Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Получение смежных бизазиридинов для региоселективных реакций открытия кольца

Published: July 28, 2022 doi: 10.3791/64019
Automatic Translation
1, 1, 2, 1
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Смежные бисазиридины, содержащие неактивированные и активированные азиридины, синтезировали асимметричными органокаталитическими азиридинами и затем подвергали хемоселективным реакциям открытия кольца в кислых или основных условиях. Неактивированное кольцо азиридина открывается с меньшим количеством реакционноспособных нуклеофилов в кислых условиях, тогда как активированное азиридиновое кольцо открывается с большим количеством реакционноспособных нуклеофилов в основных условиях.

Abstract

Азиридины, класс реакционноспособных органических молекул, содержащих трехчленное кольцо, являются важными синтонами для синтеза большого разнообразия функционализированных азотсодержащих соединений-мишеней через региоконтролируемое кольцевое открытие С-замещенных азиридинов. Несмотря на огромный прогресс в синтезе азиридина за последнее десятилетие, доступ к смежным бисазиридинам эффективно остается трудным. Поэтому мы были заинтересованы в синтезе смежных бисазиридинов, несущих электронно разнообразный набор N-заместителей за пределами единой базы азиридина для региоселективных реакций открытия кольца с различными нуклеофилами. В этом исследовании хиральные смежные бисазиридины получали органокаталитическим асимметричным азиридированием хирального (E)-3-((S)-1-((R)-1-фенилэтил)азиридина-2-ил)акрилальдегида с N-Ts-O-тозилом или N-Boc-O-тозилгидроксиламином в качестве источника азота в присутствии (2S)-[дифенил(триметилсилокси)метил]пирролидина в качестве хирального органокатализатора. Здесь также демонстрируются репрезентативные примеры региоселективных реакций открытия кольца смежных бисазиридинов с различными нуклеофилами, такими как сера, азот, углерод и кислород, и применение смежных бисазиридинов к синтезу мультизамещенных хиральных пирролидинов путем Гидрирования, катализируемого Pd.

Introduction

Рациональное проектирование малых органических молекул с разнообразными реакционноспособными участками, которые точно контролируют селективность продукта, является ключевой целью в современном органическом синтезе и зеленой химии 1,2,3,4,5,6,7,8. Для достижения этой цели нас заинтересовал модульный синтез азиридинов. Азиридины представляют интерес для большинства химиков-органиков из-за их структурно важной структуры9 с электронно разнообразным набором N-заместителей, которые могут привести к региоселективным реакциям открытия кольца с несколькими нуклеофилами 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, и различные фармакологические действия, такие как противоопухолевые, противомикробные и антибактериальные свойства. Несмотря на достижения в химии азиридина, неактивированный азиридин и активированный азиридин имеют независимые синтезы и реакции открытия кольца в литературе20.

Поэтому мы стремились синтезировать смежные бисазиридины, содержащие как неактивированные, так и активированные азиридины. Эти смежные бисазиридины могут быть использованы для систематической рационализации хемоселективной картины открытия кольца на основе следующих электронных свойств двух различных азиридинов и их реакционной способности к нуклеофилам 20,21,22,23,24: а) активированных азиридинов, в которых электрон-замещающие вещества конъюгативно стабилизируют отрицательный заряд на азоте, легко реагируют с несколькими нуклеофилами в допускать кольцевые вскрытия изделий; б) неактивированные азиридины, в которых азот связан с электрон-донорными заместителями, значительно инертны по отношению к нуклеофилам; следовательно, требуется стадия предварительной активации с подходящим активатором (главным образом кислотами Brønsted или Lewis), чтобы обеспечить открытие кольца продуктов с высокой урожайностью 20,21,25,26.

В настоящем исследовании описывается рациональное проектирование смежных бисазиридинов в качестве хиральных строительных блоков посредством органокатализа без переходных металлов и синтеза разнообразных богатых азотом молекул с использованием инструментов прогнозного моделирования для реакций открытия колец бисазиридинов. Это исследование направлено на стимулирование продвижения практических методов построения обогащенных азотом биологически активных соединений и природных продуктов и полимеризации азиридинов.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Подробная информация обо всех синтезированных продуктах (1-5), включая структуру, полные спектры ЯМР, оптическую чистоту и данные HRMS-MALDI, приведена в дополнительном файле 1.

1. Синтез 3-(азиридин-2-ил)акрилальдегида (1а)

  1. Пламя сушит колбу с круглым дном объемом 50 мл, оснащенную мешалкой и перегородкой в вакуумных условиях. Охладите его до комнатной температуры, заполнив газом аргона.
  2. В колбу добавляют безводный толуол (19 мл) и (R)-1-(R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбальдегид (1,00 г, 5,71 ммоль) (см. Таблицу материалов). Затем перемешайте раствор в течение 1 мин.
  3. В перемешиваемый раствор добавляют (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегид (2,08 г, 6,85 ммоль) (см. Таблицу материалов).
  4. Нагревайте реакционную смесь при 60 °C в течение 18 ч. Затем охладите реакционную смесь до комнатной температуры и удалите летучий растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении.
  5. Мониторинг хода реакции с помощью TLC с использованием этилацетата:гексанов (1:6 v/v, Rf = 0,25) в качестве элюента.
  6. Очищают сырой продукт с помощью силикагелевой флэш-хроматографии этилацетатом:гексанами (1:6 v/v) в качестве элюента для выделения чистого продукта 1a (см. Дополнительный файл 1) в виде желтой жидкости.
  7. Подтвердите продукт с помощью ЯМР и поляриметрических измерений (см. шаги 8 и 9 для методов измерения).

