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Chemistry

Preparazione di bisaziridine contigue per reazioni regioselettive di apertura dell'anello

Published: July 28, 2022 doi: 10.3791/64019
Automatic Translation
1, 1, 2, 1
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Le bisaziridine contigue contenenti aziridine non attivate e attivate sono state sintetizzate mediante aziridinazioni organocatalitiche asimmetriche e quindi sottoposte a reazioni chemioselettive di apertura dell'anello in condizioni acide o basiche. L'anello aziridinico non attivato si apre con nucleofili meno reattivi in condizioni acide, mentre l'anello aziridinico attivato si apre con nucleofili più reattivi in condizioni basiche.

Abstract

Le aziridine, una classe di molecole organiche reattive contenenti un anello a tre membri, sono importanti sintoni per la sintesi di una grande varietà di composti bersaglio funzionalizzati contenenti azoto attraverso l'apertura ad anello regiocontrollata di aziridine sostituite da C. Nonostante gli enormi progressi nella sintesi dell'aziridina negli ultimi dieci anni, l'accesso efficiente alle bisaziridine contigue rimane difficile. Pertanto, eravamo interessati a sintetizzare bisaziridine contigue contenenti un insieme elettronicamente diversificato di N-sostituenti oltre la singola spina dorsale aziridina per reazioni di apertura dell'anello regioselettivo con diversi nucleofili. In questo studio, bisaziridine contigue chirali sono state preparate mediante aziridinazione organocatalitica asimmetrica di (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeide chirale con N-Ts-O-tosyl o N-Boc-O-tosil idrossilammina come fonte di azoto in presenza di (2 S)-[difenil(trimetilsililossi)metil]pirrolidina come organocatalizzatore chirale. Sono anche dimostrati esempi rappresentativi di reazioni di apertura dell'anello regioselettivo di bisaziridine contigue con una varietà di nucleofili come zolfo, azoto, carbonio e ossigeno e l'applicazione di bisaziridine contigue alla sintesi di pirrolidine chirali multi-sostituite mediante idrogenazione catalizzata da Pd.

Introduction

La progettazione razionale di piccole molecole organiche con diversi siti reattivi che controllano con precisione la selettività del prodotto è un obiettivo chiave nella moderna sintesi organica e nella chimica verde 1,2,3,4,5,6,7,8. Per raggiungere questo obiettivo, eravamo interessati alla sintesi modulare delle aziridine. Le aziridine sono di interesse per la maggior parte dei chimici organici, a causa del loro quadro strutturalmente importante9 con un insieme elettronicamente diversificato di N-sostituenti che possono portare a reazioni di apertura dell'anello regioselettive con nucleofili multipli 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, e varie attività farmacologiche come proprietà antitumorali, antimicrobiche e antibatteriche. Nonostante i progressi nella chimica dell'aziridina, l'aziridina non attivata e l'aziridina attivata hanno sintesi indipendenti e reazioni di apertura dell'anello in letteratura20.

Pertanto, abbiamo mirato a sintetizzare bisaziridine contigue comprendenti sia le aziridine non attivate che quelle attivate. Queste bisaziridine contigue possono essere utilizzate per razionalizzare sistematicamente un modello chemioselettivo di apertura dell'anello basato sulle seguenti proprietà elettroniche delle due diverse aziridine e sulla loro reattività ai nucleofili 20,21,22,23,24: a) aziridine attivate, in cui i sostituenti che ritirano elettroni stabilizzano coniugativamente la carica negativa sull'azoto, reagiscono prontamente con più nucleofili a consentire prodotti aperti ad anello; b) le aziridine non attivate, in cui l'azoto è legato ai sostituenti donatori di elettroni, sono considerevolmente inerti verso i nucleofili; quindi, è necessaria una fase di pre-attivazione con un attivatore adatto (principalmente acidi di Brønsted o Lewis) per consentire ai prodotti aperti ad anello in alte rese20,21,25,26.

