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Chemistry

用于区域选择性开环反应的连续双氮丙啶的制备

Published: July 28, 2022 doi: 10.3791/64019
Automatic Translation
1, 1, 2, 1
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

通过不对称有机催化氮丙啶合成含有未活化和活化氮杂环啶的连续双氮丙啶，然后在酸性或碱性条件下进行化学选择性开环反应。在酸性条件下，未活化的氮丙啶环以较少的反应性亲核试剂打开，而活化的氮丙啶环在碱性条件下以反应性较高的亲核试剂打开。

Abstract

氮丙啶是一类含有三元环的反应性有机分子，是通过C-取代的氮丙啶的区域控制开环合成多种功能化含氮目标化合物的重要合成子。尽管在过去十年中氮丙啶合成取得了巨大进展，但有效地获得连续的双氮丙啶仍然很困难。因此，我们有兴趣合成具有电子多样化N-取代基集的连续双氮丙啶，而不是单个氮丙啶主链，用于与不同亲核试剂的区域选择性开环反应。本研究以（2 S）-[二苯基（三甲基硅氧基）甲基]吡咯烷为手性有机催化剂，以N-Ts-O-甲苯磺酰基或N-Boc-O-甲苯磺酰基羟胺为氮源，以（2 S）-[二苯基（三甲基硅氧基）甲基]吡咯烷为有机催化剂，以（E）-3-（（S）-1-（（R）-1-苯基乙基）氮丙啶-2-基丙烯醛为有机催化不对称氮化制备手性连续双氮丙啶。这里还展示了连续双氮丙啶与多种亲核试剂（如硫、氮、碳和氧）的区域选择性开环反应的代表性实例，以及连续双氮丙啶在通过Pd催化加氢合成多取代手性吡咯烷中的应用。

Introduction

合理设计具有不同反应位点的有机小分子，精确控制产物选择性是现代有机合成和绿色化学1，2，3，4，5，6，7，8的关键目标。为了实现这一目标，我们对氮丙啶的模块化合成感兴趣。大多数有机化学家都对氮丙啶感兴趣，因为它们的结构重要框架9具有电子多样化的N-取代基集，可导致与多个亲核试剂10，11，12，13，14，15，16，17，18的区域选择性开环反应，19，以及各种药理活性，如抗肿瘤，抗菌和抗菌特性。尽管氮丙啶化学取得了进展，但未活化的氮丙啶和活化的氮丙啶在文献中具有独立的合成和开环反应20。

因此，我们旨在合成由非活化和活化氮丙啶组成的连续双氮丙啶。这些连续的双氮丙啶可用于系统地合理化化学选择性开环模式，基于两种不同氮丙啶的以下电子特性及其对亲核试剂的反应性20，21，22，23，24：a）活化的氮杂环丙啶，其中吸电子取代基共轭稳定氮上的负电荷，容易与多种亲核试剂反应至 允许开环产品;b）非活化的氮杂环丁烷，其中氮与供电子取代基结合，对亲核试剂相当惰性;因此，需要使用合适的活化剂（主要是Brønsted或Lewis酸）进行预活化步骤，以提供高产率20，21，25，26的开环产物。

本研究描述了通过无过渡金属有机催化 将 连续双氮丙啶作为手性构建单元的合理设计，以及利用预测建模工具合成各种富氮分子的双氮丙啶开环反应。本研究旨在促进富氮生物活性化合物和天然产物的构建以及氮丙啶聚合的实用方法的进步。

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Protocol

所有合成产物（1-5）的详细信息，包括结构、完整的NMR波谱、光学纯度和HRMS-MALDI数据，在 补充文件1中提供。

1. 3-（氮丙啶-2-基）丙烯酸醛的合成（1a）

  1. 在真空条件下用火焰干燥装有搅拌棒和隔膜的 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
  2. 向烧瓶中加入无水甲苯（19mL）和（R）-1-（（R）-1-苯乙基）氮丙啶-2-甲醛（1.00g，5.71mmol）（见 材料表）。然后，搅拌溶液1分钟。
  3. 向搅拌溶液中加入（三苯基亚膦基）乙醛（2.08g，6.85mmol）（见 材料表）。
  4. 将反应混合物在60°C下加热18小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下从反应混合物中除去挥发性溶剂。
  5. 使用乙酸乙酯：己烷（1：6 v/v，Rf = 0.25）作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。
  6. 以乙酸乙酯：己烷（1：6 v / v）为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物，以分离纯产物 1a （见 补充文件1）为黄色液体。
  7. 通过NMR和旋光仪测量确认产品（有关测量方法，请参见步骤8和9）。

