes après le début de la procédure pour confirmer à la fois une héparinisation suffisante avant et une antagonisation après l’implantation.
- Avant l’implantation de l’APV, administrer 10 % de magnésium à une dose de 0,02 mol/L et de l’amiodarone à une dose de 3 à 5 mg/kg pour prévenir les arythmies cardiaques.
- Administrer du sulbactam/ampicilline (20 mg/kg) par voie intraveineuse pour prévenir l’infection et l’endocardite au début de la péricardectomie et de la procédure d’implantation.
9. Gestion postopératoire
- Effectuer un suivi postopératoire quotidien pendant 5 jours, en vérifiant l’état général du mouton en termes de fréquence cardiaque et de rythme, de profondeur respiratoire, de rythme respiratoire et de son respiratoire (pour vérifier la pneumonie postopératoire), les signes de douleur et d’autres anomalies. Vérifiez la plaie pour l’enflure postopératoire, l’inflammation, la rougeur, le saignement et la sécrétion.
- Poursuivre l’anticoagulation pendant 5 jours avec la daltéparine 5000 UI ou une autre héparine de faible poids moléculaire administrée par voie sous-cutanée une fois par jour. Administrer 1 mg/kg de méloxicam par injection sous-cutanée pour l’analgésie postopératoire pendant 5 jours.
- Effectuer un test sanguin de laboratoire, y compris l’hématologie, la fonction hépatique, la fonction rénale et la chimie du sérum pour évaluer l’état physique du mouton.
10. Suivi
- Effectuer l’ICE, l’imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRMf), l’angiographie et enregistrer l’hémodynamique tous les 3 à 6 mois après l’implantation pendant une période maximale de 21 mois. Effectuez l’ICE et l’angiographie comme illustré ci-dessus.
- Effectuer une IRMf pour évaluer la fraction de régurgitation (RF) sur un scanner IRM de 3,0 T à l’aide d’une méthode standard d’électrocardiogramme21. Effectuer la tomodensitométrie cardiaque (TDM) finale pour évaluer la position de l’endoprothèse et la déformation du cœur droit tout au long du cycle cardiaque, comme illustré dans notre étude précédente22.
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Representative Results
Chez les moutons J, les APV (30 mm de diamètre) ont été implantés avec succès dans la « zone d’atterrissage » du RVOT.
Chez le mouton J, l’hémodynamique est restée stable tout au long de la minithoracotomie antérolatérale gauche sous anesthésie générale avec ventilation, ainsi que dans l’IRM de suivi et l’ICE (tableau 1, tableau 2 et tableau 3). Le péricarde autologue mesurant 9 cm x 9 cm a été récolté et coupé en enlevant du tissu supplémentaire (figure 3A-C). Le péricarde autologue a été placé sur le moule de mise en forme 3D et réticulé dans un incubateur avec un réticulant non toxique pendant 2 jours et 21 h (Figure 3D).
Un stent au nitinol a été monté à l’extérieur du péricarde réticulé et des sutures en polypropylène 5-0 ont été utilisées pour coudre le stent et la valve cardiaque ensemble de manière discontinue. La valve cardiaque de l’endoprothèse a ensuite été ouverte (figure 4A-H).
L’APV a été serti dans la tête d’un système d’administration auto-conçu et avancé à la position NPV sous la direction d’un fil de guidage rigide. L’APV a été déployé avec succès et entièrement à la position de VAN souhaitée sans changement hémodynamique significatif (figure 8A-D).
L’évaluation de l’ICE et de l’angiographie immédiatement après le déploiement de l’APV n’a révélé aucune fuite paravalvulaire, aucune nouvelle insuffisance valvulaire pulmonaire ou migration valvulaire pulmonaire stentée de l’APV (Figure 6D-F).
L’endoprothèse implantée a été ancrée dans la position ciblée sans migration vers l’artère pulmonaire ou vers l’arrière vers le VR, selon le scanner final. De plus, le flux sanguin dans l’artère descendante antérieure gauche (LAD) et l’artère circonflexe gauche (LCX) n’a pas été affecté par l’endoprothèse tout au long du cycle cardiaque (figure 10).
Le VPA implanté a démontré une fonction et une hémodynamique favorables dans le système cardiaque droit avec une fraction de régurgitation de 5% à 10% dans l’IRM de suivi et l’ICE (tableau 3).