Il presente studio descrive la progettazione razionale delle bisaziridine contigue come elementi costitutivi chirali attraverso l'organocatalisi priva di metalli di transizione e la sintesi di diverse molecole ricche di azoto utilizzando strumenti di modellazione predittiva per le reazioni di apertura dell'anello delle bisaziridine. Questo studio mira a stimolare il progresso di metodi pratici per la costruzione di composti bioattivi arricchiti di azoto e prodotti naturali e la polimerizzazione di aziridine.

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Protocol

I dettagli di tutti i prodotti sintetizzati (1-5), compresa la struttura, gli spettri NMR completi, la purezza ottica e i dati HRMS-MALDI, sono forniti nel file supplementare 1.

1. Sintesi dell'aldeide 3-(aziridina-2-il)acrilico (1a)

  1. Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo da 50 mL dotato di una barra dell'agitatore e di un setto in condizioni di vuoto. Raffreddarlo a temperatura ambiente riempiendolo con gas argon.
  2. Aggiungere al matraccio toluene anidro (19 ml) e (R)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldeide (1,00 g, 5,71 mmol) (vedere tabella dei materiali). Quindi, mescolare la soluzione per 1 minuto.
  3. Aggiungere (trifenilfosforanilidene)acetaldeide (2,08 g, 6,85 mmol) (vedere tabella dei materiali) alla soluzione agitata.
  4. Riscaldare la miscela di reazione a 60 °C per 18 ore. Quindi, raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente e rimuovere il solvente volatile dalla miscela di reazione a pressione ridotta.
  5. Monitorare l'avanzamento della reazione mediante TLC utilizzando come eluente acetato di etile:esano (1:6 v/v, Rf = 0,25).
  6. Purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia flash su gel di silice con acetato di etile:esani (1:6 v/v) come eluente per isolare il prodotto puro 1a (vedere scheda supplementare 1) come liquido giallo.
  7. Confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche (vedere i passaggi 8 e 9 per i metodi di misurazione).

2. Sintesi della bisaziridina contigua (2a)

  1. Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo da 50 ml con una barra dell'agitatore e un setto in condizioni di vuoto. Raffreddarlo a temperatura ambiente riempiendolo con gas argon.
  2. Aggiungere acetato di etile anidro (3 ml) e 1a (fase 1,6, 201 mg, 1,0 mmol) al pallone, quindi mescolare la soluzione per 1 minuto.
  3. Aggiungere il catalizzatore (S)-2-(difenil((trimetilsilil)ossi)metil)pirrolidina (BS, vedi tabella dei materiali) (0,02 ml, 7 mol%) alla miscela e mescolare a temperatura ambiente per 30 minuti.
  4. Aggiungere 316 mg, 1,10 mmol di terz-butile tosilossicarbammato (BocNHOTs, vedi tabella dei materiali) e 123 mg, 1,50 mmol di acetato di sodio alla miscela di reazione e mescolare per 24 ore.
  5. Monitorare l'andamento della reazione mediante TLC utilizzando etere etilico:esano (1:4 v/v, Rf = 0,27) come eluente.
  6. Estrarre la miscela di reazione con acetato di etile (3 x 50 ml) in un imbuto separatore.
  7. Asciugare lo strato organico combinato su Na2SO 4 anidro, filtrare e concentrare sotto vuoto.
  8. Purificare il prodotto grezzo risultante mediante cromatografia flash su gel di silice con etere etilico:esano (1:4 v/v) come eluente per isolare il prodotto puro 2a (vedere il file supplementare 1) come liquido giallo.
  9. Confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche (vedere punti 8 e 9).

