Summary
Een gedetailleerd schaalbaar continustroomprotocol wordt gepresenteerd om een arylfluoride te synthetiseren uit een arylamine via de Balz-Schiemann-reactie.
Abstract
De vraag naar aromatische fluoriden neemt gestaag toe in de farmaceutische en fijnchemische industrie. De Balz-Schiemann-reactie is een eenvoudige strategie voor het bereiden van arylfluoride uit arylaminen, via de bereiding en omzetting van diazoniumtetrafluorboraattussenproducten. Er bestaan echter aanzienlijke veiligheidsrisico's bij het hanteren van de aryl diazoniumzouten bij het opschalen. Om het gevaar te minimaliseren, presenteren we een continu stroomprotocol dat met succes is uitgevoerd op een kilogramschaal dat de isolatie van aryl diazoniumzouten elimineert en tegelijkertijd efficiënte fluorinatie vergemakkelijkt. Het diazotisatieproces werd uitgevoerd bij 10 °C met een verblijftijd van 10 min, gevolgd door een fluoreringsproces bij 60 °C met een verblijftijd van 5,4 s met ongeveer 70% opbrengst. De reactietijd is drastisch verminderd door de introductie van dit meerstaps continue stroomsysteem.
Introduction
De Balz-Schiemann-reactie is een klassieke methode om de diazoniumgroep te vervangen door fluor door ArN2+BF4− te verhitten zonder oplosmiddel 1,2. De reactie kan worden toegepast op een breed scala aan arylaminesubstraten, waardoor het een algemeen toepasbare benadering is om arylaminen te synthetiseren, die vaak worden gebruikt voor geavanceerde tussenproducten in de farmaceutische of fijnchemische industrie 2,3. Helaas worden harde reactieomstandigheden vaak gebruikt in de Balz-Schiemann-reactie en genereert de reactie potentieel explosieve aryldiazoniumzouten 4,5,6,7,8. Andere uitdagingen in verband met de Balz-Schiemann-reactie zijn de vorming van bijproducten tijdens het thermische ontledingsproces en de bescheiden opbrengst ervan. Om de vorming van het bijproduct te minimaliseren, kan thermische dediazotisatie worden uitgevoerd in niet-polaire oplosmiddelen of met behulp van nette diazoniumzouten 9,10, wat betekent dat de aryldizaniumzouten moeten worden geïsoleerd. De diazotisatie van aromatische amines is echter over het algemeen exotherm en snel, wat een risico is dat gepaard gaat met de isolatie van het explosieve diazoniumzout, vooral bij grootschalige productie.
In de afgelopen jaren hebben continue stroomsynthesetechnologieën bijgedragen aan het overwinnen van de veiligheidsproblemen in verband met de Balz-Schiemann-reacties11,12. Hoewel er enkele voorbeelden zijn van diazotisatie van aromatische amines met behulp van continue microreactoren voor deaminering op posities para tot arylchloriden, 5-azodyes en chloorsulfonylering, werden deze bijdragen alleen gerapporteerd op laboratoriumschaal 13,14,15,16,17. Yu en collega's ontwikkelden een continu proces op kiloschaal voor de synthese van arylfluoride18. Ze hebben aangetoond dat de verbeterde warmte- en massaoverdracht van een stromingssysteem zowel het diazotisatieproces als het fluorisatieproces ten goede zou komen. Ze gebruikten echter twee afzonderlijke continue stroomreactoren; daarom werden de diazotisatie- en thermische ontledingsprocessen afzonderlijk onderzocht. Een andere bijdrage werd gepubliceerd door Buchwald en collega's19, waar zij een hypothese presenteerden dat als de productvorming door het SN2Ar- of SN1-mechanisme ging, de opbrengst kan worden verbeterd door de concentratie van de fluoridebron te verhogen. Ze ontwikkelden een flow-to-continuous stirred tank reactor (CSTR) hybride proces waarbij de diazoniumzouten op een continue en gecontroleerde manier werden gegenereerd en geconsumeerd. De warmte- en massaoverdrachtsefficiëntie van een CSTR is echter niet goed genoeg als buisstroomreactor en van een grote CSTR kan niet worden verwacht dat deze wordt gebruikt met explosieve diazoniumzouten in grootschalige productie. Vervolgens ontwikkelden Naber en collega's een volcontinu stroomproces om 2-fluoroadenine te synthetiseren uit 2,6-diaminopurine20. Ze ontdekten dat de exotherme Balz-Schiemann-reactie gemakkelijker te regelen was op een continue stroommanier en dat de buisafmetingen van de stroomreactor de warmteoverdracht en temperatuurregelingsaspecten zouden beïnvloeden - een buisreactor met grote afmetingen vertoont een positieve verbetering. Het opgeschaalde effect van de buisreactor zal echter opmerkelijk zijn en de slechte oplosbaarheid van het polaire aryl diazoniumzout in organische oplosmiddelen is lastig voor statische buisreactoren, die een verstoppingsrisico lopen. Hoewel er opmerkelijke vooruitgang is geboekt, zijn er nog steeds enkele problemen in verband met grootschalige Balz-Schiemann-reacties. De ontwikkeling van een verbeterd protocol dat snelle en schaalbare toegang tot arylfluoride zou bieden, is dus nog steeds belangrijk.