2. Синтез смежного бисазиридина (2а)

  1. Пламя сушит колбу с круглым дном объемом 50 мл с перемешивающим стержнем и перегородкой в вакуумных условиях. Охладите его до комнатной температуры, заполнив газом аргона.
  2. Добавьте в колбу безводный этилацетат (3 мл) и 1а (стадия 1,6, 201 мг, 1,0 ммоль), а затем перемешайте раствор в течение 1 мин.
  3. Добавляют катализатор (S)-2-(дифенил((триметилсилил)окси)метил)пирролидин (BS, см. Таблицу материалов) (0,02 мл, 7 моль%) к смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.
  4. Добавьте в реакционную смесь 316 мг, 1,10 ммоль трет-бутилтозилоксикарбамата (BocNHOTs, см. Таблицу материалов) и 123 мг, 1,50 ммоль ацетата натрия и перемешайте в течение 24 ч.
  5. Мониторинг хода реакции с помощью TLC с использованием диэтилового эфира:гексанов (1:4 в/об, Rf = 0,27) в качестве элюента.
  6. Экстрагируют реакционную смесь с этилацетатом (3 х 50 мл) в сепараторной воронке.
  7. Высушите комбинированный органический слой над безводным Na2SO4, процедите и сконцентрируйте в вакууме.
  8. Очищают полученный сырой продукт методом флэш-хроматографии на силикагеле с диэтиловым эфиром:гексанами (1:4 v/v) в качестве элюента для выделения чистого продукта 2a (см. Дополнительный файл 1) в виде желтой жидкости.
  9. Подтвердите продукт с помощью ЯМР и поляриметрических измерений (см. шаги 8 и 9).

3. Синтез соединения 3

  1. Пламя сушит колбу с круглым дном объемом 50 мл с перемешивающим стержнем и перегородкой в вакуумных условиях. Охладите его до комнатной температуры, заполнив газом аргона.
  2. Добавьте безводный метанол (11 мл) и альдегид 2а (стадия 2,8, 1,00 г, 3,16 ммоль) [или 2b (1,17 г, 3,16 ммоль, см. Дополнительный файл 1)] в колбу, а затем перемешайте раствор в течение минуты.
  3. Добавьте NaBH4 (95 мг, 2,53 ммоль) в перемешанный раствор.
  4. Перемешивайте реакционную смесь при 0 °C в течение 1 ч.
  5. Мониторинг хода реакции с помощью TLC с использованием этилацетата:гексанов (1:4 v/v, Rf = 0,27) в качестве элюента.
  6. Через 1 ч закаляют реакционную смесь дистиллированной водой и экстрактом с этилацетатом (3 х 50 мл) в сепараторной воронке.
  7. Высушите комбинированный органический слой над безводным Na2SO4, процедите и сконцентрируйте в вакууме.
  8. Очищают сырой остаток с помощью силикагелевой флэш-хроматографии этилацетатом:гексанами (1:4 v/v) в качестве элюента для выделения чистых продуктов 3a [или 3b] (см. Дополнительный файл 1) в виде желтой жидкости.
  9. Подтвердите продукт с помощью ЯМР и поляриметрических измерений (см. шаги 8 и 9).

4. Синтез соединения 4

  1. Пламя сушит колбу с круглым дном объемом 50 мл с перемешивающим стержнем и перегородкой в вакуумных условиях. Охладите его до комнатной температуры, заполнив газом аргона.
  2. Добавьте безводный дихлорметан (11 мл) и спирт 3а (стадия 3,8, 1,00 г, 3,14 ммоль) [или 3b (1,17 г, 3,14 ммоль)] в колбу, а затем перемешайте раствор в течение минуты.
  3. В перемешиваемый раствор добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBSCl, 520 мг, 3,45 ммоль) и имидазол (427 мг, 6,28 ммоль) (см. Таблицу материалов).
  4. Перемешайте реакционную смесь при 0 °C в течение 18 ч.
  5. Мониторинг хода реакции с помощью TLC с использованием этилацетата:гексанов (1:4 v/v, Rf = 0,26) в качестве элюента.
  6. Через 18 ч закаляют реакционную смесь деионизированной водой и экстрактом с метиленхлоридом (3 х 50 мл) в сепараторной воронке.
  7. Высушите комбинированный органический слой над безводным сульфатом натрия, процедите, а затем сконцентрируйте под пониженным давлением.
  8. Очищают сырой остаток с помощью силикагелевой флэш-хроматографии этилацетатом:гексанами (1:4 v/v) в качестве элюента для выделения чистых продуктов 4a [или 4b] (см. Дополнительный файл 1) в виде желтой жидкости.
  9. Подтвердите продукт с помощью ЯМР и поляриметрических измерений.

