Summary
提出了一个详细的可扩展连续流动方案，用于通过Balz-Schiemann反应从芳基胺合成芳基氟化物。
Abstract
制药和精细化工行业对芳烃氟化物的需求正在稳步增长。Balz-Schiemann反应是通过制备和转化重氮四氟硼酸盐中间体 ，从 芳基胺制备芳基氟化物的直接策略。然而，在扩大规模时处理芳基重氮盐存在重大安全风险。为了尽量减少危害，我们提出了一种连续流动方案，该方案已在千克尺度上成功执行，该协议消除了芳基重氮盐的分离，同时促进了有效的氟化。重氮化过程在10 °C下进行，停留时间为10 min，然后在60 °C下进行氟化过程，停留时间为5.4 s，收率约为70%。通过引入这种多步连续流动系统，反应时间已大大缩短。
Introduction
Balz−Schiemann反应是一种经典的方法，通过在不使用溶剂1，2的情况下加热ArN2 + BF4−来用氟取代重氮基团。该反应可应用于多种芳基胺底物，使其成为合成芳基胺的普遍适用方法，芳基胺经常用于制药或精细化工行业的高级中间体2，3。不幸的是，巴尔茨-席曼反应中经常采用苛刻的反应条件，并且反应生成具有潜在爆炸性的芳基重氮盐4，5，6，7，8。与Balz-Schiemann反应相关的其他挑战是在热分解过程中形成副产物及其适度的产率。为了尽量减少副产物的形成，可以在非极性溶剂中或使用纯重氮盐9，10进行热脱氮，这意味着芳基二氮盐应被分离。然而，芳香胺的重氮化通常是放热和快速的，这是与分离爆炸性重氮盐相关的风险，特别是在大规模生产中。
近年来，连续流动合成技术有助于克服与Balz-Schiemann反应相关的安全问题11，12。尽管有一些使用连续微反应器在对芳基氯、5-偶氮和氯磺酰化的位置进行脱氨的芳胺重氮化的例子，但这些贡献仅在实验室规模上报告13，14，15，16，17。Yu及其同事开发了一种连续的千克级工艺，用于合成芳基氟化物18。他们已经表明，改善流动系统的传热和传质将有利于重氮化过程和氟化过程。然而，他们使用了两个独立的连续流反应器;因此，分别研究了重氮化和热分解过程。Buchwald及其同事19发表了进一步的贡献，他们提出了一个假设，即如果产物形成通过SN2Ar或SN1机制进行，那么可以通过增加氟化物源的浓度来提高产量。他们开发了一种流动到连续搅拌釜式反应器（CSTR）混合工艺，其中重氮盐以连续和受控的方式产生和消耗。然而，作为管流反应器，连续搅拌罐式反应器的传热和传质效率还不够好，不能指望大型连续搅拌罐式连续搅拌罐与爆炸性重氮盐一起大规模生产。随后，Naber及其同事开发了一种完全连续的流动工艺，从2，6-二氨基嘌呤20合成2-氟腺嘌呤。他们发现放热Balz-Schiemann反应在连续流动方式下更容易控制，并且流动反应器的管道尺寸会影响传热和温度控制方面 - 大尺寸的管式反应器显示出积极的改进。然而，管式反应器的放大效应会显著，极性芳基重氮盐在有机溶剂中的溶解度差，给面临堵塞风险的静态管式反应器带来麻烦。尽管已经取得了显著进展，但大规模巴尔茨-席曼反应仍然存在一些问题。因此，开发一种改进的方案，以提供对芳基氟的快速和可扩展的获取仍然具有重要意义。
与大规模Balz-Schiemann反应处理相关的挑战包括：（i）在短时间内积累的重氮中间体的热不稳定性21;（ii） 处理时间长;（iii）重氮氟硼酸盐中加热不均匀或存在水，导致无法控制的热分解和副产物形成增加22，23。此外（iv）在某些流动处理模式下，由于其低溶解度14，仍然需要分离重氮中间体，然后将其送入不受控制的速率分解反应中。处理大量在线重氮盐的风险是无法避免的。因此，开发连续流动策略以解决上述问题并避免不稳定重氮物种的积累和分离具有显着的好处。
为了在药品中建立本质上更安全的化学品生产，我们集团专注于多步连续流动技术。在这项工作中，我们将这项技术应用于千克级的Balz-Schiemann合成，以消除芳基重氮盐的分离，同时促进有效的氟化。
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Protocol
注意：根据材料安全数据表（MSDS），仔细检查此处描述的化学品的特性和毒性，以便对相关材料进行适当的化学处理。使用的一些化学品对健康有害，必须特别小心。避免吸入和接触这些物质的皮肤。请全程穿戴合适的个人防护装备。
1. 连续流方案的进料准备
- 购买BF3·等2O，浓度为 8.1 mmol/mL。在玻璃瓶上贴上2.5公斤BF3·et2o 作为饲料 a。