2. 连续双氮杂环啶的合成（2a）

  1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
  2. 向烧瓶中加入无水乙酸乙酯（3mL）和 1a （步骤1.6，201mg，1.0mmol），然后搅拌溶液1分钟。
  3. 向混合物中加入催化剂（S）-2-（二苯基（（三甲基硅氧基）甲基）吡咯烷（BS，参见 材料表）（0.02mL，7mol%），并在室温下搅拌30分钟。
  4. 向反应混合物中加入316mg，1.10mmol的叔丁基甲苯磺酰氧基氨基甲酸酯（BocNHOTs，参见材料表）和123mg，1.50mmol乙酸钠，搅拌24小时。
  5. 使用乙醚：己烷（1：4 v/v，Rf = 0.27）作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。
  6. 在分离漏斗中用乙酸乙酯（3 x 50 mL）提取反应混合物。
  7. 将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，并在 真空中浓缩。
  8. 以乙醚：己烷（1：4 v / v）为洗脱液，在硅胶上快速色谱纯化所得粗产物，以分离纯产物 2a （见 补充文件1）为黄色液体。
  9. 通过 NMR 和旋光仪测量确认产品（参见步骤 8 和 9）。

3. 化合物3的合成

  1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
  2. 向烧瓶中加入无水甲醇（11mL）和醛 2a （步骤2.8，1.00g，3.16mmol）[或 2b （1.17g，3.16mmol，参见 补充文件1）]，然后搅拌溶液一分钟。
  3. 向搅拌溶液中加入NaBH4 （95mg，2.53mmol）。
  4. 将反应混合物在0°C搅拌1小时。
  5. 使用乙酸乙酯：己烷（1：4 v/v，Rf = 0.27）作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。
  6. 1小时后，用蒸馏水淬灭反应混合物，并在分离漏斗中用乙酸乙酯（3 x 50mL）提取。
  7. 将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，并在 真空中浓缩。
  8. 以乙酸乙酯：己烷（1：4 v / v）为洗脱液，通过硅胶快速色谱法纯化粗残渣，以分离纯产物 3a [或 3b]（见 补充文件1）为黄色液体。
  9. 通过 NMR 和旋光仪测量确认产品（参见步骤 8 和 9）。

4. 化合物4的合成

  1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
  2. 向烧瓶中加入无水二氯甲烷（11mL）和醇 3a （步骤3.8，1.00g，3.14mmol）[或 3b （1.17g，3.14mmol）]，然后搅拌溶液一分钟。
  3. 向搅拌溶液中加入 叔丁基二甲基硅酰氯（TBSCl，520mg，3.45mmol）和咪唑（427mg，6.28mmol）（参见 材料表）。
  4. 将反应混合物在0°C搅拌18小时。
  5. 使用乙酸乙酯：己烷（1：4 v/v，Rf = 0.26）作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。
  6. 18小时后，用去离子水淬灭反应混合物，并在分离漏斗中用二氯甲烷（3 x 50mL）提取。
  7. 将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩。
  8. 以乙酸乙酯：己烷（1：4 v / v）为洗脱液，通过硅胶快速色谱法纯化粗残渣，以分离纯产物 4a [或 4b]（见 补充文件1）为黄色液体。
  9. 通过核磁共振和旋光仪测量确认产品。

5. 非活化氮丙啶的选择性开环：5d的合成

  1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
  2. 向烧瓶中加入 3b （步骤4.2，100mg，0.27mmol）和乙酸（0.12mL，2.14mmol），然后在室温下搅拌混合物5小时。
  3. 使用乙酸乙酯：己烷（2：3 v/v，Rf = 0.28）作为淋洗液监测TLC的反应进度。
  4. 5小时后， 真空除去乙酸。
  5. 以乙酸乙酯：己烷（2：3 v / v）为洗脱液，通过硅胶快速色谱法纯化粗残渣，以分离纯产物 5d （见 补充文件1）为黄色液体。
  6. 通过核磁共振和旋光仪测量确认产品。