Figure 1: Préparation animale. (A) Moutons pour étude préclinique. (B) Pose d’un cathéter IV dans la veine céphalique. (C) Intubation orotrachéale. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 2: Pericardiectomie. (A) Le domaine chirurgical. (B) Marque chirurgicale dans le troisième/quatrième espace intercostal. (C) Placement de l’enrouleur de côtes pour l’exposition. D) Exposition du péricarde et du thymus. (E) Péricardiectomie. F) Péricarde récolté. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Rognage et réticulation péricardiques. (A-C) Rognage péricardique. D) Réticulation péricardique dans un incubateur. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 4 : Endoprothèse et charge en APV dans le DS. (A) Stented APV vu de l’artère pulmonaire. (B) APV stenté vu du RVOT. (C-D) APV endoprothèse sertie dans le sertissage. (E) APV à stent serti dans le système d’administration. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 5 : Établissement d’accès TPVR par la veine jugulaire gauche. (A-B) Placement de la gaine pour la sonde ICE et le système d’administration via la veine jugulaire gauche. (C) Évaluation de l’ICE par la veine jugulaire gauche. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 6 : Évaluations de l’ICE avant et après l’implantation. (A) Dimensionnement de la valve pulmonaire native. (B) Fonction valvulaire pulmonaire native. (C) Vitesse de la valve pulmonaire native, gradient de pression (PG) et vitesse temps intégral (VTI). (D) Dimensionnement autologue de la valve pulmonaire. (E) Fonction valvulaire pulmonaire autologue. (F) Vitesse de la valve pulmonaire autologue, gradient de pression (PG) et intégrale du temps de vitesse (VTI). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 7 : Angiographie pré et post-implantation. (A) Angiographie ventriculaire et pulmonaire droite avant l’implantation. (B) Angiographie artérielle pulmonaire avant l’implantation. (C) Angiographie ventriculaire et artérielle droite après l’implantation. (D) Angiographie de l’artère pulmonaire après l’implantation. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 8 : Avancement du DS par la veine jugulaire gauche. (A) Placement du fil guide dans l’artère pulmonaire droite. B) Dilatateurs commerciaux utilisés dans l’étude. (C) Dilatation de l’incision à l’aide de dilatateurs dans la veine jugulaire gauche. D) APV récriminé qui a été inséré dans la tête de la DS. (E-F) Avancement DS. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 9 : Déploiement de l’APV à stented. (A) DS chargé à la position de déploiement. (B) Déploiement d’APV à stent au début. (C) Déploiement total de l’APV à endoprothèse. (D) Récupération de DS. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 10 : Relation entre l’artère pulmonaire stentée et l’artère coronaire gauche tout au long du cycle cardiaque. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
| ABP (mmHg) | PBA moyen (mmHg) | RH (/ min) | SpO2 (%) | |
| Pré-implantation | 129/104 | 115 | 98 | 98 |
| Post-implantation | 113/89 | 98 | 93 | 97 |
Tableau 1 : Hémodynamique pendant la péricardiectomie. La pression artérielle, la fréquence cardiaque et laSpO2 du mouton J pendant la péricardiectomie sont restées stables.
| ABP (mmHg) | PBA moyen (mmHg) | RVP (mmHg) | PVR moyen (mmHg) | PaP (mmHg) | PaP moyen (mmHg) | RH (/ min) | |
| Pré-implantation | 108/61 | 74 | 11/ -7 | 0 | 13/0 | 3 | 70 |
| Post-implantation | 116/69 | 84 | 13/-9 | -3 | 10/-6 | 1 | 67 |
Tableau 2 : Hémodynamique pendant l’implantation. La pression artérielle, la pression pulmonaire, la fréquence cardiaque et laSpO2 du mouton J pendant l’implantation sont restées stables.