De uitdagingen in verband met grootschalige Balz-Schiemann-reactieverwerking omvatten het volgende:(i)de thermische instabiliteit van een geaccumuleerd diazoniumtussenproduct gedurende een korte periode21; ii) de lange verwerkingstijden; en iii) de niet-uniforme verwarming of de aanwezigheid van water in het diazoniumfluooboraat, wat leidt tot oncontroleerbare thermische ontleding en verhoogde vorming van bijproducten22,23. Bovendien (iv) is in sommige stroomverwerkingsmodi nog steeds een isolatie van het diazoniumtussenproduct vereist vanwege de lage oplosbaarheid14, die vervolgens wordt ingevoerd in een ongecontroleerde snelheidsafbraakreactie. Het risico van het hanteren van een grote hoeveelheid in-line diazoniumzout kan niet worden vermeden. Er is dus een aanzienlijk voordeel bij het ontwikkelen van een continue stroomstrategie om de bovengenoemde problemen op te lossen en zowel de accumulatie als de isolatie van de onstabiele diazoniumsoort te voorkomen.
Om een inherent veiligere productie van chemicaliën in farmaceutische producten tot stand te brengen, heeft onze groep zich gericht op multi-step continuous flow-technologie. In dit werk passen we deze technologie toe op de Balz-Schiemann-synthese op kilogramschaal op een manier die de isolatie van aryl diazoniumzouten elimineert en tegelijkertijd efficiënte fluorinatie mogelijk maakt.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
LET OP: Controleer zorgvuldig de eigenschappen en toxiciteiten van de hier beschreven chemicaliën voor de juiste chemische behandeling van het relevante materiaal volgens de veiligheidsinformatiebladen (MSDS). Sommige van de gebruikte chemicaliën zijn schadelijk voor de gezondheid en er moet speciale zorg worden besteed. Vermijd inademing en contact met de huid van deze materialen. Draag de juiste PBM's tijdens het hele proces.
1. Voorbereiding van feeds voor continuous flow protocol
- Aankoop BF3· Et2O met een concentratie van 8,1 mmol/ml. Etiketteer de glazen fles met 2,5 kg BF3· Et2O als Feed A.
- Bereid een oplossing van substraat 1 als feed B. Voeg 12,7 l tetrahydrofuraan (THF) toe aan een schoon vat van 50 L met een mechanische roerder. Start de roerder bij 150 tpm en voeg vervolgens voorzichtig 2-Methylpyridin-3-amine (0,5 kg) toe aan het bovenstaande vat. Controleer visueel op volledige oplossing. Stop vervolgens de roerder en breng de oplossing over in een container en label als Feed A.
OPMERKING: Zorg ervoor dat het watergehalte op de Karl Fischer (KF) reactie van THF lager is dan 0,5% w/w. Het watergehalte beïnvloedt de opwekking van bijproducten, zoals gehydrolyseerde OH Imp-1; daarom werd watervrij THF gebruikt. Als het watergehalte van het reactiemengsel meer dan 1% is, zal het bijproductpercentage tot 5% stijgen. THF met een watergehalte van <0,5% is een normale norm, niet strikt voor de watervrije THF-norm. - Bereid een oplossing van tert-butylnitriet als Feed C. Voeg 10,7 L THF toe aan een schoon vat van 50 L met een mechanische roerder. Start de roerder met een gematigd toerental en voeg tert-butylnitriet (0,53 kg) toe aan het bovenstaande vat. Roer gedurende 10 min. Breng vervolgens de oplossing over in een container en label als Feed C.
- Label een container met 25 L heptaan als Feed D.