6. 活化氮丙啶的选择性开环：5f的合成

  1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
  2. 向烧瓶中加入无水甲醇（8mL）和 4b （步骤4.8，100mg，0.21mmol），然后搅拌溶液1分钟。
  3. 将NaN3 （39毫克，0.6毫摩尔）和NH4Cl（21毫克，0.41毫摩尔）在H2O（1毫升）中加入上述溶液中。
  4. 将反应混合物在0°C搅拌4小时。
  5. 使用乙酸乙酯：己烷（1：4 v/v，Rf = 0.30）作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。
  6. 4小时后，用H2O淬灭反应混合物，并在分离漏斗中用乙酸乙酯（3 x 50mL）提取。
  7. 将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，并在 真空中浓缩。
  8. 以乙酸乙酯：己烷（1：4 v / v）为洗脱液，用硅胶快速色谱法纯化粗残渣，以分离纯产物 5f （见 补充文件1）为黄色液体。
  9. 通过核磁共振和旋光仪测量确认产品。

7. Pd催化的连续氮杂环丙烷加氢反应：5h的合成

  1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
  2. 向烧瓶中加入无水甲醇（5mL），2b（步骤3.2，100mg，0.27mmol），Boc 2 O（70mg，0.32mmol）和20%Pd（OH）2/ C（37mg）。
  3. 在室温下在H2 气氛（气球，1大气压）下搅拌混合物12小时。
  4. 使用乙酸乙酯：己烷（2：3 v/v，Rf = 0.29）作为淋洗液监测TLC的反应进度。
  5. 通过市售硅藻土垫过滤反应混合物（见 材料表）并用甲醇洗涤。
  6. 真空蒸发滤液，以乙酸乙酯：己烷（2：3 v/v）为洗脱液，用硅胶快速色谱纯化残留物5h（见补充文件1）为无色液体。
  7. 通过核磁共振和旋光仪测量确认产品。

8. 旋光仪分析

  1. 准备适量的样品（~100毫克）进行测量。
  2. 将制备的样品溶解在CHCl 3 （c 0.05-1.00）中。
  3. 将样品溶液转移到样品室中，确保没有气泡
    [ø = 1.8 毫米， 长 = 10-1 米]。
  4. 将样品室装入旋光仪仪器（参见 材料表）并检查室的方向。
  5. 在“控制”部分中将 0 设置为单击 零清除 。
  6. 测量坯料CHCl 3 的比旋度。
    注：光源：Na;λ = 589 nm;数字输出：5秒;循环次数：5;循环间隔：5秒;温度：20°C。
  7. 在恒温下测量样品溶液的比旋度。
    注：光源：Na;λ = 589 nm;数字输出：5秒;循环次数：5;循环间隔：5秒;温度：20°C。
  8. 以相同的方法测量样品溶液的比旋度三次，以获得平均值。
  9. 使用以下公式27 计算比旋转：
    Equation 1
    α = 观察到的旋转（度）， c = 浓度（g/mL），l = 光程长度（10-1 m）。

9. 1H 和 13C 核磁共振分析

  1. 准备大约 0.6-1.0 mL 的 NMR 溶剂 （CDCl3）。
  2. 将~50 mg样品溶解在溶剂中，浓度为0.02 M，用于 1H NMR和0.05 M进行 13C NMR测量。
  3. 使用巴斯德移液器将样品溶液转移到NMR管中。
  4. 将试管装入核磁共振仪器（见 材料表）。
    注意：NMR测量使用400 MHz或500 MHz波谱仪进行。自旋数：16（1小时 NMR）、256 或 512（13C NMR）;测量时间：10分钟（1小时核磁共振），20或30分钟（13摄氏度核磁共振）]。
  5. 记录核磁共振波谱并分析数据。
    注意：参考光谱的化学偏移到CDCl 3 信号[δ（1H NMR波谱）= 7.26 ppm;δ（13C NMR波谱）= 77.0 ppm）]。