- 制备底物1的溶液作为进料B.将12.7L四氢呋喃（THF）加入带有机械搅拌器的清洁50L容器中。以150rpm启动搅拌器，然后将2-甲基吡啶-3-胺（0.5kg）小心地加入到上述容器中。目视检查是否完全溶解。然后停止搅拌器并将溶液转移到容器中并标记为饲料A。
注意：确保THF的卡尔费休（KF）反应中的水分含量低于0.5% w/w。含水量会影响副产物的产生，例如水解的OH Imp-1;因此，使用了无水THF。如果反应混合物的含水量超过1%，副产物百分比将增加高达5%。含水量为<0.5%的THF是正常标准，而不是严格针对无水THF标准。 - 制备亚硝酸叔丁酯溶液作为饲料C.将10.7LTHF加入带有机械搅拌器的清洁50L容器中。以中等转速启动搅拌器，并向上述容器中加入亚硝酸叔丁酯（0.53千克）。搅拌10分钟。然后将溶液转移到容器中并标记为Feed C。
- 将装有 25 L 庚烷的容器标记为饲料 D。
注意：确保庚烷的KF反应中的水含量低于0.5%。庚烷在该协议中起着两个作用：i）稀释重氮盐浆，这会减慢重氮分解过程中的气流;ii）在第一次相分离过程中去除蒸馏过程中的非极性杂质。 - 在装有 2 L THF 的容器上贴上标签，作为饲料 E，该容器将用作洗涤溶液。
2. 连续流设备设置
- 准备两个模块，一个内部反应容积为 9 mL 的微流反应器，一个内部反应容积为 500 mL 的动态混合管反应器，一个带 PTFE 泵头的恒流泵，以及三个带 316 L 泵头的恒流泵。
- 根据图1所示的工艺流程 图组装设备。使用前检查泵、管道和流动反应器之间所有连接的机械完整性。
- 对于泵，设置以速：泵 A 的速度为 23.8 mL/min;泵 B 的速度为 3.4 毫升/分钟;泵 C 的速度为 22.8 毫升/分钟;并以 50 毫升/分钟的速度泵送 D。
- 通过将预混合和重氮盐形成区的夹套出口温度设置为-5°C，将热分解区的夹套出口温度设置为60°C来保持温度调节。
- 对于设备安全检查和泄漏测试，请执行以下步骤。
- 将泵 A、B、C 和 D 的计量管道放入进料 E 瓶中。将排放管道放入废物收集瓶中。
- 启动泵 A、B、C 和 D。缓慢调节背压至 3 巴。
- 观察每个泵的稳定性，并检查所有接头、管道和反应器是否有任何溶剂泄漏。
- 观察每个区域的夹套入口和出口温度以及每个泵的实时入口压力，并检查它们是否在目标范围内。
- 在稳态平衡 10 分钟后停止泵 A、B、C 和 D。
3. 连续流动反应处理
- 将计量管道 A、B、C 和 D 分别放入泵 A、B、C 和 D。将排放管道放入废物收集瓶中。
- 同时启动泵A和B并记录时间。30 秒后启动泵 C，8 分钟后启动泵 D。
- 在稳态平衡10分钟后，将排放管道放入产品收集容器中。
- 观察并记录每个区域的温度和每个泵的压力。
- 在进料 B 泵送完成后，将加料管道 B 放入进料 E。
- 将排放管道放入废物收集瓶中。将加料管 A、C 和 D 放入饲料 E 瓶中。
- 在洗涤过程 10 分钟后停止泵 A、B、C 和 D。
4. 有机溶剂蒸馏
- 通过在20-30°C下向产品收集容器中加入4M HCl，将pH值调节至1-2。
- 将水层分离到临时容器中。
注意：加入 4 M HCl 调节 pH 值后，容器中有两层。产物以盐酸盐形式酸化，可溶于底水层，而一些非极性杂质溶于上庚烷层。 - 通过在20-30°C下加入20%NaOH水溶液，将上述分离的水层的pH值调节至9-10。
- 向上述容器中加入叔丁基甲醚（5.4L）。
- 搅拌混合物10分钟，然后让混合物再静置10分钟。
- 将混合物划分在有机层和水层之间。将有机层收集到容器中，并将水层排放到分离器容器中。
- 将叔丁基甲醚（4.6 L）加入分离器容器中。
- 搅拌混合物10分钟，然后让混合物再静置10分钟。
- 将混合物划分在有机层和水层之间。将有机层保存在分离器容器中，并将水层收集在废物容器中。
- 将分离的有机层的第一部分加入分离器容器中。
- 用4%柠檬酸洗涤合并的有机相至pH 4-5。
- 将上述混合物分开并将有机层转移到蒸馏设备中。
- 将有机溶剂在1个大气压和60°C下蒸馏，然后在60°C下减压蒸馏（25mmHg）即得产品。
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Representative Results