| IRM - Fraction régurgitante (%) | Pression ventriculaire droite (moyenne) (mmHg) | Pression artérielle pulmonaire (moyenne) (mmHg) | Pression aérielle systématique | |
| Pré-implantation | - | 11/-7 (0) | 13/0 (3) | 108/61 (74) |
| Post-implantation | - | 13/-9 (-3) | 10/-6 (1) | 116/69 (84) |
| Suivi 4 mois | 5 | - | - | - |
| Suivi 7 mois | 7 | 27/4 (11) | 23/11 (16) | - |
| Suivi 10 mois | 5 | - | - | - |
| Suivi 15 mois | 7 | 26/-2 (12) | 23/15 (18) | - |
| Suivi 18 mois | 10 | 26/12 (14) | 23/18 (20) | - |
| Suivi 21 mois | 6 | 20/-8 (16) | 19/6 (11) | - |
| ICE (PV) | PV Vmax (m/s) | PV maxPG (mmHg) | PV meanPG (mmHg) | PR Vmax (m/s) | PR EROA (cm²) | Volume de régurgitation PR (mL) |
| Pré-implantation | 0.71 | 2.01 | 1.06 | 0.76 | 0.25 | 1.7 |
| Post-implantation | 0.75 | 2.22 | 1.19 | 0.78 | 0.2 | 1 |
| Suivi 4 mois | - | - | - | - | - | - |
| Suivi 7 mois | 0.8 | 2.58 | 1.12 | 0.94 | 0.2 | 3 |
| Suivi 10 mois | - | - | - | - | - | - |
| Suivi 15 mois | 1.08 | 4.64 | 1.76 | - | 0.3 | 1 |
| Suivi 18 mois | 0.75 | 2.22 | 0.97 | 0.87 | 0.3 | 1 |
| Suivi 21 mois | 0.61 | 1.46 | 0.61 | 0.53 | 0.1 | 1 |
| PV : Valve pulmonaire | PG : Gradient de pression | EROA : Zone d’orifice de régurgitation efficace | PR: Régurgitation pulmoanry |
| ICE (TV) | TV Vmax (m/s) | TV maxPG (mmHg) | TV meanPG (mmHg) | TR Vmax (m/s) |
| Pré-implantation | - | - | - | - |
| Post-implantation | 0.56 | 1.27 | 0.48 | 0.83 |
| Suivi 4 mois | - | - | - | - |
| Suivi 7 mois | 0.99 | 3.92 | 1.68 | 0.84 |
| Suivi 10 mois | - | - | - | - |
| Suivi 15 mois | 0.95 | 3.6 | 1.47 | 1.04 |
| Suivi 18 mois | 0.95 | 3.6 | 1.47 | 1.03 |
| Suivi 21 mois | 0.94 | 3.56 | 1.31 | 0.95 |
| TV: Valve tricuspide |
Tableau 3 : Données de suivi de l’IRM et de l’ICE. Un suivi de 21 mois avec IRM a été effectué et la fraction de régurgitation de la valve pulmonaire autologue du mouton J s’est avérée être de 5% à 10%, ce qui a montré une fonction valvulaire favorable. L’échocardiographie intracardiaque du mouton J a montré que la valve pulmonaire autologue n’avait que 1 mL à 3 mL de volume de régurgitation avec une fonction valvulaire tricuspide normale.
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Discussion
Cette étude représente une étape importante dans le développement d’une valve pulmonaire vivante pour le TPVR. Dans un modèle de mouton adulte, la méthode a pu montrer qu’un APV dérivé du péricarde du mouton peut être implanté avec un stent nitinol auto-extensible via un cathétérisme de la veine jugulaire. Chez le mouton J, la valve pulmonaire autologue stentée a été implantée avec succès dans la position pulmonaire correcte à l’aide d’un système d’administration universel auto-conçu. Après l’implantation, la valve cardiaque du mouton J a montré une bonne fonctionnalité jusqu’à 21 mois, servant non seulement de preuve préclinique sûre et efficace pour le futur essai préclinique avec une valve pulmonaire autologue chez des moutons immatures, mais aussi pour la traduction en milieu clinique.
TPVR-AVP par cathétérisme veineux jugulaire dans un modèle de mouton adulte
En raison des similitudes anatomiques et hémodynamiques avec les humains, les moutons adultes sont l’un des modèles de grands animaux les plus populaires et les plus utilisés dans de nombreuses études évaluant la fonctionnalité et les performances des valves cardiaques bioprothétiques23,24. Pour le cathétérisme et l’implantation, l’approche veineuse transjugulaire est privilégiée par rapport à la veine transfémorale, qui nécessite un profil plus large du système d’administration et est associée à une prise en charge plus difficile pendant et après l’implantation. L’APV peut être délivré via la valve sVC-oreillette tricuspide droite-ventricule droit à la position pulmonaire avec une distance plus courte et un angle plus grand entre le SVC-RA par rapport à l’IVC-RA, ce qui pourrait faciliter l’avancement du système d’administration chargé dans le RV.