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Representative Results

为了研究制备连续双氮丙啶的可实现性，首先按照步骤1（图1）28中提到的程序合成了（E）-3-（（S）-1-（（R）-1-苯基乙基）氮丙啶-2-基）丙烯醛（1a）。

Figure 1
图 1：合成 1a 作为模型底物。以（三苯基亚膦基）乙醛为试剂，由（R）-1-（R）-1-苯乙基）氮丙啶-2-甲醛合成产物1a。这个数字改编自毛泽东等人28和李承晚等人52。请点击此处查看此图的大图。

此后，在以下最佳反应条件29，30，31，32，33，34，35（步骤2和图2）下进行1a的氮丙啶化以获得连续的双氮丙啶（2a和2b）：a）用于合成2a：1a（1.0 mmol），催化剂BS （7摩尔%），BocNHOTs作为氮源（1.1当量），NaOAc作为碱（1.5当量），EtOAc（0. 3 M）在室温下24小时;b）用于合成2b：1a（1.0毫摩尔），催化剂BS（7摩尔%），TsNHOTs作为氮源（1.1当量），NaOAc作为碱（1.5当量），THF（0. 3M）在室温下7小时。

Figure 2
图2：连续双氮丙啶的合成（2a和2b）。 产物2a和2b由1a分两步合成，第一步以BS为催化剂，第二步以BocNHOTs或TsNHOTs为试剂。请点击此处查看此图的大图。

在构建含有未活化和活化氮丙啶部分的富集对映体双氮丙啶后，通过与不同亲核试剂的区域选择性开环反应制备了各种富氮分子（5a-g）。双氮丙啶开环反应的代表性实例总结于表1中。

表1：具有不同亲核试剂的双氮丙啶的区域选择性开环。此表改编自 Rhee 等人 52。 请按此下载此表格。

在路易斯酸ZnCl2、1-苯基-5-巯基四氮唑的硫原子和酸性介质NH4Cl存在下，苯胺攻击受阻较小的丙氮烷3b和4b的C3原子，得到相应的产物5a和5b，分别为36，37，38，39，40，41，42（表1，条目 1 和 2）。当由1，3，5-三乙基六氢-1，3，5-三嗪在ZnBr2作为催化剂存在下生产的N-亚甲基胺当量43的氮原子在未反应的活化氮丙啶3b上攻击未活化的氮丙啶时，合成产物5c，然后进行闭环反应（表1，第 3 项）。令人惊讶的是，非活化的氮丙啶开环中的区域化学控制可以通过在活化的氮丙啶上选择合适的N-保护基团来实现，例如Ts或Boc基团（表1，条目4和5）。据推测，差异开环模式可归因于质子化时活化模式的几何形状（即次级相互作用）（图3）。未活化的氮丙啶的氮原子与C2'位置的磺酰胺的相邻氮原子之间可能发生次级相互作用，从而产生空间充血的手性环境;随之而来的乙酸盐对受阻较小的C3原子44，45，46的亲核攻击将导致动力学产物5d的形成（表1，条目4）。另一方面，氮杂环丙啶离子的质子与羰基氧之间的次级相互作用可能涉及构建更灵活且空间位阻较少的拥挤环境，导致通过亲核攻击形成热力学产物5e20，21，22，23，24，25，26 乙酸盐在更取代的C2原子上（表1，条目5）。值得注意的是，各种亲核试剂，如S，N，C和O，在弱酸性条件下有利地攻击未活化的氮丙啶（表1，条目1-5）。 

Figure 3
图3：连续双氮丙啶选择性开环反应的合理次级相互作用 。 （A）乙酸盐对受阻较少的C3原子的亲核攻击将导致动力学产物 5d的形成。（B）乙酸盐对更取代的C2原子的亲核攻击将导致热力学产物 5e的形成。该图改编自Rhee等人52。 请点击此处查看此图的大图。

N-Ts保护的氮丙啶的选择性开环反应可以用叠氮化物（N3ˉ）完成，以得到所需的产物5f，因为叠氮化物提供了对受阻较小的C3'原子47，48，49的访问（表1，条目6）。此外，通过形成β-羟基-α-硝基酯和硝酸盐氧原子对活化的氮丙啶环的C3'原子的连续亲核攻击合成了异恶唑啉N-氧化物5g，同时将连续的双氮杂环啶醛与硝基乙酸乙酯和咪唑50反应（表1，条目7）。值得注意的是，活化的氮丙啶部分在碱性条件下发生优先开环反应（表1，条目6和7）。