5. Селективное кольцевое открытие неактивированных азиридинов: синтез 5d

  1. Пламя сушит колбу с круглым дном объемом 50 мл с перемешивающим стержнем и перегородкой в вакуумных условиях. Охладите его до комнатной температуры, заполнив газом аргона.
  2. Добавляют в колбу 3b (стадия 4.2, 100 мг, 0,27 ммоль) и уксусную кислоту (0,12 мл, 2.14 ммоль), а затем перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 5 ч.
  3. Мониторинг хода реакции с помощью TLC с использованием этилацетата:гексанов (2:3 v/v, Rf = 0,28) в качестве элюента.
  4. Через 5 ч удалить уксусную кислоту в вакууме.
  5. Очищают сырой остаток с помощью силикагелевой флэш-хроматографии этилацетатом:гексанами (2:3 v/v) в качестве элюента для выделения чистого продукта 5d (см. Дополнительный файл 1) в виде желтой жидкости.
  6. Подтвердите продукт с помощью ЯМР и поляриметрических измерений.

6. Селективное кольцевое открытие активированных азиридинов: синтез 5f

  1. Пламя сушит колбу с круглым дном объемом 50 мл с перемешивающим стержнем и перегородкой в вакуумных условиях. Охладите его до комнатной температуры, заполнив газом аргона.
  2. Добавляют безводный метанол (8 мл) и 4b (стадия 4.8, 100 мг, 0,21 ммоль) в колбу, а затем перемешивают раствор в течение 1 мин.
  3. Добавьте NaN3 (39 мг, 0,6 ммоль) и NH4Cl (21 мг, 0,41 ммоль) вH2O(1 мл) к вышеуказанному раствору.
  4. Перемешайте реакционную смесь при 0 °C в течение 4 ч.
  5. Мониторинг хода реакции с помощью TLC с использованием этилацетатат:гексанов (1:4 v/v, Rf = 0,30) в качестве элюента.
  6. Через 4 ч закаляют реакционную смесь сН2Ои экстракт с этилацетатом (3 х 50 мл) в сепараторной воронке.
  7. Высушите комбинированный органический слой над безводным Na2SO4, процедите и сконцентрируйте в вакууме.
  8. Очищают сырой остаток с помощью силикагелевой флэш-хроматографии этилацетатом:гексанами (1:4 v/v) в качестве элюента для выделения чистого продукта 5f (см. Дополнительный файл 1) в виде желтой жидкости.
  9. Подтвердите продукт с помощью ЯМР и поляриметрических измерений.

7. Pd-катализируемое гидрирование смежных азиридинов: синтез 5 ч

  1. Пламя сушит колбу с круглым дном объемом 50 мл с перемешивающим стержнем и перегородкой в вакуумных условиях. Охладите его до комнатной температуры, заполнив газом аргона.
  2. Добавьте в колбу безводный метанол (5 мл), 2b (стадия 3,2, 100 мг,0,27ммоль), Boc 2 O (70 мг, 0,32 ммоль) и 20% Pd(OH)2/C (37 мг).
  3. Перемешайте смесь при H2 атмосферы (баллон, 1 атм) при комнатной температуре в течение 12 ч.
  4. Мониторинг хода реакции с помощью TLC с использованием этилацетата:гексанов (2:3 v/v, Rf = 0,29) в качестве элюента.
  5. Процедите реакционную смесь через коммерчески доступную целитовую прокладку (см. Таблицу материалов) и промыть метанолом.
  6. Выпаривают в вакууме фильтрата и очищают остаток с помощью силикагелевой флэш-хроматографии с этилацетатом:гексанами (2:3 v/v) в качестве элюента для выделения чистого продукта 5h (см. Дополнительный файл 1) в виде бесцветной жидкости.
  7. Подтвердите продукт с помощью ЯМР и поляриметрических измерений.

8. Поляриметрический анализ

  1. Подготовьте соответствующее количество образца (~100 мг) для измерения.
  2. Подготовленный образец растворяют в CHCl3 (c 0,05-1,00).
  3. Перенесите раствор образца в пробную камеру, убедившись, что в ней нет пузырьков воздуха
    [ø = 1,8 мм, l = 10-1 м].
  4. Загрузите пробоотборную камеру в поляриметрический прибор (см. Таблицу материалов) и проверьте ориентацию камеры.
  5. Установите значение 0 в качестве щелчка нуля в разделе «Управление».
  6. Измерьте удельное вращение CHCl3 для заготовки.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Источник света: Na; λ = 589 нм; Д.И.Т.: 5 с; время цикла: 5; интервал цикла: 5 с; температура: 20 °C.
  7. Измерьте удельное вращение раствора образца при постоянной температуре.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Источник света: Na; λ = 589 нм; Д.И.Т.: 5 с; время цикла: 5; интервал цикла: 5 с; температура: 20 °C.
  8. Измерьте удельное вращение раствора образца три раза таким же образом, чтобы получить среднее значение.
  9. Рассчитайте удельное вращение, используя следующее уравнение27:
    Equation 1
    α = наблюдаемое вращение (градусы), c = концентрация (г/мл), l = длина пути (10-1 м).