3. Sintesi del composto 3

  1. Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo da 50 ml con una barra dell'agitatore e un setto in condizioni di vuoto. Raffreddarlo a temperatura ambiente riempiendolo con gas argon.
  2. Aggiungere metanolo anidro (11 ml) e aldeide 2a (fase 2,8, 1,00 g, 3,16 mmol) [o 2b (1,17 g, 3,16 mmol, vedere il file supplementare 1)] al pallone, quindi agitare la soluzione per un minuto.
  3. Aggiungere NaBH4 (95 mg, 2,53 mmol) alla soluzione agitata.
  4. Mescolare la miscela di reazione a 0 °C per 1 ora.
  5. Monitorare l'andamento della reazione mediante TLC utilizzando come eluente acetato di etile:esano (1:4 v/v, Rf = 0,27).
  6. Dopo 1 ora, dissetare la miscela di reazione con acqua distillata ed estrarre con acetato di etile (3 x 50 ml) in un imbuto separatore.
  7. Asciugare lo strato organico combinato su Na2SO 4 anidro, filtrare e concentrare sotto vuoto.
  8. Purificare il residuo grezzo mediante cromatografia flash su gel di silice con acetato di etile:esani (1:4 v/v) come eluente per isolare i prodotti puri 3a [o 3b] (vedi scheda supplementare 1) come liquido giallo.
  9. Confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche (vedere punti 8 e 9).

4. Sintesi del composto 4

  1. Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo da 50 ml con una barra dell'agitatore e un setto in condizioni di vuoto. Raffreddarlo a temperatura ambiente riempiendolo con gas argon.
  2. Aggiungere diclorometano anidro (11 ml) e alcool 3a (fase 3,8, 1,00 g, 3,14 mmol) [o 3b (1,17 g, 3,14 mmol)] al pallone, quindi agitare la soluzione per un minuto.
  3. Aggiungere terz-butildimetilsilil cloruro (TBSCl, 520 mg, 3,45 mmol) e imidazolo (427 mg, 6,28 mmol) (vedere tabella dei materiali) alla soluzione agitata.
  4. Mescolare la miscela di reazione a 0 °C per 18 ore.
  5. Monitorare l'avanzamento della reazione mediante TLC utilizzando acetato di etile:esani (1:4 v/v, Rf = 0,26) come eluente.
  6. Dopo 18 ore, spegnere la miscela di reazione con acqua deionizzata ed estrarre con cloruro di metilene (3 x 50 ml) in un imbuto separatore.
  7. Asciugare lo strato organico combinato sul solfato di sodio anidro, filtrare e quindi concentrarsi a pressione ridotta.
  8. Purificare il residuo grezzo mediante cromatografia flash su gel di silice con acetato di etile:esani (1:4 v/v) come eluente per isolare i prodotti puri 4a [o 4b] (vedi scheda supplementare 1) come liquido giallo.
  9. Confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche.

5. Apertura selettiva dell'anello di aziridine non attivate: sintesi di 5d

  1. Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo da 50 ml con una barra dell'agitatore e un setto in condizioni di vuoto. Raffreddarlo a temperatura ambiente riempiendolo con gas argon.
  2. Aggiungere 3b (fase 4.2, 100 mg, 0,27 mmol) e acido acetico (0,12 mL, 2,14 mmol) al pallone, quindi mescolare la miscela a temperatura ambiente per 5 ore.
  3. Monitorare l'avanzamento della reazione mediante TLC utilizzando acetato di etile:esano (2:3 v/v, Rf = 0,28) come eluente.
  4. Dopo 5 ore, rimuovere l'acido acetico sottovuoto.
  5. Purificare il residuo grezzo mediante cromatografia flash su gel di silice con acetato di etile:esani (2:3 v/v) come eluente per isolare il prodotto puro 5d (vedere il file supplementare 1) come liquido giallo.
  6. Confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche.