在Pd（OH）2/C，H 2（1个大气压）和Boc2O存在下，连续的双氮杂环啶醛通过以下连续反应51很容易转化为多取代的手性吡咯烷化合物5h（表1，条目8和图4）。 

Figure 4
图4：手性吡咯烷合成示意图。 这个数字是从Rhee等人52修改而来的。 请点击此处查看此图的大图。

产品特性数据
化合物的1H NMR波谱数据（图5、图6、图7、图8、图9、图10和图11）中的一些重要峰如下。醛氢的峰值出现在≥9.00 ppm。烯烃氢的峰出现在5.00-7.00ppm的范围内。氮丙啶氢的峰出现在≤3.50 ppm。在双氮丙啶的情况下，氢单独出现。通常，其他烷基的氢峰出现在≤3.00 ppm。在Boc和TBS的情况下，氢峰通常是固定的，并且在≤2.00 ppm处显示为单峰态。在双氮氮啶开环化合物的情况下，烷基的氢峰单独出现。产品的所有详细信息均在补充文件1中提供（完整的NMR波谱，光学纯度和HRMS-MALDI数据）。

表1所示产品的其余NMR波谱数据包含在补充文件1（5a-c、5e和5g）中。

Figure 5
图 5：1a 的光谱数据：（A） 1H NMR 波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1H NMR波谱中的显著峰：6.56和6.38 ppm处的峰对应于氮丙啶和醛之间的烯烃氢。此外，9.47 ppm处的峰对应于醛氢。这个数字改编自Mao等人，28。请点击此处查看此图的大图。

Figure 6
图 6：2a 的光谱数据：（A） 1H NMR 波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1H NMR波谱中的显著峰：9.16 ppm处的峰表明醛保持完整。1.48 ppm处的峰值对应于Boc氢。与1a的光谱数据相比，烯烃氢的峰消失了;然而，生成的氮丙啶氢的峰在1.25-1.72ppm的范围内检测到。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

Figure 7
图7：3a的光谱数据：（A）1H NMR波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1 H NMR波谱中的显著峰：1.42 ppm处的峰对应于与氮丙啶相邻的乙醇中的醇氢，表明2a中的醛被还原为乙醇。此外，4.00和3.54 ppm处的峰代表乙醇中的亚甲基氢。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

Figure 8
图8：4a的光谱数据：（A）1H NMR波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1H NMR波谱中的显著峰：0.90和0.07 ppm处的峰对应于TBS氢。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

Figure 9
图 9：5d 的光谱数据：（A） 1H NMR 波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1H NMR谱图中值得注意的峰：2.13 ppm处的峰对应于乙酸盐的甲基氢。4.43和4.15 ppm处的峰对应于乙酸盐附近的亚甲基氢，在乙酸开环后形成氮丙啶。因此，2.13、3.11、4.15和4.43 ppm处的峰是开环反应的直接证据。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

Figure 10
图10：5f的光谱数据：（A）1H NMR波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1H NMR波谱中的显著峰：4.95 ppm处的峰对应于胺质子。3.72 ppm处的峰对应于附着在叠氮化物键合的碳上的氢。这些峰是带有-Ts基团的氮丙啶通过N3ˉ亲核试剂开环的直接证据。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

Figure 11
图11：5小时的光谱数据：（A）1小时核磁共振波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1 H NMR波谱中的显著峰：1.70、1.99、3.32、3.45和3.65 ppm处的峰对应于吡咯烷的氢。与-Ts基团相邻的胺质子峰与其他苯基重叠，为7.30 ppm。这些峰显示了双氮杂环啶的开环和氢化以及随后形成新的环状化合物。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