OPMERKING: Zorg ervoor dat het watergehalte op de KF-reactie van heptaan lager is dan 0,5%. Er zijn twee rollen die heptaan speelt in dit protocol: i) om de diazoniumzout slurries te verdunnen, die de gasstroom kunnen vertragen tijdens het diazoniumafbraakproces; en ii) om niet-polaire onzuiverheden in het destillatieproces te verwijderen tijdens de eerste fasescheiding. - Label een container met 2 L THF als Feed E, die als wasoplossing zal worden gebruikt.
2. Installatie van apparatuur met continue stroom
- Bereid twee modules voor van een microflowreactor met 9 ml intern reactievolume, één dynamische mengbuisreactor met 500 ml intern reactievolume, één constantestroompomp met een PTFE-pompkop en drie pompen met een constante stroom met een pompkop van 316 L.
- Monteer de apparatuur volgens het processtroomblad in figuur 1. Controleer de mechanische integriteit van alle verbindingen tussen pompen, pijpleidingen en stroomreactoren voor gebruik.
- Stel voor de pompen de volgende debieten in: pomp A op 23,8 ml/min; pomp B bij 3,4 ml/min; pomp C bij 22,8 ml/min; en pomp D bij 50 ml/min.
- De temperatuurregeling handhaven door de uitlaattemperatuur van de jacketing- en diazoniumzoutvormingszone in te stellen op -5 °C en de manteluitlaattemperatuur van de thermische ontledingszone op 60 °C.
- Voer voor een veiligheidscontrole van de apparatuur en een lektest de volgende stappen uit.
- Plaats de doseerleidingen van pompen A, B, C en D in de Feed E-fles. Plaats de afvoerpijp in de afvalfles.
- Start de pompen A, B, C en D . Regel de tegendruk tot 3 bar, langzaam.
- Observeer de stabiliteit van elke pomp en controleer alle verbindingen, pijpleidingen en reactoren op eventuele oplosmiddellekkage.
- Observeer de inlaat- en uitlaattemperatuur van elke zone en de real-time inlaatdruk van elke pomp en controleer of deze binnen het doelbereik liggen.
- Stop de pompen A, B, C en D na 10 minuten steady state evenwicht.
3. Continue stroomreactieverwerking
- Plaats de doseerleidingen A, B, C en D in respectievelijk pompen A, B, C en D. Plaats de afvoerpijp in de afvalfles.
- Start pompen A en B tegelijkertijd en noteer de tijd. Start pomp C na 30 s en pomp D na 8 min.
- Plaats de ontlaadleiding in het productverzamelvat na 10 minuten steady state evenwicht.
- Observeer en registreer de temperatuur van elke zone en de druk van elke pomp.
- Plaats de doseerleiding B in feed E aan het einde van het pompen van feed B.
- Plaats de afvoerpijp in de afvalfles. Plaats de doseerleidingen A, C en D in de Feed E-fles.
- Stop de pompen A, B, C en D na 10 minuten van het wasproces.
4. Destillatie van organische oplosmiddelen
- Stel de pH-waarde in op 1-2 door 4 M HCl toe te voegen aan het productverzamelvat bij 20-30 °C.
- Scheid de waterige laag tot een tussenvat.
OPMERKING: Na het toevoegen van 4 M HCl om de pH-waarde aan te passen, zijn er twee lagen in het vat. Het product werd aangezuurd in hydrochloridezoutvorm, die kan worden opgelost in de onderste waterige laag, terwijl sommige niet-polaire onzuiverheden werden opgelost in de bovenste heptaanlaag. - Stel de pH-waarde van de bovenstaande gescheiden waterige laag in op 9-10 door 20% NaOH waterig toe te voegen bij 20-30 °C.
- Voeg tert-butylether (5,4 l) toe aan bovenstaand vat.
- Roer het mengsel gedurende 10 minuten voordat u het mengsel nog eens 10 minuten laat staan.
- Verdeel het mengsel tussen de organische laag en de waterige laag. Verzamel de organische laag in een container en loos de waterige laag in het afscheidsvat.
- Voeg ter-butylether (4,6 l) toe aan het scheidingsvat.
- Roer het mengsel gedurende 10 minuten voordat u het mengsel nog eens 10 minuten laat staan.
- Verdeel het mengsel tussen de organische laag en de waterige laag. Bewaar de organische laag in het afscheidsvat en vang de waterige laag op in de afvalcontainer.