9. ЯМР-анализ 1H и 13C

  1. Приготовьте приблизительно 0,6-1,0 мл растворителя ЯМР (CDCl3).
  2. Растворить ~50 мг образца в растворителе в концентрации 0,02 М для 1Ч ЯМР и 0,05 М для измерений ЯМР при 13С.
  3. Переложите образец раствора в ЯМР-трубку с помощью пипетки Пастера.
  4. Загрузите трубку в прибор ЯМР (см. Таблицу материалов).
    ПРИМЕЧАНИЕ: Измерения ЯМР проводились с использованием спектрометров 400 МГц или 500 МГц. Число спина: 16 (1Ч ЯМР), 256 или 512 (13С ЯМР); время измерения: 10 мин (1Ч ЯМР), 20 или 30 мин (13С ЯМР)].
  5. Запишите спектры ЯМР и проанализируйте данные.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Ссылка химического сдвига спектра на сигнал CDCl3 [δ (1-hЯМР-спектр) = 7,26 ppm; δ (13C ЯМР-спектр) = 77,0 ppm)].

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Для исследования достижимости получения смежного бисазиридина (E)-3-((S)-1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-ил)акрилальдегид (1a) впервые синтезировали в качестве модельного субстрата в соответствии с процедурой, упомянутой на этапе 1 (фиг.1)28.

Figure 1
Рисунок 1: Синтез 1а в качестве модельной подложки. Продукт 1а синтезировали из (R)-1-((R)-1-фенилэтил)азиридина-2-карбальдегида с использованием (трифенилфосфоранилендена)ацетальдегида в качестве реагента. Эта цифра взята из Mao et al.28 и Rhee et al.52. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

После этого азиридирование 1а проводили для получения смежных бисазиридинов (2а и 2b) при следующих оптимальных условиях реакции 29,30,31,32,33,34,35 (стадия 2 и фиг.2): а ) Для синтеза 2а: 1а (1,0 ммоль), катализаторА BS (7 моль%), BocNHOTs в качестве источника азота (эквивалент 1,1), NaOAc в качестве основания (эквивалент 1,5), EtOAc (0,3 М) в течение 24 ч при комнатной температуре; б) Для синтеза 2b: 1a (1,0 ммоль), катализатора BS (7 моль%), ЦНХОЦ в качестве источника азота (эквивалент 1,1), NaOAc в качестве основания (эквивалент 1,5), ТГФ (0,3 М) в течение 7 ч при комнатной температуре.

Figure 2
Рисунок 2: Синтез смежных бисазиридинов (2a и 2b). Продукты 2a и 2b синтезировали из 1a в два этапа, используя BS в качестве катализатора на первой стадии и BocNHOTs или TsNHOTs в качестве реагента на второй стадии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

После конструирования энантиообогащенных бисазиридинов, несущих неактивированные и активированные фрагменты азиридина, различные обогащенные азотом молекулы (5a-g) получали с помощью региоселективных реакций открытия кольца с различными нуклеофилами. Репрезентативные примеры реакций открытия колец бисазиридинами обобщены в таблице 1.

Таблица 1: Региоселективное кольцевое открытие бисазиридинов с различными нуклеофилами. Эта таблица взята из Rhee et al.52. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить эту таблицу.

В присутствии кислоты ЛьюисаZnCl2, атома серы 1-фенил-5-меркаптотетразола и в кислых средах NH4Cl, амин анилина атакует менее затрудненный атом С3 азиридинов 3b и 4b, чтобы получить соответствующие продукты 5a и 5b, соответственно 36,37,38,39,40,41,42 (Таблица 1 , записи 1 и 2). Продукт 5с синтезировали, когда атом азота N-метиленаминаэквивалента 43, который был получен из 1,3,5-триэтилгексагидро-1,3,5-триазина в присутствии ZnBr2 в качестве катализатора, атакует неактивированный азиридин над нереактированным активированным азиридином 3b с последующей реакцией закрытия кольца (таблица 1 , запись 3). Удивительно, но региохимический контроль в кольцевом раскрытии неактивированных азиридинов может быть достигнут путем выбора соответствующей N-защитной группы, такой как Ts или Boc-группа на активированных азиридинах (таблица 1, записи 4 и 5). Предположительно, дифференциальная картина открытия кольца может быть отнесена к геометрии режимов активации при протонировании (т.е. вторичных взаимодействиях) (рис. 3). Вторичное взаимодействие между атомом азота неактивированного азиридина и соседним атомом азота сульфаниламида в положении C2' могло произойти, создав стерически перегруженную хиральную среду; последующая нуклеофильная атака ацетата на менее затрудненный атом С3 44,45,46 привела бы к образованию кинетического продукта 5d (табл. 1, запись 4). С другой стороны, вторичное взаимодействие между протоном иона азиридия и карбонильным кислородом может включать в себя построение более гибкого и менее стерически перегруженного обстоятельства, приводящего к образованию термодинамического продукта 5eпосредством нуклеофильной атаки 20,21,22,23,24,25,26 ацетата на более замещенном атоме С2 (таблица 1, запись 5). Примечательно, что различные нуклеофилы, такие как S, N, C и O, благоприятно атаковали неактивированный азиридин в умеренно кислых условиях (таблица 1, записи 1-5). 