模型反应如图2所示。选择2-甲基吡啶-3-胺（图2中的化合物1）作为起始原料，通过Balz-Schiemann反应制备2-甲基吡啶-3-氟化物（图2中的化合物3）。通过改变反应温度和停留时间对实验参数进行了系统研究。饲料A是0.35M 2-甲基吡啶-3-胺的THF溶液。饲料B是纯BF3·等2O，浓度为8.1M。进料A和进料B首先被引入预混合和冷却微流模块中。然后，将进料C装入动态混合流反应器，与预混化合物1和BF3·合并。Et2O为一代重氮盐。固体在动态管式反应器中充分分散至浆料状态，而没有管堵塞。化合物1：BF3·的摩尔比Et 2 O：亚硝酸叔丁酯为1：3.4：1.2。最后，将重氮浆料送入热分解微流反应器。进料D与重氮浆料同时被装入热分解区。将整个混合物收集到产品收集容器中。分批进行进一步纯化。
与批次结果（如表3所示）相比，流动实验的反应温度成功控制在10 °C，同时得到HPLC纯度为>70%的粗品（表1，条目5），高于批处理得到的粗品（表3和补充文件1）。反应中产生的主要杂质是称为imp-1的水解产物/芳基氢氧化物和称为imp-2的还原材料（补充文件1和补充文件2）。通常从反应体系中的水分形成 imp-1。因此，溶剂和助溶剂的含水量规格设定在0.5%以下。一个典型的实验过程批次过程是在干THF中进行重氮生成的反应。在氩气下于-10°C向1（10g，89.0 mmol）THF（150 mL）的搅拌溶液，BF3·滴加Et2O（38.18 g，266 mmol）。0.5小时后，滴加t-BuNO2（10.17g，98mmol），同时保持-20至-10°C的内部温度。 1 h后形成固体沉淀。将固体在60°C下缓慢转移到150mL的正庚烷中（安全说明：避免分离固体;小规模实验表明，它在0°C至室温下不稳定）。将残留物在有机溶剂和HCl（1 M aq.，50 mL）之间分配。将有机层用水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。通过MS、1H NMR和9F NMR进行分析，获得近6.1 g红棕色油状液体，产率为60%（补充文件3，补充文件4和补充文件5）。
当流速为 50 mL/min 时，在 10 min 停留时间内实现了近 98% 的转化率（进料 A 到 C 的总和; 表 2，第 2 项）。将流速从50 mL/min增加到100 mL/min将导致反应中残留大量起始物质（表2，条目3）。降低流速会导致起始材料的完全消耗（表2，条目1），但生产效率将受到限制。因此，选择50 mL/min的流速进行放大生产，日产能为72 L/天。
图 1：连续流处理流程图。有三个区域：预混合区、重氮形成区和热分解区。每个反应器的内部容积分别为 9 mL、500 mL 和 9 mL。请点击此处查看此图的大图。
图 2：通过 Balz-Schiemann 反应从 2-甲基吡啶-3-胺合成 2-甲基吡啶-3-氟化物。 该过程中产生的杂质主要有两种，一种是水解的副产物imp-1，另一种是还原的副产物imp-2。请点击此处查看此图的大图。
| 进入 | 重氮化区 | 热分解区 | 1 的转换 | 高效液相色谱纯度为3 | ||
| 流速（毫升/分钟） | 停留时间 （s） | 流速（毫升/分钟） | 停留时间 （s） | |||
| 1 | 33 | 909 | 66 | 8.20 | 100.00% | 69.35% |
| 2 | 50 | 600 | 20秒 | 5.40 | 98.13% | 70.63% |
| 3 | 20秒 | 300 | 200 | 2.70 | 56.30% | 45.64% |
表1：重氮形成过程的温度影响。 泵 A、B、C 和 D 的标准流速分别为 23.8 mL/min、3.4 mL/min、22.8 mL/min 和 50.0 mL/min。停留时间如下：预混区20 s，重氮形成区600 s，热分解区5.4 s。热分解的反应温度为60°C。
| 工艺方式 | 重氮形成温度（°C） | 批量大小 | 1 的转换 | 高效液相色谱仪纯度为 3 |
| 批处理 | -20 | 10 克 | 100.00% | 66.62% |
| 流动过程 | 10 | 0.5 千克 | 98.00% | 70.63% |
表2：重氮化和热分解过程的停留时间效应。 重氮化区的流速是进料A到C的总和。标准反应温度为0°C。 重氮化区的内部容积为500 mL，热分解区的内部容积为9 mL。
| 进入 | 内部温度（°C） | 高效液相色谱纯度（%） | ||||
| 1 | 3 | Imp-1 | Imp-2 | 未知的Imp-3 | ||
| 1 | -20 | 1.84 | 60.80 | 9.98 | 0.00 | 1.53 |
| 2 | -10 | 0.53 | 58.56 | 6.17 | 0.00 | 2.08 |