6. Apertura selettiva dell'anello delle aziridine attivate: sintesi di 5f

  1. Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo da 50 ml con una barra dell'agitatore e un setto in condizioni di vuoto. Raffreddarlo a temperatura ambiente riempiendolo con gas argon.
  2. Aggiungere metanolo anidro (8 ml) e 4b (fase 4,8, 100 mg, 0,21 mmol) al pallone, quindi mescolare la soluzione per 1 minuto.
  3. Aggiungere NaN3 (39 mg, 0,6 mmol) e NH4Cl (21 mg, 0,41 mmol) in H2O (1 mL) alla soluzione di cui sopra.
  4. Mescolare la miscela di reazione a 0 °C per 4 ore.
  5. Monitorare l'avanzamento della reazione mediante TLC utilizzando acetato di etile:esani (1:4 v/v, Rf = 0,30) come eluente.
  6. Dopo 4 ore, estinguere la miscela di reazione con H2O ed estrarre con acetato di etile (3 x 50 ml) in un imbuto separatore.
  7. Asciugare lo strato organico combinato su Na2SO 4 anidro, filtrare e concentrare sotto vuoto.
  8. Purificare il residuo grezzo mediante cromatografia flash su gel di silice con acetato di etile:esani (1:4 v/v) come eluente per isolare il prodotto puro 5f (vedere il file supplementare 1) come liquido giallo.
  9. Confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche.

7. Idrogenazione Pd-catalizzata di aziridine contigue: sintesi di 5h

  1. Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo da 50 ml con una barra dell'agitatore e un setto in condizioni di vuoto. Raffreddarlo a temperatura ambiente riempiendolo con gas argon.
  2. Aggiungere metanolo anidro (5 ml), 2b (fase 3,2, 100 mg, 0,27 mmol), Boc 2 O (70 mg, 0,32 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (37 mg) al pallone.
  3. Mescolare la miscela sotto l'atmosfera H2 (palloncino, 1 atm) a temperatura ambiente per 12 ore.
  4. Monitorare l'avanzamento della reazione mediante TLC utilizzando come eluente acetato di etile:esano (2:3 v/v, Rf = 0,29).
  5. Filtrare la miscela di reazione attraverso un tampone di celite disponibile in commercio (vedi Tabella dei materiali) e lavare con metanolo.
  6. Evaporare sotto vuoto il filtrato e purificare il residuo mediante cromatografia flash su gel di silice con acetato di etile:esani (2:3 v/v) come eluente per isolare il prodotto puro 5h (vedi file supplementare 1) come liquido incolore.
  7. Confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche.

8. Analisi polarimetrica

  1. Preparare una quantità appropriata del campione (~100 mg) da misurare.
  2. Sciogliere il campione preparato in CHCl3 (c 0,05-1,00).
  3. Trasferire la soluzione del campione nella camera del campione, assicurandosi che non vi siano bolle d'aria
    [ø = 1,8 mm, l = 10-1 m].
  4. Caricare la camera di campionamento nello strumento polarimetro (vedere Tabella dei materiali) e controllare l'orientamento della camera.
  5. Imposta 0 come clic zero cancella nella sezione "controllo".
  6. Misurare la rotazione specifica di CHCl3 per il bianco.
    NOTA: Sorgente luminosa: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; Tempi ciclo: 5; intervallo di ciclo: 5 s; temperatura: 20 °C.
  7. Misurare la rotazione specifica della soluzione del campione a temperatura costante.
    NOTA: Sorgente luminosa: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; Tempi ciclo: 5; intervallo di ciclo: 5 s; temperatura: 20 °C.
  8. Misurare la rotazione specifica della soluzione campione tre volte nello stesso modo per ottenere il valore medio.
  9. Calcolare la rotazione specifica utilizzando la seguente equazione27:
    Equation 1
    α = rotazione osservata (gradi), c = concentrazione (g/mL), l = lunghezza del percorso (10-1 m).