Péricardiectomie
Le péricarde autologue de 9 cm x 9 cm du mouton J a été récolté sans blessure au nerf phrénique et a laissé l’artère thoracique interne et les veines. Les moutons n’ont pas souffert de spasmes diaphragmatiques, d’insuffisance respiratoire ou de complications hémorragiques après la minithoracotomie. En raison de l’espace étroit entre les côtes chez les moutons, il était difficile d’obtenir l’exposition souhaitée du péricarde lors de la minithoracotomie, en particulier pendant la péricardectomie. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la dissection tissulaire pour éviter les lésions des racines aortiques et pulmonaires, de l’artère coronaire et du nerf phrénique25. L’anesthésie générale a été maintenue avec de l’isoflurane, du fentanyl et du midazolam sans relaxants musculaires pour un réveil précoce et une hémodynamique stable. Cependant, si les patients ont subi une péricardiectomie et/ou une péricardiotomie lors de chirurgies antérieures, il existe des limites à la thoracotomie pour acquérir le péricarde. Tout d’abord, il peut entraîner une hémorragie incontrôlable due aux sutures placées lors des opérations précédentes lors de la mobilisation du péricarde devant l’aorte ascendante, le tronc pulmonaire, les artères coronaires ainsi que le myocarde. De plus, le péricarde ne pourrait pas suffire à fabriquer une valve cardiaque autologue, qui nécessite au moins 9 cm x 9 cm de tissu pour une valve cardiaque de 30 mm de diamètre. De plus, la qualité du péricarde pourrait ne pas répondre aux exigences de la nouvelle valve cardiaque à stent. Même si le péricarde récolté est suffisant pour une valve cardiaque autologue, l’hémostase dans la zone chirurgicale est extrêmement difficile après l’héparinisation systématique avant le TPVR. Dans ces situations, le fascia rectus, le fascia Lata et le fascia transversal pourraient être candidats à la récolte du tissu autologue pour la valve cardiaque.
Implantation
Avant de charger l’APV endoprothèse dans le système d’administration, elle doit être sertie dans une sertisseuse commerciale pour analyse. L’endoprothèse s’allongerait jusqu’à 10% pendant le sertissage, ce qui pourrait entraîner une rupture liée au stress à la plupart des points de suture des folioles et des attaches des commissures. Chez le mouton J, une valve stentée de 30 mm a été testée et chargée dans un système d’administration de 26 Fr à l’aide d’un sertisseur sans rupture ni perte de suture. Un petit dispositif (y compris l’APV endoprothèse) et un système d’administration seraient bénéfiques en termes d’ajustement de la veine jugulaire, en particulier pour les enfants. La miniaturisation du dispositif TPVR permettrait une meilleure sécurité périopératoire dans les futures implantations transfémorales.
Sur la base de l’expérience antérieure, le plan PV se déplaçait d’environ 2 cm à chaque cycle cardiaque, ce qui représentait un défi majeur lors du déploiement de l’APV dans la bonne position. En outre, les moutons en bonne santé n’avaient pas de repères clairs tels que les calcifications dans la zone d’atterrissage, ce qui se produit généralement dans le cas des patients humains, ce qui rend difficile un positionnement précis. De plus, en raison de la force radiale, l’endoprothèse auto-extensible nitinol a sauté du système d’administration ou même dans l’artère pulmonaire lorsqu’environ 2/3 de l’endoprothèse a été découverte dès que le tube externe a été retiré. D’autres améliorations du stent et du système d’administration avec des architectures de repositionnement sont nécessaires pour mieux contrôler le déploiement en cas de mauvais positionnement et lors du retrait de l’APV endoproté dans le tube. Chez le mouton J, l’APV a été implanté dans la bonne position à l’aide du système d’administration, qui a fonctionné de manière excellente sans pliage ni saut d’endoprothèse.