补充文件1：合成产品的结构、核磁共振波谱、光学纯度和HRMS-MALDI数据。请点击此处下载此文件。

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Discussion

当使用N-Boc-O-甲苯磺酰基或N-Ts-O-甲苯磺酰基羟胺作为氮源时，在手性3-[1-（1-苯乙基）氮杂环啶-2-基]丙烯醛的有机催化氮丙啶过程中，偶尔观察到非对映异构体不可分离混合物的形成。此外，当作为催化剂的二芳基甲硅烷基醚脯氨醇的用量从7摩尔%增加到20mol%时，连续双氮杂环啶产物的收率降低47，48，49。此外，我们注意到底物（特别是N-（1-苯乙基）氮丙啶部分）和手性有机催化剂之间的手性构象之间的“匹配”和“不匹配”对现象。然而，上述问题可以通过深入研究催化剂负载、溶剂、氮源等重要参数以及选择立体化学配置的N-（1-苯乙基）氮丙啶部分来解决。

在这种情况下，关键步骤是利用带有未活化和活化氮丙啶部分的连续双氮丙啶与各种亲核试剂的选择性开环，以在酸性或碱性条件下访问手性富氮分子。

迄今为止，文献报道的氮丙啶区域选择性开环的常用方法集中在未活化的氮丙啶或活化的氮丙啶14，17，19，20，21，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41.然而，在这项研究中，我们首次描述了含有活化和非活化氮丙啶的连续双氮杂环啶的合理设计，并使其与不同的亲核试剂进行区域和立体选择性开环。目前方法的突出特点包括：（a）连续的氮丙啶作为小的手性构件的出现，由于其结构基序的广泛适用性而引起极大的兴趣;（b）连续的氮丙啶作为小的手性构件的出现，由于其结构基序的广泛适用性而引起极大的兴趣;（b）连续的氮丙啶作为小的手性构件的出现;（b）连续的氮丙啶作为小的手性构件的出现;（b）连续的氮丙啶作为小的手性构件的出现;（b）连续的氮丙啶作为小的手性构件的出现;（b）连续的氮丙啶作为小的手性构件的出现;（b）连续的（b）控制开环反应和立体选择性化学转化的区域选择性，以提高产品产量并创造更环保的工艺;以及（c）使用用于选择性开环的预测建模工具合成各种富氮分子。

目前的协议可用于开发合成富含氮的生物活性化合物和天然产物的实用方法。

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Disclosures

作者没有什么可透露的。

Acknowledgments

这项研究得到了教育部资助的韩国基础科学研究所（国家研究设施和设备中心）资助（2022R1A6C101A751）。这项工作还得到了韩国国家研究基金会（NRF）资助（2020R1A2C1007102和2021R1A5A6002803）的支持。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent

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References

  1. Anastas, P. T., Warner, J. C. Principles of green chemistry. Green Chemistry: Theory and Practice. 29, Oxford University Press. (1998).
  2. Sheldon, R. A., Arends, I. W. C. E., Hanefeld, U. Green Chemistry and Catalysis. , Wiley. (2007).
  3. Trost, B. M. The atom economy-a search for synthetic efficiency. Science. 254 (5037), 1471-1477 (1991).
  4. Sheldon, R. A. The E factor: fifteen years on. Green Chemistry. 9 (12), 1273-1283 (2007).
  5. Li, C. J., Trost, B. M. Green chemistry for chemical synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (36), 13197-13202 (2008).
  6. Sheldon, R. A. Fundamentals of green chemistry: efficiency in reaction design. Chemical Society Reviews. 41 (4), 1437-1451 (2012).
  7. Marion, P., et al. Sustainable chemistry: how to produce better and more from less. Green Chemistry. 19 (21), 4973-4989 (2017).
  8. Sheldon, R. A. The E factor 25 years on: the rise of green chemistry and sustainability. Green Chemistry. 19 (1), 18-43 (2017).
  9. Dembitsky, V. M., Terent'ev, A. O., Levitsky, D. O. Aziridine alkaloids: origin, chemistry and activity. Natural Products. , 977-1006 (2013).
  10. Ham, G. E. Activated aziridines. I. Reaction of anilines with O-ethyl-N,N-ethyleneurethane. mechanism and Hammett ρ-constant. Journal of Organic Chemistry. 29 (10), 3052-3055 (1964).
  11. Tanner, D. Chiral aziridine-their synthesis and use in stereoselective transformations. Angewandte Chemie International Edition. 33 (6), 599-619 (1994).
  12. Atkinson, R. S. 3-Acetoxyaminoquinazolinones (QNHOAc) as aziridinating agents: ring-opening of N-(Q)-substituted aziridines. Tetrahedron. 55 (6), 1519-1559 (1999).
  13. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  14. Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 14 (66), 2549-2560 (2010).
  15. Ohno, H. Synthesis and applications of vinylaziridines and ethynylaziridines. Chemical Reviews. 114 (16), 7784-7814 (2014).
  16. Callebaut, G., Meiresonne, T., De Kimpe, N., Mangelinckx, S. Synthesis and reactivity of 2-(carboxymethyl) aziridine derivatives. Chemical Reviews. 114 (16), 7954-8015 (2014).
  17. Ghosal, N. C., et al. Organocatalysis by an aprotic imidazolium zwitterion: Regioselective ring-opening of aziridines and applicable to gram scale synthesis. Green Chemistry. 18 (2), 565-574 (2016).
  18. Rai, V. K., Rai, P. K., Bajaj, S., Kumar, A. An unprecedented synthesis of γ-lactams via mercaptoacetylation of aziridines in water. Green Chemistry. 13 (5), 1217-1223 (2011).
  19. Srivastava, V. P., Yadav, L. D. S. The first example of ring expansion of N-tosylaziridines to 2-aroyl-N-tosylazetidines with nitrogen ylides in an aqueous medium. Green Chemistry. 12 (8), 1460-1465 (2010).
  20. Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  21. Ha, H. J., Jung, J. H., Lee, W. K. Application of regio-and stereoselective functional group transformations of chiral aziridine-2-carboxylates. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  22. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-membered Heterocycles by Ring Expansion: Aza-, Oxa- and Thiaheterocyclic Small-Ring Systems. 1st ed. , Springer International Publishing. Cham. (2016).
  23. Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and absolute stereochemical assignment of microgrewiapine A and its stereoisomers. Journal of Organic Chemistry. 84 (1), 94-103 (2019).
  24. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  25. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  26. Głowacka, I. E., Trocha, A., Wróblewski, A. E., Piotrowska, D. G. N-(1-Phenylethyl) aziridine-2-carboxylate esters in the synthesis of biologically relevant compounds. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 15 (1), 1722-1757 (2019).
  27. JoVE. Organic Chemistry II. Polarimeter. JoVE Science Education Database. , JoVE. Cambridge, MA. (2022).
  28. Mao, H., et al. Preparation of chiral contiguous epoxyaziridines and their regioselective ring-opening for drug syntheses. Chemistry-A European Journal. 24 (10), 2370-2374 (2018).
  29. Vesely, J., Ibrahem, I., Zhao, G. L., Rios, R., Córdova, A. Organocatalytic enantioselective aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Angewandte Chemie International Edition. 11 (46), 778-781 (2007).
  30. Arai, H., et al. Enantioselective aziridination reaction of α,β-unsaturated aldehydes using an organocatalyst and tert-butyl N-arenesulfonyloxycarbamates. Tetrahedron Letters. 50 (26), 3329-3332 (2009).
  31. Desmarchelier, A., et al. Organocatalyzed aziridination of α-branched enals: enantioselective synthesis of aziridines with a quaternary stereocenter. European Journal of Organic Chemistry. 20 (2011), 4046-4052 (2011).