Figure 3
Рисунок 3: Правдоподобные вторичные взаимодействия для селективных реакций открытия кольца смежных бисазиридинов. (А) Нуклеофильная атака ацетата на менее затрудненный атом С3 привела бы к образованию кинетических продуктов 5d. (B) Нуклеофильная атака ацетата на более замещенный атом C2 привела бы к образованию термодинамического продукта 5e. Эта цифра взята из Rhee et al.52. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Селективная реакция открытия кольца N-Ts-защищенного азиридина может быть выполнена с азидом (N3ˉ), чтобы получить желаемый продукт 5f, поскольку азид обеспечивает доступ к менее затрудненному атому C3' 47,48,49 (таблица 1, запись 6). Кроме того, изоксазолин N-оксид 5g синтезировали путем образования β-гидрокси-α-нитроэфира и последовательной нуклеофильной атаки атома кислорода нитроната на атом C3' активированного азиридинового кольца, в то время как смежный бисазиридинилальдегид реагировали с этилнитроацетатом и имидазолом50 (таблица 1, запись 7). Примечательно, что предпочтительные реакции открытия колец активированных фрагментов азиридина происходили в основных условиях (таблица 1, записи 6 и 7).

В присутствии Pd(OH)2/C,H2 (1 атм) и Boc2O смежный бисазиридинилальдегид легко превращали в мультизамещенное хиральное пирролидиновое соединение через 5 ч посредством следующих последовательных реакций51 (таблица 1, запись 8 и фиг.4).

Figure 4
Рисунок 4: Схематическая иллюстрация синтеза хирального пирролидина. Эта цифра была изменена по сравнению с Rhee et al.52. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Данные о характеристиках продукции
Некоторые важные пики в спектральных данных ЯМР 1H (рисунок 5, рисунок 6, рисунок 7, рисунок 8, рисунок 9, рисунок 10 и рисунок 11) соединений следующие. Пик альдегидного водорода появляется на уровне ≥9,00 ppm. Пики алкеновых водородов появляются в диапазоне 5,00-7,00 ppm. Пики водорода азиридина появляются при ≤3,50 ppm. В случае бисазиридина водороды появляются индивидуально. Как правило, пики водородов других алкильных групп появляются при ≤3,00 ppm. В случае Boc и TBS пики водорода, как правило, неподвижны и появляются в виде синглетов при ≤2,00 ppm. В случае соединения, открывающего кольца бисазиридина, пики водорода алкильной группы появляются индивидуально. Вся информация о продуктах представлена в дополнительном файле 1 (полные спектры ЯМР, оптическая чистота и данные HRMS-MALDI).

Остальные спектральные данные ЯМР продуктов, показанных в таблице 1 , включены в дополнительный файл 1 (5a-c, 5e и 5g).