Suivi par IRM, ICE et tomodensitométrie finale
L’APV implanté a montré une fonction valvulaire favorable avec une fraction de régurgitation de 5% à 10% sur IRM, une hémodynamique stable sur ICE et une position d’ancrage souhaitée avec des relations de voisinage avec l’artère coronaire gauche tout au long du cycle cardiaque dans les suivis à long terme. Les résultats de cette étude ont fourni des preuves solides de la performance macroscopique stable d’un APV endoprothèse, ce qui peut apporter des avantages aux patients souffrant de RVOT dysfonctionnel.
Dans les essais sur de grands animaux, le dysfonctionnement valvulaire a été prouvé par un remodelage valvulaire erroné, qui comprend la délamination, l’épaississement des folioles, la rétraction des folioles et les irrégularités26,27. Selon les normes actuelles de l’Organisation internationale de normalisation (ISO) pour les prothèses valvulaires cardiaques dans une circulation à basse pression, une régurgitation valvulaire cardiaque allant jusqu’à 20% est acceptable. Compte tenu du processus de fabrication d’un APV, la géométrie de la vanne avec mise en forme 3D est le facteur clé pour obtenir un résultat favorable dans cet article. En outre, la géométrie de la vanne, les propriétés du matériau et les conditions de charge hémodynamique peuvent déterminer la fonctionnalité de la vanne et le remodelage26. L’APV a été très proche d’une VAN, avec une insuffisance valvulaire minimale évaluée par ICE immédiatement après l’implantation.
Conclusion
Dans l’étude sur les grands animaux rapportée ici, nous avons cherché à créer et à tester une méthode d’implantation veineuse transjugulaire d’une valve pulmonaire autologue montée sur un stent nitinol auto-extensible. Un APV a été implanté avec succès chez le mouton J en utilisant cette méthodologie et un système d’administration auto-conçu. Les APV ont résisté à la contrainte lors du sertissage, du chargement et du déploiement et ont atteint la fonctionnalité de vanne souhaitée.
Cette étude a démontré la faisabilité et l’innocuité dans un suivi à long terme du développement d’un APV pour l’implantation à la position NPV avec un stent Nitinol auto-extensible via un cathétérisme veineux jugulaire dans un modèle de mouton adulte.
Limitations
Cette étude préclinique a présenté de nombreuses limitations qui n’ont pas pu être entièrement résolues en raison du petit nombre de moutons. L’endoprothèse nitinol et le système d’administration utilisés dans cette étude manquaient d’architectures pour le repositionnement; cela devrait être affiné pour de futurs essais sur les animaux. En outre, il serait intéressant d’évaluer la fonctionnalité de l’APV au-delà de la période d’étude pour étudier plus avant la performance et la formation de la foliole après au moins 1 an de suivi après l’implantation. De plus, le système d’administration doit être amélioré avec un profil bas et une caractéristique de circulation flexible pour prévenir l’arythmie et les lésions myocardiques pendant l’implantation. Il est toujours nécessaire de développer un stent biodégradable qui permet la croissance de l’APV chez les enfants afin d’éliminer le besoin de remplacements multiples des valves cardiaques.
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Disclosures
Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts financier à divulguer.
Acknowledgments
Nous exprimons notre sincère gratitude à tous ceux qui ont contribué à ce travail, membres passés et actuels. Ce travail a été soutenu par des subventions du ministère fédéral allemand de l’Économie et de l’Énergie, EXIST - Transfert de recherche (03EFIBE103). Yimeng Hao est soutenu par le China Scholarship Council (CSC: 202008450028).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10 % Magnesium | Inresa Arzneimittel GmbH | PZN: 00091126 | 0.02 mol/ L, 10X10 ml |