9. Analisi NMR 1H e 13C

  1. Preparare circa 0,6-1,0 ml di solvente NMR (CDCl3).
  2. Sciogliere ~50 mg di campione nel solvente ad una concentrazione di 0,02 M per 1H NMR e 0,05 M per misurazioni NMR 13C.
  3. Trasferire la soluzione del campione in una provetta NMR utilizzando una pipetta Pasteur.
  4. Caricare il tubo nello strumento NMR (vedere Tabella dei materiali).
    NOTA: le misurazioni NMR sono state eseguite utilizzando spettrometri a 400 MHz o 500 MHz. Numero di spin: 16 (1H NMR), 256 o 512 (13C NMR); tempo di misurazione: 10 min (1H NMR), 20 o 30 min (13C NMR)].
  5. Registrare gli spettri NMR e analizzare i dati.
    NOTA: fare riferimento allo spostamento chimico dello spettro al segnale CDCl3 [δ (spettro NMR 1 H) = 7,26 ppm; δ (spettro NMR 13C) = 77,0 ppm)].

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Representative Results

Per studiare la possibilità di preparare una bisaziridina contigua, (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeide (1a) è stata sintetizzata per la prima volta come substrato modello secondo la procedura menzionata nella fase 1 (Figura 1)28.

Figure 1
Figura 1: Sintesi di 1a come substrato modello. Il prodotto 1a è stato sintetizzato da (R)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldeide utilizzando (trifenilfosforanilidene)acetaldeide come reagente. Questa cifra è adattata da Mao et al.28 e Rhee et al.52. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Successivamente, è stata eseguita l'aziridinazione di 1a per ottenere bisaziridine contigue (2a e 2b) nelle seguenti condizioni di reazione ottimali 29,30,31,32,33,34,35 (fase 2 e figura 2): a) Per la sintesi di 2a: 1a (1,0 mmol), catalizzatore B S (7 mol%), BocNHOTs come fonte di azoto (1,1 equivalente), NaOAc come base (1,5 equivalenti), EtOAc (0,3 M) per 24 ore a temperatura ambiente; b) Per la sintesi di 2b: 1a (1,0 mmol), catalizzatore BS (7 mol%), TsNHOTs come fonte di azoto (equivalente a 1,1), NaOAc come base (equivalente a 1,5), THF (0,3 M) per 7 ore a temperatura ambiente.

Figure 2
Figura 2: Sintesi delle bisaziridine contigue (2a e 2b). I prodotti 2a e 2b sono stati sintetizzati da 1a in due fasi, utilizzando BS come catalizzatore nella prima fase e BocNHOTs o TsNHOTs come reagente nella seconda fase. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Dopo la costruzione di bisaziridine enantioarricchite contenenti porzioni aziridiniche non attivate e attivate, varie molecole arricchite di azoto (5a-g) sono state preparate mediante reazioni di apertura dell'anello regioselettive con diversi nucleofili. Esempi rappresentativi delle reazioni di apertura dell'anello delle bisaziridine sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1: Apertura dell'anello regioselettivo delle bisaziridine con diversi nucleofili. Questa tabella è adattata da Rhee et al.52. Clicca qui per scaricare questa tabella.