- Voeg het eerste deel van de gescheiden organische laag toe aan het scheidingsvat.
- Was de gecombineerde organische fase met 4% citroenzuur tot pH 4-5.
- Verdeel het bovenstaande mengsel en breng de organische laag over naar de destillatieapparatuur.
- Destilleer de organische oplosmiddelen bij 1 atm en 60 °C en vacuümdestilleer (25 mmHg) bij 60 °C om het product te verkrijgen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
De modelreactie is weergegeven in figuur 2. 2-Methylpyridin-3-amine (verbinding 1 in figuur 2) werd gekozen als uitgangsmateriaal voor de bereiding van 2-methylpyridine-3-fluoride (verbinding 3 in figuur 2) via de Balz-Schiemann-reactie. De experimentele parameters werden systematisch onderzocht door variërende reactietemperatuur en verblijftijd. Feed A is 0,35 M 2-methylpyridine-3-amine in THF. Voer B is zuiver BF3· Et2O bij een concentratie van 8,1 M. Feed A en Feed B werden voor het eerst geïntroduceerd in de premixing en cooling microflow module. Vervolgens werd Feed C in de dynamisch gemengde stroomreactor geladen om te fuseren met voorgemengde verbindingen 1 en BF3. Et2O voor een generatie diazoniumzouten. De vaste stof was voldoende verspreid tot een slurry-toestand in de dynamische buisreactor zonder buisblokkering. De molaire verhouding van verbinding 1:BF3· Et2O: tert-butylnitriet is 1:3.4:1.2. Ten slotte werd de diazonium slurry in de thermische ontledingsmicroflowreactor gevoerd. Feed D werd tegelijkertijd met de diazoniumbrij naar de thermische ontledingszone gebracht. Het totale mengsel werd verzameld in het productverzamelvat. Verdere zuivering werd op batch-wijze uitgevoerd.
Vergeleken met de batchresultaten (weergegeven in tabel 3) werd de reactietemperatuur van de stroomexperimenten met succes gecontroleerd bij 10 °C, terwijl het ruwe product werd verkregen met > 70% HPLC-zuiverheid (tabel 1, punt 5), wat hoger was dan wat werd verkregen bij batchverwerking (tabel 3 en aanvullend dossier 1). De belangrijkste onzuiverheden die in de reactie worden gegenereerd, zijn het gehydrolyseerde product/arylhydroxide dat imp-1 wordt genoemd en het gereduceerde materiaal dat imp-2 wordt genoemd (aanvullend bestand 1 en aanvullend dossier 2). Het is gebruikelijk om imp-1 te vormen uit vocht in het reactiesysteem. Daarom werd de specificatie van het watergehalte van het oplosmiddel en het co-oplosmiddel onder 0,5% gesteld. Een typisch experimenteel proces batchproces was de reactie van diazoniumvorming uitgevoerd in droge THF. Tot een geroerde oplossing van 1 (10 g, 89,0 mmol) in THF (150 ml) bij -10 °C onder argon, BF3· Et2O (38,18 g, 266 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 0,5 uur werd t-BuNO2 (10,17 g, 98 mmol) druppelsgewijs toegevoegd met behoud van een inwendige temperatuur van -20 tot -10 °C. Vaste neerslagen werden gevormd na 1 uur. Het vaste stof werd langzaam overgebracht naar 150 ml n-heptaan bij 60 °C (veiligheidsopmerking: vermijd isolatie van de vaste stof; experimenten op kleine schaal onthulden dat het onstabiel is bij 0 °C tot kamertemperatuur). Het residu werd verdeeld tussen organische oplosmiddelen en HCl (1 M aq., 50 ml). De organische laag werd gewassen met water, gedroogd over MgSO4 en geconcentreerd. Bijna 6,1 g roodbruine olieachtige vloeistof werd verkregen met een opbrengst van 60%, geanalyseerd door MS, 1H NMR en 9F NMR (aanvullend dossier 3, aanvullend dossier 4 en aanvullend dossier 5).
Bijna 98% van de conversie werd bereikt binnen de verblijftijd van 10 minuten wanneer het debiet 50 ml / min is (som van voer A tot C; Tabel 2, vermelding 2). Het verhogen van het debiet van 50 ml/min naar 100 ml/min zal ertoe leiden dat er veel uitgangsmateriaal in de reactie achterblijft (tabel 2, punt 3). Het verlagen van het debiet kan leiden tot een volledig verbruik van het uitgangsmateriaal (tabel 2, punt 1), maar de productie-efficiëntie zal worden beperkt. Daarom wordt gekozen voor een debiet van 50 ml/min voor het opschalen van de productie met een dagelijkse capaciteit van 72 l/dag.