| 10 Fr Ultrasound catheter | Siemens Healthcare GmbH | SKU 10043342RH | ACUSON AcuNav™ ultrasound catheter |
| 3D Slicer | Slicer | Slicer 4.13.0-2021-08-13 | Software: 3D Slicer image computing platform |
| Adobe Illustrator | Adobe | Adobe Illustrator 2021 | Software |
| Amiodarone | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | PZN: 4599382 | 3- 5 mg/ kg, 150 mg/ 3 ml |
| Amplatz ultra-stiff guidewire | COOK MEDICAL LLC, USA | Reference Part Number:THSF-35-145-AUS | 0.035 inch, 145 cm |
| Anesthetic device platform | Drägerwerk AG & Co. KGaA | 8621500 | Dräger Atlan A350 |
| ARROW Berman Angiographic Balloon Catheter | Teleflex Medical Europe Ltd | LOT: 16F16M0070 | 5Fr, 80cm (X) |
| Butorphanol | Richter Pharma AG | Vnr531943 | 0.4mg/kg |
| C-Arm | BV Pulsera, Philips Heathcare, Eindhoven, The Netherlands | CAN/CSA-C22.2 NO.601.1-M90 | Medical electral wquipment |
| Crimping tool | Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA | 9600CR | Crimper |
| CT | Siemens Healthcare GmbH | − | CT platform |
| Dilator | Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA | 9100DKSA | 14- 22 Fr |
| Ethicon Suture | Ethicon | LOT:MKH259 | 4- 0 smooth monophilic thread, non-resorbable |
| Ethicon Suture | Ethicon | LOT:DEE274 | 3-0, 45 cm |
| Fast cath hemostasis introducer | ST. JUDE MEDICAL Minnetonka MN | LOT Number: 3458297 | 11 Fr |
| Fentanyl | Janssen-Cilag Pharma GmbH | DE/H/1047/001-002 | 0.01mg/kg |
| Fragmin | Pfizer Pharma GmbH, Berlin, Germany | PZN: 5746520 | Dalteparin 5000 IU/ d |
| Functional screen | BV Pulsera, Philips Heathcare, Eindhoven, The Netherlands | System ID: 44350921 | Medical electral wquipment |
| Glycopyrroniumbromid | Accord Healthcare B.V | PZN11649123 | 0.011mg/kg |
| Guide Wire M | TERUMO COPORATION JAPAN | REF*GA35183M | 0.89 mm, 180 cm |
| Hemochron Celite ACT | International Technidyne Corporation, Edison, USA | NJ 08820-2419 | ACT |
| Heparin | Merckle GmbH | PZN: 3190573 | Heparin-Natrium 5.000 I.E./0,2 ml |
| Hydroxyethyl starch (Haes-steril 10 %) | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | ATC Code: B05A | 500 ml, 30 ml/h |
| Imeron 400 MCT | Bracco Imaging | PZN00229978 | 2.0–2.5 ml/kg, Contrast agent |
| Isoflurane | CP-Pharma Handelsges. GmbH | ATCvet Code: QN01AB06 | 250 ml, MAC: 1 % |
| Jonosteril Infusionslösung | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | PZN: 541612 | 1000 ml |
| Ketamine | Actavis Group PTC EHF | ART.-Nr. 799-762 | 2–5 mg/kg/h |
| Meloxicam | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | M21020A-09 | 20 mg/ mL, 50 ml |
| Midazolam | Hameln pharma plus GMBH | MIDAZ50100 | 0.4mg/kg |
| MRI | Philips Healthcare | − | Ingenia Elition X, 3.0T |
| Natriumchloride (NaCl) | B. Braun Melsungen AG | PZN /EAN:04499344 / 4030539077361 | 0.9 %, 500 ml |
| Pigtail catheter | Cordis, Miami Lakes, FL, USA | REF: 533-534A | 5.2 Fr 145 °, 110 cm |
| Propofol | B. Braun Melsungen AG | PZN 11164495 | 20mg/ml, 1–2.5 mg/kg |
| Propofol | B. Braun Melsungen AG | PZN 11164443 | 10mg/ml, 2.5–8.0 mg/kg/h |
| Safety IV Catheter with Injection port | B. Braun Melsungen AG | LOT: 20D03G8346 | 18 G Catheter with Injection port |
| Sulbactam- ampicillin | Pfizer Pharma GmbH, Berlin, Germany | PZN: 4843132 | 3 g, 2.000 mg/ 1.000 mg |
| Sulbactam/ ampicillin | Instituto Biochimico Italiano G Lorenzini S.p.A. – Via Fossignano 2, Aprilia (LT) – Italien | ATC Code: J01CR01 | 20 mg/kg, 2 g/1 g |
| Surgical Blade | Brinkmann Medical ein Unternehmen der Dr. Junghans Medical GmbH | PZN: 354844 | 15 # |
| Surgical Blade | Brinkmann Medical ein Unternehmen der Dr. Junghans Medical GmbH | PZN: 354844 | 11 # |
| Suture | Johnson & Johnson | Hersteller Artikel Nr. EH7284H | 5-0 polypropylene |
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