  32. Jiang, H., Halskov, K. S., Johansen, T. K., Jørgensen, K. A. Deracemization of axially chiral α,β-unsaturated aldehydes through an amino-catalyzed symmetry-making-symmetry-breaking cascade. Chemistry-A European Journal. 17 (14), 3842-3846 (2011).
  33. Deiana, L., et al. Catalytic asymmetric aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Chemistry-A European Journal. 17 (28), 7904-7917 (2011).
  34. Molnár, I. G., Tanzer, E. M., Daniliuc, C., Gilmour, R. Enantioselective aziridination of cyclic enals facilitated by the fluorine-iminium Ion gauche effect. Chemistry-A European Journal. 20 (3), 794-800 (2014).
  35. Nemoto, T., et al. Enantioselective synthesis of (R)-Sumanirole using organocatalytic asymmetric aziridination of an α,β-unsaturated aldehyde. Tetrahedron: Asymmetry. 25 (15), 1133-1137 (2014).
  36. Sim, T. B., et al. A novel synthesis of 5-functionalized oxazolidin-2-ones from enantiomerically pure 2-substituted N-[(R)-(+)-α-methylbenzyl] aziridines. Journal of Organic Chemistry. 68 (1), 104-108 (2003).
  37. Silva, M. A., Goodman, J. M. Aziridinium ring opening: a simple ionic reaction pathway with sequential transition states. Tetrahedron Letters. 46 (12), 2067-2069 (2005).
  38. Yun, S. Y., et al. Nucleophile-dependent regioselective ring opening of 2-substituted N,N-dibenzylaziridinium ions: bromide versus hydride. Chemical Communications. (18), 2508-2510 (2009).
  39. Dolfen, J., et al. Bicyclic aziridinium ions in azaheterocyclic chemistry-preparation and synthetic application of 1-azoniabicyclo [n. 1.0] alkanes. Advanced Synthesis & Catalysis. 358 (22), 3485-3511 (2016).
  40. D'hooghe, M., et al. Systematic study of halide-induced ring opening of 2-substituted aziridinium salts and theoretical rationalization of the reaction pathways. European Journal of Organic Chemistry. 2010 (25), 4920-4931 (2010).
  41. Boydas, E. B., et al. Theoretical insight into the regioselective ring-expansions of bicyclic aziridinium ions. Organic & Biomolecular Chemistry. 16 (5), 796-806 (2018).
  42. Lee, B. K., et al. An efficient synthesis of chiral terminal 1, 2-diamines using an enantiomerically pure [1-(1′ R)-methylbenzyl] aziridine-2-yl] methanol. Tetrahedron. 62 (35), 8393-8397 (2006).
  43. Ha, H. J., et al. Addition of 1-Boc-2-tert-butyldimethylsilyloxypyrrole to N-methyleneamine equivalents: synthesis of 1-Boc-5-aminomehtyl-2,5-dihydropyrrole-2-ones and 1-Boc-2-oxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]-dec-3-ene. Heterocycles. 50 (1), 203-214 (1999).
  44. Laughlin, R. G. The basicity of aliphatic sulfonamides. Journal of the American Chemical Society. 89 (17), 4268-4271 (1967).
  45. Moreira, J. A., Rosa da Costa, A. M., García-Río, L., Pessêgo, M. Equilibrium constants and protonation site for N-methylbenzenesulfonamides. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7 (1), 1732-1738 (2011).
  46. Song, K., et al. Highly active ruthenium metathesis catalysts enabling ring-opening metathesis polymerization of cyclopentadiene at low temperatures. Nature Communications. 10, 3860 (2019).
  47. Fukuta, Y., et al. De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSN3. Journal of the American Chemical Society. 128 (19), 6312-6313 (2006).
  48. Jiang, H., et al. Intramolecular radical aziridination of allylic sulfamoyl azides by cobalt (II)-based metalloradical catalysis: effective construction of strained heterobicyclic structures. Angewandte Chemie International Edition. 55 (38), 11604-11608 (2016).
  49. Righi, G., Bovicelli, P., Barontini, M., Tirotta, I. Dimethyl carbonate in the regio-and stereocontrolled opening of three-membered heterocyclic rings. Green Chemistry. 14 (2), 495-502 (2012).
  50. Righi, P., et al. Solution- and solid-phase synthesis of 4-hydroxy-4,5-dihydroisoxazole derivatives from enantiomerically pure N-tosyl-2,3-aziridine alcohols. Organic Letters. 4 (4), 497-500 (2002).
  51. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2, 6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Organic & Biomolecular Chemistry. 14 (27), 6426-6434 (2016).
  52. Rhee, H. J., et al. Preparation and utilization of contiguous bisaziridines as chiral building blocks. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (13), 3250-3257 (2021).

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化学，第185期，连续双氮丙啶，活化氮丙啶，非活化氮丙啶，开环反应，手性构建砌块，氮丙啶，有机催化
用于区域选择性开环反应的连续双氮丙啶的制备
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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).

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