Figure 5
Рисунок 5: Спектральные данные для 1a: (A) 1H ЯМР спектр. (B) Спектр ЯМР 13С. Заметные пики в спектре ЯМР 1Ч: пики в 6,56 и 6,38 ppm соответствуют алкеновым водородам между азиридином и альдегидом. Более того, пик в 9,47 ppm соответствует альдегидному водороду. Эта цифра взята из Mao et al.28. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Figure 6
Рисунок 6: Спектральные данные для 2a: (A) 1H ЯМР спектр. (B) Спектр ЯМР 13С. Заметные пики в спектре ЯМР 1H: пик в 9,16 ppm указывает на то, что альдегид остается нетронутым. Пик в 1,48 ppm соответствует водородам Boc. По сравнению с спектральными данными 1а пики алкеновых водородов исчезли; однако пики генерируемого азиридинового водорода обнаруживаются в диапазоне 1,25-1,72 ppm. Эта цифра взята из Rhee et al.52. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Figure 7
Рисунок 7: Спектральные данные для 3a: (A) 1H ЯМР спектр. (B) Спектр ЯМР 13С. Заметные пики в спектре ЯМР 1Ч: Пик при 1,42 ppm соответствует водородному спирту в этиловом спирте, прилегающем к азиридину, что указывает на то, что альдегид в 2a был восстановлен до этилового спирта . Более того, пики в 4,00 и 3,54 ppm представляют собой метиленовый водород в этиловом спирте. Эта цифра взята из Rhee et al.52. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Figure 8
Рисунок 8: Спектральные данные для 4a: (A) 1H ЯМР спектр. (B) Спектр ЯМР 13С. Заметные пики в спектре ЯМР 1Ч: пики при 0,90 и 0,07 ppm соответствуют водородам TBS. Эта цифра взята из Rhee et al.52. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Figure 9
Рисунок 9: Спектральные данные для 5d: (A) 1H ЯМР спектр. (B) Спектр ЯМР 13С. Заметные пики в спектре ЯМР 1H: пик при 2,13 ppm соответствует метиловым водородам ацетата. Пики при 4,43 и 4,15 ppm соответствуют метиленовым водородам, прилегающим к ацетату, образующимся после открытия кольца азиридина уксусной кислотой. Таким образом, пики в 2,13, 3,11, 4,15 и 4,43 ppm являются прямым свидетельством реакции открытия кольца. Эта цифра взята из Rhee et al.52. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Figure 10
Рисунок 10: Спектральные данные для 5f: (A) 1H ЯМР спектр. (B) Спектр ЯМР 13С. Заметные пики в спектре ЯМР 1Ч: пик в 4,95 ppm соответствует аминовому протону. Пик при 3,72 ppm соответствует водороду, присоединенному к углероду, связанному с азидом. Эти пики являются прямым свидетельством кольцевого открытия азиридина, несущего группу -Ts нуклеофиломN3ˉ. Эта цифра взята из Rhee et al.52. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Figure 11
Рисунок 11: Спектральные данные для 5h: (A) 1H ЯМР спектр. (B) Спектр ЯМР 13С. Заметные пики в спектре ЯМР 1H: пики в 1,70, 1,99, 3,32, 3,45 и 3,65 ppm соответствуют водородам пирролидина. Пик аминного протона, прилегающий к группе -Ts, перекрывается с другими фенильными группами при 7,30 ppm. Эти пики демонстрируют открытие колец и гидрирование бисазиридина и последующее образование новых циклических соединений. Эта цифра взята из Rhee et al.52. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Дополнительный файл 1: Структура, спектры ЯМР, оптическая чистота и данные HRMS-MALDI синтетизированных продкутов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Образование неразделимой смеси диастереомеров изредка наблюдалось в ходе органокаталитического азиридирования хирального 3-[1-(1-фенилэтил)азиридина-2-ил)]акрилальдегида, когда в качестве источника азота использовали N-Boc-O-тозил или N-Ts-O-тозилгидроксиламин. Кроме того, выход смежного продукта бисазиридина снижался, когда количество диарилсилового эфира пролинола в качестве катализатора увеличивалось с 7 моль% до 20 моль%47,48,49. Более того, мы заметили явления «совпадающих» и «несоответствующих» пар между хиральной конформацией субстрата (в частности, N-(1-фенилэтил)азиридиновой фрагментацией) и хиральным органокатализатором. Однако вышеупомянутые проблемы могут быть решены путем интенсивного исследования жизненно важных параметров, таких как загрузка катализатора, растворитель, источник азота и выбор стереохимически настроенного N-(1-фенилэтил)азиридина.

В этом контексте критическим этапом является подход, который использует селективное кольцевое открытие смежных бисазиридинов, несущих неактивированные и активированные фрагменты азиридина с различными нуклеофилами для доступа к молекулам, богатым хиральным азотом, в кислых или основных условиях.

На сегодняшний день распространенный метод региоселективного кольцевого вскрытия азиридина, о котором сообщается в литературе, фокусируется либо на неактивированном азиридине, либо на активированном азиридине 14,17,19,20,21,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41. Однако в этом исследовании мы впервые описали рациональную конструкцию смежного бисазиридина, содержащего как активированные, так и неактивированные азиридины, и подвергли его регио- и стереоселективному кольцевому раскрытию с различными нуклеофилами. К числу характерных особенностей нынешнего подхода относятся: а) появление смежных азиридинов в виде небольших хиральных строительных блоков, которые представляют большой интерес в силу широкого применения их структурных мотивов; b) контроль региоселективности для реакции открытия кольца и стереоселективных химических превращений, которые могут улучшить выход продукта и создать более экологичный процесс; и с) синтез разнообразных молекул, богатых азотом, с использованием инструментов прогнозного моделирования для селективных кольцевых отверстий.

Настоящий протокол может быть использован для разработки практических методов синтеза обогащенных азотом биологически активных соединений и природных продуктов.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Авторам нечего раскрывать.