In presenza dell'acido di Lewis ZnCl2, dell'atomo di zolfo dell'1-fenil-5-mercaptotetrazolo e in mezzi acidi NH4Cl, l'ammina dell'anilina attacca l'atomo di C3 meno ostacolato delle aziridine 3b e 4b per permettere ai corrispondenti prodotti 5a e 5b, rispettivamente 36,37,38,39,40,41,42 (Tabella 1 , voci 1 e 2). Il prodotto 5c è stato sintetizzato quando l'atomo di azoto dell'equivalente 43 di N-metilenammina, prodotto da 1,3,5-trietilesaidro-1,3,5-triazina in presenza di ZnBr2 come catalizzatore, attacca l'aziridina non attivata sull'aziridina attivata 3b non reagita, seguita da una reazione di chiusura dell'anello (Tabella 1 , voce 3). Sorprendentemente, il controllo regiochimico nell'apertura dell'anello delle aziridine non attivate può essere ottenuto selezionando un gruppo N-protettivo appropriato come il gruppo Ts o Boc sulle aziridine attivate (Tabella 1, voci 4 e 5). Presumibilmente, il modello differenziale di apertura dell'anello può essere attribuito alla geometria dei modi di attivazione sulla protonazione (cioè interazioni secondarie) (Figura 3). L'interazione secondaria tra l'atomo di azoto dell'aziridina non attivata e l'atomo di azoto adiacente della sulfonamide in posizione C2' potrebbe essersi verificata, creando un ambiente chirale stericamente congestionato; il conseguente attacco nucleofilo dell'acetato sull'atomo di C3 44,45,46 meno ostacolato avrebbe portato alla formazione del prodotto cinetico 5d (Tabella 1, voce 4). D'altra parte, l'interazione secondaria tra il protone dello ione aziridinio e l'ossigeno carbonilico può comportare la costruzione di una circostanza più flessibile e meno stericamente congestionata, portando alla formazione del prodotto termodinamico 5eattraverso l'attacco nucleofilo 20,21,22,23,24,25,26 di acetato sull'atomo di C2 più sostituito (tabella 1, voce 5). In particolare, vari nucleofili, come S, N, C e O, hanno attaccato favorevolmente l'aziridina non attivata in condizioni leggermente acide (Tabella 1, voci 1-5). 

Figure 3
Figura 3: Interazioni secondarie plausibili per le reazioni selettive di apertura dell'anello di bisaziridine contigue . (A) L'attacco nucleofilo dell'acetato sull'atomo di C3 meno ostacolato avrebbe provocato la formazione di prodotti cinetici 5d. (B) L'attacco nucleofilo dell'acetato sull'atomo di C2 più sostituito avrebbe provocato la formazione del prodotto termodinamico 5e. Questa figura è adattata da Rhee et al.52. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

La reazione selettiva di apertura dell'anello dell'aziridina protetta da N-Ts può essere ottenuta con azide (N 3ˉ) per ottenere il prodotto desiderato 5f, poiché l'azide fornisce l'accesso all'atomo di C3'47,48,49 meno ostacolato (Tabella 1, voce 6). Inoltre, l'isoxazolina N-ossido 5g è stata sintetizzata attraverso la formazione di un estere β-idrossi-α-nitro e il successivo attacco nucleofilo dell'atomo di ossigeno nitronato sull'atomo C3' dell'anello aziridinico attivato, mentre l'aldeide bisazirididinile contigua è stata fatta reagire con nitroacetato di etile e imidazolo50 (Tabella 1, voce 7). In particolare, le reazioni preferenziali di apertura dell'anello delle frazioni aziridiniche attivate si sono verificate in condizioni di base (Tabella 1, voci 6 e 7).

In presenza di Pd(OH)2/C, H 2 (1 atm) e Boc2O, l'aldeide bisaziridinil contigua è stata facilmente convertita nel composto pirrolidinico chirale multisostituito 5h attraverso le seguenti reazioni consecutive 51 (Tabella 1, voce 8 e Figura 4). 

Figure 4
Figura 4: Illustrazione schematica per la sintesi della pirrolidina chirale. Questa cifra è stata modificata da Rhee et al.52. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Dati di caratterizzazione dei prodotti
Alcuni picchi importanti nei dati spettrali NMR 1H (Figura 5, Figura 6, Figura 7, Figura 8, Figura 9, Figura 10 e Figura 11) dei composti sono i seguenti. Il picco dell'idrogeno aldeidico appare a ≥9,00 ppm. I picchi degli idrogeni alcheni appaiono nell'intervallo 5,00-7,00 ppm. I picchi degli idrogeni aziridinici appaiono a ≤3,50 ppm. Nel caso della bisaziridina, gli idrogeni appaiono individualmente. Generalmente, i picchi degli idrogeni degli altri gruppi alchilici appaiono a ≤3,00 ppm. Nel caso di Boc e TBS, i picchi di idrogeno sono generalmente stazionari e appaiono come singoletti a ≤2,00 ppm. Nel caso del composto che apre l'anello bisaziridina, i picchi di idrogeno del gruppo alchilico appaiono individualmente. Tutti i dettagli dei prodotti sono forniti nel file supplementare 1 (spettri NMR completi, purezza ottica e dati HRMS-MALDI).