| 3 | 0 | 0.00 | 70.99 | 9.16 | 1.12 | 1.31 |
| 4 | 5 | 0.06 | 64.85 | 0.00 | 3.54 | 6.74 |
| 5 | 10 | 0.00 | 70.63 | 0.00 | 0.00 | 5.84 |
| 6 | 20 | 0.00 | 56.07 | 0.00 | 0.00 | 5.22 |
表 3：批处理过程和流程之间的比较。 IPC结果显示在补充文件1和补充文件2中。缩写：IPC = 过程控制，HPLC = 高效液相色谱，Imp = 杂质。
补充文件1：间歇过程中氟化的HPLC IPC结果。请点击此处下载此文件。
补充文件2：流动过程中氟化的HPLC IPC结果。请点击此处下载此文件。
补充文件3：MS谱图为3。 MS （ESI），m/z 计算 - 112.05 （M+H）+ 和检测到的 - 112.07。 请点击此处下载此文件。
补充文件4：1H NMR谱图为3。CDCl 3 中的 400 MHz： δ8.32 （dt， J = 4.8， 1.5 Hz， 1H）， 7.34 （ddd， J = 9.5， 8.2， 1.4 Hz， 1H）， 7.20-7.09 （m， 1H）， 2.55 （d， J =3.0 Hz， 3H）。 请点击此处下载此文件。
补充文件5：谱系为3的19F NMR。CDCl 3 中的 376.5 MHz：δ-124.10。请点击此处下载此文件。
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Discussion
Balz-Schiemann反应的连续流动方案已经通过微通道流动反应器和动态混合流动反应器的组合成功执行。与间歇工艺相比，该策略具有以下几个优点：（i）受控重氮盐形成更安全;（ii）它更适合更高的反应温度，10°C与-20°C;（iii）无需隔离重氮中间体即可提高效率，在一个连续过程中分为两步。具体来说，连续流动设备设置过程对于该协议至关重要，因为除了化学转化之外，流动过程的可靠性主要取决于设备的稳定性。简而言之，该协议提供了一种用于各种芳胺底物的技术，这些底物在批次条件下无法重氮化和进一步反应。
在这个可扩展的Balz-Schiemann连续流动项目之后，有一些关于流动技术开发的经验可以分享。在考虑如何开发流动工艺时，固体形成是一个重要参数。在这种情况下，可以尝试以下策略。首先，（i）以间歇模式修改方案，以通过改变试剂，溶剂或温度（ii） 在整个 反应过程中保持均匀的相，或选择合适的流动反应器，允许处理浆料，例如动态混合流动反应器。另一种情况是原料的进料是浆料。通常，在扩大流动的生产中，很难一致有效地泵送细悬浮液。注意泵在处理压降时泵送粘性液体的能力。此外，颗粒在反应器中，特别是在微流反应器中的积累，会导致堵塞，最终导致故障。因此，在进行连续流动处理时，需要考虑具有互补优势的流动反应器类型组合，以匹配化学属性。事实上，在这个例子中，这是选择两种反应器类型来实现这种连续流动过程的驱动因素，这可以称为杂交流动过程。
该协议仍然存在一些限制。动态混流反应器的传热传质效率不如微流反应器。当继续增加流速时，将出现中等放大效果。该协议中没有流量监测器，如果泵在没有通知的情况下出现问题，则存在不匹配的材料比率的风险。
通常，在以下情况动化学过程已被证明优于合成转化的间歇过程：（i）使用具有较大安全风险的爆炸性或高反应性试剂（即避免反应器中的大量活性物质）;（ii）产生高活性或不稳定的中间体（即避免淬火前长时间保持）;（iii） 需要精确的温度控制（即避免不均匀的热传递）;（iv）涉及多液相反应（即需要增强混合以加快反应速率）。对于那些可以转移到流动工艺中的批处理，通过增强和精确地控制工艺 参数，可以 提高产品质量和可重复性。
流动技术为化学途径开辟了新的途径。尽管它可能不是解决间歇过程中所有不可行的生产问题的通用解决方案，但从环境、安全和财务的角度来看，它是为制药和精细化工行业的高附加值化学品有效执行多步骤流程的有力工具。
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Disclosures
本协议中的任何作者都没有任何竞争性的经济利益或利益冲突。
Acknowledgments
感谢深圳市科技计划（批准号：KQTD20190929172447117）的支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
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