Acknowledgments

Это исследование было поддержано грантом Корейского института фундаментальных наук (Национальный исследовательский центр объектов и оборудования), финансируемым Министерством образования (2022R1A6C101A751). Эта работа также была поддержана грантами Национального исследовательского фонда Кореи (NRF) (2020R1A2C1007102 и 2021R1A5A6002803).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Anastas, P. T., Warner, J. C. Principles of green chemistry. Green Chemistry: Theory and Practice. 29, Oxford University Press. (1998).
  2. Sheldon, R. A., Arends, I. W. C. E., Hanefeld, U. Green Chemistry and Catalysis. , Wiley. (2007).
  3. Trost, B. M. The atom economy-a search for synthetic efficiency. Science. 254 (5037), 1471-1477 (1991).
  4. Sheldon, R. A. The E factor: fifteen years on. Green Chemistry. 9 (12), 1273-1283 (2007).
  5. Li, C. J., Trost, B. M. Green chemistry for chemical synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (36), 13197-13202 (2008).
  6. Sheldon, R. A. Fundamentals of green chemistry: efficiency in reaction design. Chemical Society Reviews. 41 (4), 1437-1451 (2012).
  7. Marion, P., et al. Sustainable chemistry: how to produce better and more from less. Green Chemistry. 19 (21), 4973-4989 (2017).
  8. Sheldon, R. A. The E factor 25 years on: the rise of green chemistry and sustainability. Green Chemistry. 19 (1), 18-43 (2017).
  9. Dembitsky, V. M., Terent'ev, A. O., Levitsky, D. O. Aziridine alkaloids: origin, chemistry and activity. Natural Products. , 977-1006 (2013).
  10. Ham, G. E. Activated aziridines. I. Reaction of anilines with O-ethyl-N,N-ethyleneurethane. mechanism and Hammett ρ-constant. Journal of Organic Chemistry. 29 (10), 3052-3055 (1964).
  11. Tanner, D. Chiral aziridine-their synthesis and use in stereoselective transformations. Angewandte Chemie International Edition. 33 (6), 599-619 (1994).
  12. Atkinson, R. S. 3-Acetoxyaminoquinazolinones (QNHOAc) as aziridinating agents: ring-opening of N-(Q)-substituted aziridines. Tetrahedron. 55 (6), 1519-1559 (1999).
  13. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  14. Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 14 (66), 2549-2560 (2010).
  15. Ohno, H. Synthesis and applications of vinylaziridines and ethynylaziridines. Chemical Reviews. 114 (16), 7784-7814 (2014).
  16. Callebaut, G., Meiresonne, T., De Kimpe, N., Mangelinckx, S. Synthesis and reactivity of 2-(carboxymethyl) aziridine derivatives. Chemical Reviews. 114 (16), 7954-8015 (2014).
  17. Ghosal, N. C., et al. Organocatalysis by an aprotic imidazolium zwitterion: Regioselective ring-opening of aziridines and applicable to gram scale synthesis. Green Chemistry. 18 (2), 565-574 (2016).
  18. Rai, V. K., Rai, P. K., Bajaj, S., Kumar, A. An unprecedented synthesis of γ-lactams via mercaptoacetylation of aziridines in water. Green Chemistry. 13 (5), 1217-1223 (2011).
  19. Srivastava, V. P., Yadav, L. D. S. The first example of ring expansion of N-tosylaziridines to 2-aroyl-N-tosylazetidines with nitrogen ylides in an aqueous medium. Green Chemistry. 12 (8), 1460-1465 (2010).
  20. Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  21. Ha, H. J., Jung, J. H., Lee, W. K. Application of regio-and stereoselective functional group transformations of chiral aziridine-2-carboxylates. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  22. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-membered Heterocycles by Ring Expansion: Aza-, Oxa- and Thiaheterocyclic Small-Ring Systems. 1st ed. , Springer International Publishing. Cham. (2016).
  23. Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and absolute stereochemical assignment of microgrewiapine A and its stereoisomers. Journal of Organic Chemistry. 84 (1), 94-103 (2019).
  24. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  25. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  26. Głowacka, I. E., Trocha, A., Wróblewski, A. E., Piotrowska, D. G. N-(1-Phenylethyl) aziridine-2-carboxylate esters in the synthesis of biologically relevant compounds. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 15 (1), 1722-1757 (2019).
  27. JoVE. Organic Chemistry II. Polarimeter. JoVE Science Education Database. , JoVE. Cambridge, MA. (2022).
  28. Mao, H., et al. Preparation of chiral contiguous epoxyaziridines and their regioselective ring-opening for drug syntheses. Chemistry-A European Journal. 24 (10), 2370-2374 (2018).
  29. Vesely, J., Ibrahem, I., Zhao, G. L., Rios, R., Córdova, A. Organocatalytic enantioselective aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Angewandte Chemie International Edition. 11 (46), 778-781 (2007).
  30. Arai, H., et al. Enantioselective aziridination reaction of α,β-unsaturated aldehydes using an organocatalyst and tert-butyl N-arenesulfonyloxycarbamates. Tetrahedron Letters. 50 (26), 3329-3332 (2009).