I restanti dati spettrali NMR dei prodotti mostrati nella tabella 1 sono inclusi nel file supplementare 1 (5a-c, 5e e 5g).

Figure 5
Figura 5: Dati spettrali per lo spettro NMR 1a: (A) 1H. (B) spettro NMR 13C. Picchi notevoli nello spettro NMR 1H: I picchi a 6,56 e 6,38 ppm corrispondono agli idrogeni alcheni tra l'aziridina e l'aldeide. Inoltre, il picco a 9,47 ppm corrisponde all'idrogeno aldeidico. Questa cifra è adattata da Mao et al.28. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figure 6
Figura 6: Dati spettrali per lo spettro NMR 2a: (A) 1H. (B) spettro NMR 13C. Picchi notevoli nello spettro NMR 1H: il picco a 9,16 ppm indica che l'aldeide rimane intatta. Il picco a 1,48 ppm corrisponde agli idrogeni di Boc. Rispetto ai dati dello spettro di 1a, i picchi degli idrogeni alcheni sono scomparsi; Tuttavia, i picchi degli idrogeni aziridinici generati vengono rilevati nell'intervallo 1,25-1,72 ppm. Questa figura è adattata da Rhee et al.52. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figure 7
Figura 7: Dati spettrali per lo spettro NMR 3a: (A) 1H. (B) spettro NMR 13C. Picchi notevoli nello spettro NMR1 H: Il picco a 1,42 ppm corrisponde all'idrogeno alcolico nell'alcol etilico adiacente all'aziridina, indicando che l'aldeide in 2a è stata ridotta ad alcol etilico. Inoltre, i picchi a 4,00 e 3,54 ppm rappresentano gli idrogeni di metilene nell'alcol etilico. Questa figura è adattata da Rhee et al.52. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figure 8
Figura 8: Dati spettrali per lo spettro NMR 4a: (A) 1H. (B) spettro NMR 13C. Picchi notevoli nello spettro NMR 1H: I picchi a 0,90 e 0,07 ppm corrispondono agli idrogeni TBS. Questa figura è adattata da Rhee et al.52. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figure 9
Figura 9: Dati spettrali per lo spettro NMR 5d: (A) 1H. (B) spettro NMR 13C. Picchi notevoli nello spettro NMR 1H: Il picco a 2,13 ppm corrisponde agli idrogeni metilici dell'acetato. I picchi a 4,43 e 4,15 ppm corrispondono agli idrogeni di metilene adiacenti all'acetato, formati dopo l'apertura dell'anello aziridinico dall'acido acetico. Pertanto, i picchi a 2,13, 3,11, 4,15 e 4,43 ppm sono la prova diretta della reazione di apertura dell'anello. Questa figura è adattata da Rhee et al.52. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figure 10
Figura 10: Dati spettrali per lo spettro NMR 5f: (A) 1H. (B) spettro NMR 13C. Picchi notevoli nello spettro NMR 1H: Il picco a 4,95 ppm corrisponde al protone amminico. Il picco a 3,72 ppm corrisponde all'idrogeno attaccato al carbonio legato all'azide. Questi picchi sono la prova diretta dell'apertura dell'anello dell'aziridina che porta il gruppo -Ts da parte di N3ˉ nucleofilo. Questa figura è adattata da Rhee et al.52. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figure 11
Figura 11: Dati spettrali per lo spettro NMR 5h: (A) 1H. (B) spettro NMR 13C. Picchi notevoli nello spettro NMR1 H: I picchi a 1,70, 1,99, 3,32, 3,45 e 3,65 ppm corrispondono agli idrogeni della pirrolidina. Il picco del protone amminico adiacente al gruppo -Ts si sovrappone ad altri gruppi fenilici a 7,30 ppm. Questi picchi dimostrano l'apertura dell'anello e l'idrogenazione della bisaziridina e la successiva formazione di nuovi composti ciclici. Questa figura è adattata da Rhee et al.52. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

File supplementare 1: La struttura, gli spettri NMR, la purezza ottica e i dati HRMS-MALDI dei prodotti sintetizzati. Clicca qui per scaricare questo file.

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Discussion

La formazione di una miscela inseparabile di diastereomeri è stata occasionalmente osservata nel corso dell'aziridinazione organocatalitica della 3-[1-(1-feniletil)aziridina-2-il)]acrilaldeide chirale, quando N-Boc-O-tosyl o N-Ts-O-tosil idrossilammina è stata utilizzata come fonte di azoto. Inoltre, la resa del prodotto contiguo di bisaziridina è diminuita quando la quantità di diaril-sililetere prolinolo come catalizzatore è stata aumentata da 7 mol% a 20 mol%47,48,49. Inoltre, abbiamo notato i fenomeni di coppie "matched" e "mismatched" tra la conformazione chirale del substrato (in particolare la porzione N-(1-feniletil)aziridina) e l'organocatalizzatore chirale. Tuttavia, i problemi di cui sopra possono essere risolti con un'indagine intensiva di parametri vitali come il carico del catalizzatore, il solvente, la fonte di azoto e la selezione di una porzione N-(1-feniletil)aziridina configurata stereochimicamente.

In questo contesto, un approccio che utilizza l'apertura selettiva dell'anello di bisaziridine contigue contenenti porzioni aziridiniche non attivate e attivate con vari nucleofili per accedere a molecole chirali ricche di azoto in condizioni acide o basiche è il passo critico.

Ad oggi, il metodo comune per l'apertura dell'anello regioselettivo dell'aziridina riportato in letteratura si concentra sull'aziridina non attivata o sull'aziridina attivata 14,17,19,20,21,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41. Tuttavia, in questo studio, abbiamo descritto per la prima volta il disegno razionale di una bisaziridina contigua contenente aziridine sia attivate che non attivate e sottoposta ad apertura ad anello regi- e stereoselettiva con diversi nucleofili. Le caratteristiche salienti dell'approccio attuale includono: (a) l'emergere di aziridine contigue come piccoli elementi chirali che sono di grande interesse a causa dell'ampia applicabilità dei loro motivi strutturali; b) controllare la regioselettività per la reazione di apertura dell'anello e le trasformazioni chimiche stereoselettive che possono migliorare la resa del prodotto e creare un processo più ecologico; e (c) sintesi di diverse molecole ricche di azoto utilizzando strumenti di modellazione predittiva per aperture selettive degli anelli.

L'attuale protocollo può essere utilizzato per sviluppare metodi pratici per la sintesi di composti bioattivi arricchiti di azoto e prodotti naturali.

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Disclosures

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Acknowledgments

Questa ricerca è stata sostenuta dalla sovvenzione del Korea Basic Science Institute (National Research Facilities and Equipment Center) finanziata dal Ministero della Pubblica Istruzione (2022R1A6C101A751). Questo lavoro è stato sostenuto anche dalle sovvenzioni della National Research Foundation of Korea (NRF) (2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent

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Chimica Numero 185 Bisaziridina contigua aziridina attivata aziridina non attivata reazione di apertura dell'anello blocco di costruzione chirale aziridinazione organocatalisi
Preparazione di bisaziridine contigue per reazioni regioselettive di apertura dell'anello
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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, … More

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).

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