Figuur 1: Het stroomdiagram voor continue stroomverwerking. Er zijn drie zones: premixing, diazoniumvorming en thermische ontledingszone. Het interne volume van elke reactor is respectievelijk 9 ml, 500 ml en 9 ml. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: De synthese van 2-methylpyridine-3-fluoride uit 2-metyhlpyridine-3-amine via de Balz-Schiemann-reactie. Er zijn twee belangrijke onzuiverheden gegenereerd in het proces, een is het bijproduct van hydrolyse imp-1 en de andere is een verminderd bijproduct imp-2. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Ingang | Diazotisatie zone | Thermische ontledingszone | Conversie van 1 | HPLC-zuiverheid van 3 | ||
| Debiet (ml/min) | Verblijftijd(en) | Debiet (ml/min) | Verblijftijd(en) | |||
| 1 | 33 | 909 | 66 | 8.20 | 100.00% | 69.35% |
| 2 | 50 | 600 | 100 | 5.40 | 98.13% | 70.63% |
| 3 | 100 | 300 | 200 | 2.70 | 56.30% | 45.64% |
Tabel 1: Het temperatuureffect van het diazoniumvormingsproces. De standaard debieten van de pompen A, B, C en D zijn respectievelijk 23,8 ml/min, 3,4 ml/min, 22,8 ml/min en 50,0 ml/min. De verblijftijd wordt als volgt vermeld: een voormengzone van 20 s, een diazoniumvormingszone van 600 s en een thermische ontledingszone van 5,4 s. De reactietemperatuur van thermische ontleding is 60 °C.
| Manier van verwerken | Diazonium formtie temperatuur (°C) | Batchgrootte | Conversie van 1 | HPLC-zuiverheid van 3 |
| Batchproces | -20 | 10 gr | 100.00% | 66.62% |
| Flow proces | 10 | 0,5 kg | 98.00% | 70.63% |
Tabel 2: Het verblijftijdeffect van de diazotisatie- en thermische ontledingsprocessen. Het debiet bij de diazotisatiezone is de som van feeds A tot en met C. De standaard reactietemperatuur is 0 °C. Het interne volume van de diazotisatiezone is 500 ml en van de thermische ontledingszone is 9 ml.
| Ingang | Binnentemperatuur (°C) | HPLC-zuiverheid (%) | ||||
| 1 | 3 | Imp-1 | Imp-2 | Onbekende Imp-3 | ||
| 1 | -20 | 1.84 | 60.80 | 9.98 | 0.00 | 1.53 |
| 2 | -10 | 0.53 | 58.56 | 6.17 | 0.00 | 2.08 |
| 3 | 0 | 0.00 | 70.99 | 9.16 | 1.12 | 1.31 |
| 4 | 5 | 0.06 | 64.85 | 0.00 | 3.54 | 6.74 |
| 5 | 10 | 0.00 | 70.63 | 0.00 | 0.00 | 5.84 |
| 6 | 20 | 0.00 | 56.07 | 0.00 | 0.00 | 5.22 |
Tabel 3: Vergelijking tussen batch- en flowprocessen. De IPC-resultaten worden weergegeven in aanvullend dossier 1 en aanvullend dossier 2. Afkortingen: IPC = In-process control, HPLC = High performance liquid chromatography, Imp = Impurity.
Aanvullend bestand 1: De HPLC IPC-resultaten van fluorinatie in het batchproces. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 2: De HPLC IPC-resultaten van fluorinatie in het stroomproces. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend dossier 3: Het MS-spectrum van 3. MS (ESI), m/z berekend - 112,05 (M+H)+ en gedetecteerd - 112,07. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend dossier 4: Het 1H NMR spectrum van 3. 400 MHz in CDCl3: δ8,32 (dt, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,5, 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,20-7,09 (m, 1H), 2,55 (d, J = 3,0 Hz, 3H). Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend dossier 5: De 19F NMR van spectrum van 3. 376,5 MHz in CDCl3: δ-124,10. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Een continustroomprotocol van de Balz-Schiemann-reactie is met succes uitgevoerd door een combinatie van een microkanaalstroomreactor en een dynamisch gemengde stroomreactor. Deze strategie heeft verschillende voordelen ten opzichte van het batchproces: (i) het is veiliger met gecontroleerde diazoniumzoutvorming; ii) het is beter vatbaar voor een hogere reactietemperatuur, 10 °C versus -20 °C; en (iii) het is efficiënter zonder isolatie van het diazonium intermediair, twee stappen in één continu proces. In het bijzonder is het installatieproces van de continue stroomapparatuur van cruciaal belang voor dit protocol, omdat naast de chemische transformatie de betrouwbaarheid van een stroomproces voornamelijk afhankelijk is van de stabiliteit van de apparatuur. Kortom, dit protocol biedt een techniek voor gebruik met een breed scala aan arylaminesubstraten, die niet haalbaar zijn om te diazotiseren en verder te reageren onder batchomstandigheden.
Er zijn enkele ervaringen te delen over de ontwikkeling van flowtechnologie na dit schaalbare Balz-Schiemann continuous flow project. Bij het overwegen van het ontwikkelen van stromingsprocessen is de vaste formatie een belangrijke parameter. In deze situatie kunnen de volgende strategieën worden geprobeerd. Ten eerste, (i) het protocol in batch-modus wijzigen om een homogene fase gedurende de hele reactie te behouden via veranderende reagentia, oplosmiddelen of de temperatuur (ii) of een geschikte stroomreactor kiezen die de verwerking van slurries mogelijk maakt, zoals een dynamisch gemengde stroomreactor. Een andere situatie is dat het voeren van grondstoffen een drijfmest is. Normaal gesproken is het moeilijk om fijne suspensies consistent en effectief te pompen in een opgeschaalde stroomproductie. Let op het vermogen van de pomp om viskeuze vloeistof te verpompen tijdens het hanteren van een drukval. Bovendien kan ophoping van deeltjes in de reactor, vooral in de microflowreactor, leiden tot verstopping en uiteindelijk falen. Daarom moeten combinaties van stromingsreactortypen met complementaire voordelen worden overwogen om overeen te komen met de chemische eigenschappen bij het uitvoeren van continue stroomverwerking. Inderdaad, dat is de drijfveer, in dit voorbeeld, voor de keuze van twee reactortypen om dit continue stroomproces te realiseren, dat het gehybridiseerde stroomproces kan worden genoemd.
Er zijn nog enkele beperkingen van dit protocol. De warmte- en massaoverdrachtsefficiëntie van een dynamisch gemengde stromingsreactor is niet zo goed als de microstroomreactor. Er zal een middelgroot effect zijn wanneer het debiet wordt verhoogd. Er zijn geen debietmonitoren in dit protocol, wat een niet-overeenkomende materiaalverhouding riskeert als de pomp problemen ondervindt zonder kennisgeving.
Over het algemeen is aangetoond dat het stroomchemieproces superieur is aan het batchproces voor synthetische transformaties in de volgende situaties: (i) het gebruik van explosieve of zeer reactieve reagentia met een groot veiligheidsrisico (d.w.z. het vermijden van veel actief materiaal in de reactor); ii) het genereren van zeer actieve of onstabiele tussenproducten (d.w.z. het vermijden van een lange wachttijd voordat ze worden geblust); iii) een nauwkeurige temperatuurregeling nodig hebben (d.w.z. het vermijden van niet-uniforme thermische overdracht); en (iv) waarbij multi-vloeibare fasereacties betrokken zijn (d.w.z. dat verbeterde menging nodig is om de reactiesnelheid te versnellen). Voor die batchprocessen die kunnen worden overgedragen naar het stroomproces, zijn er de voordelen van verhoogde productkwaliteit en reproduceerbaarheid via verbeterde en nauwkeurige controle van de procesparameters.
Stromingstechnologie heeft nieuwe wegen geopend voor chemische routes. Hoewel het misschien niet de universele oplossing is om alle productieproblemen op te lossen die niet levensvatbaar waren in het batchproces, vanuit milieu-, veiligheids- en financieel oogpunt, is het een krachtig hulpmiddel om processen in meerdere stappen effectief uit te voeren voor chemicaliën met een hoge toegevoegde waarde in de farmaceutische en fijnchemische industrie.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Geen van de auteurs binnen dit protocol heeft concurrerende financiële belangen of belangenconflicten.
Acknowledgments
We willen graag de steun van shenzhen wetenschap en technologie programma (grant no. KQTD20190929172447117) bedanken.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).