  31. Desmarchelier, A., et al. Organocatalyzed aziridination of α-branched enals: enantioselective synthesis of aziridines with a quaternary stereocenter. European Journal of Organic Chemistry. 20 (2011), 4046-4052 (2011).
  32. Jiang, H., Halskov, K. S., Johansen, T. K., Jørgensen, K. A. Deracemization of axially chiral α,β-unsaturated aldehydes through an amino-catalyzed symmetry-making-symmetry-breaking cascade. Chemistry-A European Journal. 17 (14), 3842-3846 (2011).
  33. Deiana, L., et al. Catalytic asymmetric aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Chemistry-A European Journal. 17 (28), 7904-7917 (2011).
  34. Molnár, I. G., Tanzer, E. M., Daniliuc, C., Gilmour, R. Enantioselective aziridination of cyclic enals facilitated by the fluorine-iminium Ion gauche effect. Chemistry-A European Journal. 20 (3), 794-800 (2014).
  35. Nemoto, T., et al. Enantioselective synthesis of (R)-Sumanirole using organocatalytic asymmetric aziridination of an α,β-unsaturated aldehyde. Tetrahedron: Asymmetry. 25 (15), 1133-1137 (2014).
  36. Sim, T. B., et al. A novel synthesis of 5-functionalized oxazolidin-2-ones from enantiomerically pure 2-substituted N-[(R)-(+)-α-methylbenzyl] aziridines. Journal of Organic Chemistry. 68 (1), 104-108 (2003).
  37. Silva, M. A., Goodman, J. M. Aziridinium ring opening: a simple ionic reaction pathway with sequential transition states. Tetrahedron Letters. 46 (12), 2067-2069 (2005).
  38. Yun, S. Y., et al. Nucleophile-dependent regioselective ring opening of 2-substituted N,N-dibenzylaziridinium ions: bromide versus hydride. Chemical Communications. (18), 2508-2510 (2009).
  39. Dolfen, J., et al. Bicyclic aziridinium ions in azaheterocyclic chemistry-preparation and synthetic application of 1-azoniabicyclo [n. 1.0] alkanes. Advanced Synthesis & Catalysis. 358 (22), 3485-3511 (2016).
  40. D'hooghe, M., et al. Systematic study of halide-induced ring opening of 2-substituted aziridinium salts and theoretical rationalization of the reaction pathways. European Journal of Organic Chemistry. 2010 (25), 4920-4931 (2010).
  41. Boydas, E. B., et al. Theoretical insight into the regioselective ring-expansions of bicyclic aziridinium ions. Organic & Biomolecular Chemistry. 16 (5), 796-806 (2018).
  42. Lee, B. K., et al. An efficient synthesis of chiral terminal 1, 2-diamines using an enantiomerically pure [1-(1′ R)-methylbenzyl] aziridine-2-yl] methanol. Tetrahedron. 62 (35), 8393-8397 (2006).
  43. Ha, H. J., et al. Addition of 1-Boc-2-tert-butyldimethylsilyloxypyrrole to N-methyleneamine equivalents: synthesis of 1-Boc-5-aminomehtyl-2,5-dihydropyrrole-2-ones and 1-Boc-2-oxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]-dec-3-ene. Heterocycles. 50 (1), 203-214 (1999).
  44. Laughlin, R. G. The basicity of aliphatic sulfonamides. Journal of the American Chemical Society. 89 (17), 4268-4271 (1967).
  45. Moreira, J. A., Rosa da Costa, A. M., García-Río, L., Pessêgo, M. Equilibrium constants and protonation site for N-methylbenzenesulfonamides. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7 (1), 1732-1738 (2011).
  46. Song, K., et al. Highly active ruthenium metathesis catalysts enabling ring-opening metathesis polymerization of cyclopentadiene at low temperatures. Nature Communications. 10, 3860 (2019).
  47. Fukuta, Y., et al. De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSN3. Journal of the American Chemical Society. 128 (19), 6312-6313 (2006).
  48. Jiang, H., et al. Intramolecular radical aziridination of allylic sulfamoyl azides by cobalt (II)-based metalloradical catalysis: effective construction of strained heterobicyclic structures. Angewandte Chemie International Edition. 55 (38), 11604-11608 (2016).
  49. Righi, G., Bovicelli, P., Barontini, M., Tirotta, I. Dimethyl carbonate in the regio-and stereocontrolled opening of three-membered heterocyclic rings. Green Chemistry. 14 (2), 495-502 (2012).
  50. Righi, P., et al. Solution- and solid-phase synthesis of 4-hydroxy-4,5-dihydroisoxazole derivatives from enantiomerically pure N-tosyl-2,3-aziridine alcohols. Organic Letters. 4 (4), 497-500 (2002).
  51. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2, 6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Organic & Biomolecular Chemistry. 14 (27), 6426-6434 (2016).
  52. Rhee, H. J., et al. Preparation and utilization of contiguous bisaziridines as chiral building blocks. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (13), 3250-3257 (2021).

Tags

Химия выпуск 185 Смежный бисазиридин активированный азиридин неактивированный азиридин реакция открытия кольца хиральный строительный блок азиридирование органокатализ
Получение смежных бизазиридинов для региоселективных реакций открытия кольца
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, … More

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter